第二节　西方医药史上的药物安全与药物警戒（Drug Safety and Pharmacovigilance in the History of Western Medicine）

一、认识过程（The Process of Understanding）

西方医学界对于药物安全与药物警戒的认识也经历了一个漫长的历史过程。早在公元131—201年，希腊医生盖伦（Galen）就十分注意给患者所开药物的成分和剂量。盖伦认为，所有的药品由于剂量不同，对患者都有轻微的、较强的、有害的甚至是致死的作用。英国医生、曾任英国皇家学会院士的William Withering首先注意到用植物药可改善充血性心力衰竭患者的症状，后证明其有效成分是来自洋地黄植物的活性成分地高辛。1785年，William Withering著书详细阐述了用地高辛治疗患者的经验，同时也列出了他对地高辛中毒的经典描述：当大剂量应用并在短时间内重复给药时，患者会出现呕吐、晕眩、视物模糊、所视物体呈绿色或黄色、尿频、尿失禁、脉搏缓慢可至每分钟低于35次、出冷汗、抽搐、昏厥，甚至死亡。18世纪，甘汞（氯化亚汞）在美国广泛用于治疗黄热病的暴发，临床汞中毒的症状包括持续性流涎、牙齿松动、溃疡、口腔和面颊坏疽、下颌骨骨髓炎。尽管外界对此药持怀疑态度，但当时对许多医生来说，甘汞仍为“包治百病的灵丹妙药”。1848年在墨西哥战争中，美国军队在进口药物奎宁中发现了掺假成分，这一事件促使美国国会通过了历史上第一部监管药物质量的法规——《药品进口法》（1848：Drug Importation Act）要求美国海关总署通过严查来阻断从国外进口掺假药物。1881年，Dr.Lewin出版了《药物的不良反应》（Untoward Effects of Drugs），这是西方医学史上第一本有关药物不良反应的书籍，它使人们认识到药物治病与致病的双重作用。1899年，阿司匹林的问世也证实了这种双重作用。阿司匹林（aspirin）的化学名为乙酰水杨酸，由德国化学家Felix Hoffmann在20世纪初正式推出。阿司匹林的治疗范围极广，包括感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿痛等，还能预防手术后血栓形成、心肌梗死和脑卒中，故被称为“万灵药”。阿司匹林用于解热镇痛的剂量较小，一般不会引起不良反应。但长期大量用药则较易出现不良反应，较常见的包括恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛，少见或偶见的有胃肠道出血或诱发溃疡、支气管痉挛、皮肤过敏以及对肝、肾的损害。

由此可见，医药界对于药物效益（benefit）和风险（risk）的认识要经过一个实践、认识、再实践、再认识的过程。医生在给患者用药（尤其是新药）时，要注意药物的疗效，更要关注它的不良反应，在衡量效益是否大于风险后才能决定是否给此患者应用此药物。药物掺杂、掺假历来为医学界人士所不齿，其行为不仅是道德的沦丧，更是严重损害消费者健康的违法犯罪行为。当今，严防不法分子用高科技手段对药物掺杂、掺假以牟取暴利，打击药品掺杂、掺假行为也是药物安全与药物警戒工作人员为保护公众生命健康安全所承担的职责之一。

二、历史上的重大事件与立法（Important Events and Legislation in the History）

法律的建立往往基于严重危害大众健康的事件的发生，而法令的实施则为公众免受同类不良事件的再次伤害提供了法律上的保证。

1.疫苗事件与1902年的《生物制剂管理法》（Biologics Control Act of 1902）

1901年，治疗儿童白喉的抗毒素血清是用马的血液制成的。当时，美国圣路易斯有一匹普通的马，名叫吉姆（Jim），吉姆的血液在3年的时间内被用于制作了28.39L的抗毒素。后来，吉姆感染破伤风后死亡。但源自吉姆的血清却被偶然装入瓶中用于治疗白喉患者，结果造成13名儿童死亡。当时，这种在当地生产的血清没有统一管理来确保它的疗效和纯度，产品亦没有经过检查或最终测试。几乎就在同时，类似的悲剧发生在新泽西州（New Jersey），9名儿童由于接种了受到污染的天花疫苗而死于破伤风。

保护孩子们的健康迫在眉睫。1902年，美国国会通过了《生物制剂管理法》，其又被称为“1902年《病毒毒素法》”（Virus-Toxin Law of 1902）。此法要求疫苗制造商要有生物制剂的生产许可证。同时，生产过程要由具有相关资质的科学家监督，政府要对疫苗制造商的产品进行定期检查，对产品的上市要进行批准，以确保美国民众的安全。事后，有人开玩笑地说是吉姆促进了这条法律的产生、通过和实施。

2.市场乱象与1906年的首部食品药品法——《联邦食品与药品法》（Federal Food and Drugs Act of 1906）

1890年左右，美国境内每年用于药品广告方面的支出约为4千万美元。媒体不断揭露制药企业的所谓“专利药”其实是假冒伪劣产品。吗啡、鸦片、大麻醇、四氢大麻醇、可卡因等都可以在市场上找到。在食品方面，有的标明“罐装鸡块”的罐头内找不到明显的鸡块；用于香肠、汉堡加工过程的硼酸用量高达医学规定的每日用量的5倍甚至10倍。不法商人利用食物掺假、药品掺假牟取暴利。在法律法规方面，有些州雇用自己的化学家来证明在其境内销售的食品和药品的质量及纯度，同时抵御外州的掺假伪劣食品和药品的销售。有几个州率先制定和通过了法律，但州与州之间关于食品和药品的标准没有达成协议。此外，这些法律通常处罚的是零售商，而不是产生问题的根源——制造商。1906年2月，记者阿普顿·辛克莱出版了一本名为the Jungle（《丛林》）的小说，其中对当时美国肉制品污秽的加工过程的详细描写引起了公众极其强烈的反响。总统罗斯福（Theodore Roosevelt）立刻命令劳动部部长Charles Neill和社会工作者James Bronson Reynolds对肉类加工业进行彻底的调查。罗斯福为他们的调查报告中所揭示出的诸多骇人听闻的事实而感到震惊，也更坚定地认为政府应该对食品和药品产业加以监管。1906年6月30日由总统罗斯福签署生效的《联邦食品与药品法》是美国联邦的法律，也是全世界首部全面而有效地保护公众健康和消费者利益的法律。这项联邦法令的目的在于禁止有毒或有害的食品、药品、酒的制造、销售和运输，禁止进行掺假，禁止伪劣药品的制造及由此进行的州际贸易；它要求若药品中含有某种危险或成瘾物质，如乙醇、吗啡、海洛因、可卡因等，都必须明确标出其存在和含量。这项法令还授予联邦政府权力，使其能在食品或药品被证明不安全时通过行政命令将其撤出流通领域。但此法并未要求食品加工企业和药品生产商证明他们的产品是安全的。

3.1937年的磺胺制剂（含二甘醇）事件与1938年《联邦食品、药品和化妆品法》（The Federal Food，Drug and Cosmetic（FDA）Act of 1938）

1937年，药品制造商Massengill公司用二甘醇（diethylene glycol）作溶剂制成磺胺制剂并加上草莓的香味以吸引顾客。二甘醇在工业上用作防冻剂和增溶剂，可对人体肾脏及中枢神经系统造成损害。当时虽然动物实验已在大多数制药企业中成为常规运作，但Massengill公司对此药没有进行新药上市前的安全性测试。1937年9月，公司开始在市场上销售这种磺胺制剂。10月11日，美国医学协会收到了由该药品造成数人死亡的报告，并向美国FDA进行了上报。药品虽从市场上被召回，但已造成至少107人死亡，其中包括许多儿童。该公司承认辅料二甘醇导致了致命的不良反应，当事人化学家Watkins在等待审判期间自杀。由此，美国国会通过了1938年美国《联邦食品、药品和化妆品法》，此法要求制药企业在申请新药上市之前必须在动物身上进行药品的安全性试验，并将试验结果提交美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）审阅。企业必须向FDA证明新的药品是安全的，然后才能在市场上销售。

4.1961年美国FDA开始收集药物不良反应报告

1960年，美国FDA在约翰斯·霍普金斯医院开始制定以医院为基础的药物监测方案。1961年，美国FDA开始收集药物不良反应报告。

5.1961年的沙利度胺灾难和1962年的《Kefauver-Harris药品修正案》（Kefauver-Harris Drug Amendments of 1962）

沙利度胺（thalidomide，“反应停”）是一种合成的谷氨酸衍生物，20世纪50年代由联邦德国一家制药企业研制，主要用于镇静安眠，而且对妊娠早期的妊娠呕吐疗效极佳。沙利度胺在前联邦德国首先上市，后迅速风靡整个欧洲、亚洲、南美洲和澳洲，很多医生用此药治疗妊娠呕吐。据统计，仅在1959年，联邦德国就有近100万人服用过沙利度胺，在其部分地区患者甚至不需要医生处方就能购买到此药。1960年，欧洲医生们开始发现本地区畸形婴儿的出生率明显上升，畸形婴儿主要表现为四肢畸形、腭裂、盲聋或内脏畸形。1961年，澳大利亚妇产科医生Dr.Macbride发现3例患儿呈海豹样肢体畸形与他们的母亲在妊娠期间服用沙利度胺有关，随后Dr.Macbride将自己的发现和怀疑以信件的形式发表在权威医学杂志Lancet（《柳叶刀》）上。同年，联邦德国汉堡大学从事遗传病研究的Lenz博士根据自己的临床观察于1961年11月16日通过电话向Chemie Gruenenthal公司提出警告，表示沙利度胺可能具有致畸胎性。1961年11月底，沙利度胺撤出联邦德国市场，随后陆续从爱尔兰、荷兰、瑞典、比利时、意大利、巴西、加拿大和日本市场撤出。经初步统计，当时全世界46个国家的1万～1.2万例婴儿畸形与母亲妊娠期使用该药有关，其中近4 000名患儿在1岁内夭折。值得庆幸的是，当时美国没有批准沙利度胺上市。美国FDA的评审专家Frances Oldham Kelsey在沙利度胺已在加拿大、欧洲及非洲的20多个国家得到批准上市的情况下，拒绝了生产沙利度胺的制药公司提交的新药在美国上市的申请。Dr.Kelsey的理由是新药上市前必须进行全面的试验，一项来自英国的研究表明沙利度胺对神经系统有不良反应，制药企业应提供进一步的研究资料以解释这一现象。后来，研究人员发现，沙利度胺可以穿过胎盘屏障，造成严重的婴儿出生缺陷。事后，美国的华盛顿邮报在头版刊登文章赞扬Dr.Kelsey，她的坚持避免了数千个畸形儿的出生，保护了美国消费者的利益，尤其是妇女和儿童的利益。1962年，Dr.Kelsey由此受到美国肯尼迪总统的接见和嘉奖。日后，Dr.Kelsey也成为美国FDA药物警戒领域内的领军人物。2005年，Dr.Kelsey以90岁的高龄退休。2010年，美国FDA向Dr.Kelsey颁发了首个“药物安全卓越奖”，同时，以她的名字命名该年度奖项并宣布将每年授予FDA一名工作人员，以表彰她在职45年来为药物安全与药物警戒作出的杰出贡献。

沙利度胺灾难促使了美国《Kefauver-Harris药品修正案》（Kefauver-Harris Drug Amendments of 1962）的出台。此法又称《药品有效修正案》（Drug Efficacy Amendments），是对1938年美国《联邦食品、药品和化妆品法》（The Federal Food，Drug and Cosmetic（FDA）Act of 1938）的修正。它要求药品生产企业在申请新药上市批准前必须提供药品有效性和安全性的证据，要求药品广告必须如实准确地讲明它的不良反应，仿制药（generic drug）不得利用新的药物商品名进行销售等。

6.1968年开始实施世界卫生组织国际药物监督计划（WHO Program for International Drug Monitoring）

为避免沙利度胺灾难性悲剧再度发生，WHO于1968年制定了一项由10个国家参加的国际药物监测合作试验计划，在美国弗吉尼亚州的亚历山大城设立了WHO协作组，收集和交流药物不良反应报告，制定了药物不良反应报表、药物不良反应术语、药品目录，并研发了计算机报告管理系统。1970年，WHO大会认可该合作试验计划，截至2020年9月，140个国家加入了WHO国际药物监督计划（中国于1998年加入）。这个组织的功能如下：

（1）从上报到WHO数据库和国家中心的病例中确认和分析新的不良反应信号，数据挖掘将用于评审小组审阅信号时的临床分析。

（2）WHO的数据库将作为信号强化和特别调查参考资料的来源。

（3）WHO和国家中心的信息交换主要通过“Vigimed”电子邮件信息交换系统。

（4）出版期刊（WHO制药通讯和乌普萨拉报告）、药物警戒和风险管理领域方面的指导文件和书籍。

（5）为临床信息管理（包括药品不良反应病例报告）提供手段（工具），主要产品包括WHO药品词典和WHO不良反应术语；对各国国家中心建立药物警戒系统提供培训和咨询服务。

（6）设计旨在配合国家中心（VigiFlow）的需要，用于病例报告管理的计算机软件。

（7）各国的代表设立年会以对科学上和组织上的议题进行讨论并将药物警戒作为一门学科的发展方法学进行研究。

7.美国《医疗器械修正案》（Medical Device Amendments of 1976）及相关的其他法案

医疗器械是指用于患者的医学诊断、治疗及外科手术的产品。1976年，美国《医疗器械修正案》出台，赋予FDA对医疗器械监管的职权。其主要包括对医疗器械进行分类，器械上市前审批或者上市前通知，器械上市许可，评审临床试验器械豁免的申请，制定和执行生产质量管理规范，等等。1990年，美国《安全医疗器械法》（Safe Medical Devices Act of 1990，SMDA）实施。此法规定，通过召回、发布停止使用公告以及民事处罚（罚款）的方式，扩大美国FDA的执行权。1992年美国《医疗器械修正案》（Medical Device Amendments of 1992）对医疗器械的追踪、上市后监督和报告、严重损害的定义等内容进行了更明确的规定，并对包修、包换、包退（“三包”）的规定进行了修改。

根据医疗器械的风险等级，美国将其分为3类：第一类为一般性管理（Class Ⅰ，general controls）的产品，属于风险最小的器械，例如弹性绷带、医疗检查时用的手套等。一般性管理包括产品注册、实行“三包”、严禁掺假、符合生产质量管理规范等。第二类医疗器械具有一定风险，在一般性管理的框架下加之特殊管理（Class Ⅱ，general controls with special controls），即除了一般性管理的措施外，还需要有特殊的产品说明、强制性的使用标准并要进行上市后的监管，例如电动轮椅、输液泵等。对于第二类产品，则需要通过上市前通知审查，企业需说明新的医疗器械实际上等同于其他已经上市的器械，此类审查通常不需要提供临床试验数据。第三类为一般性管理措施加上市前审批（Class Ⅲ，general controls with premarket approval）的产品，是指仅靠一般性管理以及特殊控制不足以保证其安全性和有效性的器械。第三类产品通常与支持人类的生命有关，例如心脏起搏器、自动体外除颤器等。这类产品必须通过上市前审批。FDA通过从科学角度的审阅来保证产品的安全有效性。凡未能达到上市前审批（premarket approval，PMA）要求的不能上市。

还有一类比较特殊的医疗器械——出于人道主义而使用的医疗器械（humanitarian use device，HUD）。它的特殊性表现在：用于使患者在疾病的诊断、治疗中受益，或证明每年在美国有少于4 000人使用的医疗器械；需要由美国FDA罕用药物开发办公室指定；具有“合理的安全性”的医疗器械；需要通过人道主义医疗器械豁免审批。对于这类医疗器械，FDA要求与其他医疗器械一样，要向FDA和机构审查委员会（Institutional Review Board，IRB）提交记录报告，如FDA没有特殊规定，需要定期提交报告。报告包括更新出售和运送的医疗器械数目，以便FDA确定使用人数是否超过规定；申请者对通过审批的医疗器械的临床经验信息描述及任何医疗器械的变更进行总结。

在医疗器械的临床试验管理中，FDA对研究的安全性用重大风险（significant risk，SR）和非重大风险（nonsignificant risk，NSR）表示。所谓重大风险是指所研究开发的医疗器械用于人体植入，对受试者的健康、安全或福利有潜在的严重危害；用于支持或维持人类生命，但同时对受试者有潜在的严重风险；其使用对于诊断、治疗、减缓或处理疾病或预防其他人类健康恶化的情况有实质性的重要作用；对受试者的健康、安全或福利有潜在的严重风险。如气管插管、心脏起搏器、组织黏合剂等。非重大风险并不是指最小风险，而是指没有达到重大风险的程度。如义齿修复工具、伤口覆盖材料、普通导管等。

在美国，医疗器械新产品必须说明其安全性和有效性，其中属于第三类医疗器械的还需要通过临床试验医疗器械豁免（the Investigational Device Exemptions，IDE）或上市前审批（PMA），这样其临床研究也可在美国本土之外进行。企业的产品要想获得IDE，必须证明该医疗器械是在稳定可控状态下生产的，需要设计规范的质量保障体系。可享受IDE的产品一般包括不对受试者提供能量并且用于非侵入性检测的、诊断性的医疗器械；患者更易于接受检测的医疗器械；只应用于动物的器械等。实际上，在美国很少有医疗器械的临床试验得到豁免。

8.美国总统签署的2007年度《食品药品管理局修正法案》［Food and Drug Administration Amendments Act（FDAAA）

of 2007］2007年9月27日，美国总统布什签署了2007年度《食品药品管理局修正法案》（可简写为《FDA修正法案》）。据称这是美国40年来对美国《联邦食品、药品和化妆品法》最广泛和全面的修正案之一，对美国制药业影响深远。修正案加大了对药品安全的监管力度。根据该法案，美国FDA被赋予了新的权力：FDA可要求企业开展一项或多项上市后临床试验，以评估或鉴别药物的严重风险。如果FDA认为新的安全性信息应该加入产品说明书中，则可强制要求企业加快修订说明书。FDA也可根据“风险评估与减低策略”（risk evaluation and mitigation strategy，REMS），对药品的销售和使用增加限制，如限制药品仅在医院内销售，等等。