第一节 概述（Overview）
一、药物安全与药物警戒学科（The Science of Drug Safety and Pharmacovigilance）
药物安全与药物警戒是一门迅速发展起来的新兴学科，也是美国药学院研究生的必修课。这门课程涉及众多学科：在自然科学方面，它涉及药理学、临床医学、统计学、流行病学、制药学；在社会科学方面，它涉及法律、伦理学、管理学、市场营销学、心理学等。其范畴包括检测、评估、理解和预防药物不良反应或者其他任何可能与药物有关的问题的科学研究及其相关活动。因此，药物安全与药物警戒关系到千家万户的健康。它是以保护人类的生命安全为宗旨，以法律法规及各相关部门一系列的指导文件为理论基础，由政府部门监管，由药物研发生产部门执行，由临床医务人员、流行病学家、科研人员、市场销售人员以及患者共同参与的一门科学。
在科学知识呈指数增长的高科技时代，基因工程、分子生物学、细胞药理学等学科的发展日新月异，科学家们利用各种新的手段探索和研究治疗癌症、艾滋病、肝炎、高血压、糖尿病、肥胖等疾病的方法和途径，随之而来的则是各种新药的上市。人们常说“是药三分毒”。的确，每种药物都有其不良反应，医生在给患者开处方药时（尤其是刚刚上市的新药），要根据每个患者的具体情况权衡利弊。医生进行一切医务活动的宗旨是要保证患者服药后所获得的效益大于风险（benefits overweight risks），这也是药物安全与药物警戒的最终目的。
效益，指患者服药后所得到的好处，如患者服药后症状减轻，疾病得到了控制，治愈了疾病，或者通过改变疾病的进程延长了寿命、挽救了生命等，这些是我们所期盼的。风险，指服药后所产生的各种不良反应，有些甚至可能危及生命。有些风险可以通过人为控制而得以避免或使风险造成的损失降到最低，有的风险则难以避免。服药的目的是治病，但药物也可以引起身体各个系统的不良反应。如抗癌药物杀死了癌细胞，但对正常细胞也有影响。药物安全与药物警戒的任务就是要利用所有的手段和方法，将药物对患者的风险降到最低，永远保证药物的效益大于风险。在药物研发阶段，若药物不良反应导致药物的效益小于风险，则要停止此药的研发；药物上市后，若发现大量人群使用该药物时出现了非预期的风险，即出现使用此药的风险大于效益的情况，则需将此药从市场上召回。
本学科的部分相关术语（terminology）如下：
1.药物警戒（pharmacovigilance）
药物警戒（简称PV或PHV）一词的词根源于希腊文“pharmakon”，意即“药物”；和拉丁文“vigilare”，意即“保持清醒或警报，以警醒”。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对药物警戒的定义如下：药物警戒是与检测、评估、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关的问题的科学及相关活动。
药物警戒不仅涉及药物不良反应，还涉及与药物相关的其他问题，如不合格药品、用药错误、缺乏疗效的报告、急慢性中毒的病例报告、与药物相关的病死率的评价、药物的滥用与误用、药物与药物和食品的相互作用导致的不良反应等。
一般来说，药物警戒是收集、监测、研究、评估和评价所收集到的信息的科学。这些信息来自科学家、医疗卫生专业人士和患者。信息主要包括药品、生物制品和植物药等传统药物在患者身上所产生的不良反应。其目的是确认与药物有关的新的危险因素，以防止患者受到进一步的伤害。药物警戒特别关注药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）。
2.不良事件（adverse event，AE）
任何发生在患者或临床试验受试者身上的，服用药物后所产生的不愉快/不幸事件。这种事件不一定和药物的使用有因果关系。
3.药物不良反应（adverse drug reaction）
（1）处于研发阶段、未上市的药物：
不良反应可解释为“对医疗产品（药物及医疗器械）所产生的有害的、非预期的反应；这种不良反应和医疗产品和事件之间有一定的因果关系或至少不能排除这种因果关系”。
（2）上市后的产品：
药物不良反应则解释为“一种对于药物的反应。这种反应是有害的和非预期的。反应是在常规使用的剂量下，在用于预防、诊断、治疗或对生理功能进行调节的过程中发生的”。自2012年7月起，欧洲药品管理局将药物不良反应定义改为“一种对于药物的反应，这种反应是有害的和非预期的”。有关药物剂量部分的内容已被删除。
4.严重不良事件（serious adverse event）
严重不良事件指在任何剂量下出现的并造成下列后果之一的事件：①导致死亡；②威胁生命；③患者需入院治疗或住院患者需延长住院时间；④导致持续性的或明显的残疾或功能不全；⑤导致先天异常或出生缺陷；⑥这个事件被认为是另一种重要的医学事件。重要的医学事件不一定会造成死亡、危及生命或需住院治疗，但它可以对患者或受试者造成危害，使他们需要医疗甚至手术干预以终止这个事件、防止这类事件再度发生。例如，一个患者在服药后发生过敏性支气管痉挛，在急诊室治疗后得到缓解，患者没有生命危险也不需要住院治疗，但这是一起严重不良事件。
5.非预期（unexpected）
（1）处于上市前研发阶段的产品：
非预期，意即任何药物不良反应的特异性或严重程度与研究者手册（investigator's brochure）不一致；或者在没有研究者手册的情况下，其特异性或严重程度与总体研究计划或修正说明等文件所描述的风险信息不符。例如，研究者手册仅列出脑血管意外，那么脑栓塞和脑血管炎则是非预期的。
（2）上市后的产品：
非预期，意即未列在产品说明书上的任何药物反应。这也包括事件出现的症状和病理生理与在说明书中列出的不良反应虽有联系，但其严重程度或特殊性有所不同。例如，说明书中只提及肝炎或肝药酶升高，那么严重肝坏死则是非预期的。
6.因果关系（causality）
原因与结果之间或规律性的相关事件或现象之间的关系。在药物警戒领域，确认因果关系是要判断一种药物是否引发某种不良反应产生的可能性。在判断医疗产品和不良反应的因果关系时，也要同时对这种因果关系的程度作出判断（详见第四章）。
7.安全信号（safety signal）
WHO对药物安全信号定义如下：在所收集的信息中，一起不良事件与某种药物有可能的因果关系。这种关系是未知的或以前知之甚少。通常一个信号的产生需要多个病例报告，信号的产生还取决于事件的严重程度和所收集信息的质量（详见第十四章）。
二、药物安全与药物警戒的必要性（The Necessity of Drug Safety and Pharmacovigilance）
新药在上市之前往往要进行严格的动物实验（animal study）或称临床前研究（pre-clinical study）和临床试验（clinical trial）。动物实验运用体外实验（in vitro，如细胞培养）和体内实验（in vivo，如在鼠、狗等动物体内进行的实验）的手段，以药动学、动物毒理学等研究方法来观察药物对实验动物各个系统的作用和不良反应，探索和建议药物用于人体的剂量和安全范围。动物实验虽然给临床用药提供了很好的借鉴，但由于种属的差异，人类与动物（即使是灵长类）对药物的反应不尽相同。因此，动物实验的结果虽然是非常重要的第一手资料，但仍不足以预测此药用于人类的安全性。临床试验是新药上市前用于人体的试验。参加临床试验的受试者都是经过筛选的，主办方根据临床试验的不同阶段，组织参加临床试验的受试者人数可能是几个、几十个、几百个、几千个甚至上万个。即便如此，研究者对于新药对人体可能产生的不良反应的认识，也仅仅局限于这个群体。我们还要认识到，这个群体是根据研发药物的适应证而经过筛选的群体。例如，研究人员正在研发一种治疗肺炎的新药，在选择参加临床试验的受试者时，为了观察药物对肺炎的准确疗效，一般会选择单纯患有肺炎的患者，而不会选择那些同时患有肺炎和其他疾病（如癌症）的患者，以避免由于药物的交叉反应而影响观察治疗肺炎的新药疗效。由于这种局限性，人们在药品刚刚获得批准上市时对不良反应的认识和研究是不全面的。一些罕见的不良反应往往是未知的，有些甚至无法获得。当药物进入市场后，服药人群增至几十万甚至上百万，这些人的身体状况、病史、生活习惯等更是千差万别。各种服药后的不良反应以及这种新药与其他药物的相互作用纷至沓来，严重的甚至可以危及生命。因此，新药被批准上市并不意味着这种药物是绝对安全的。相反，新药的上市是药物安全与药物警戒的一个新的里程碑，并对药物安全与药物警戒提出了更高的要求。对上市的新药，我们必须密切监测不良反应的发生，及时地将新的不良反应、安全信号进行汇总、分析，发现其规律性。同时，通过各种方式将这些信息传递给医生、科研人员、药师、其他有关的医务工作者和患者，并运用各种手段（如及时更新药品说明书，对医生、药师进行定期培训等）降低风险。这种药物安全与药物警戒的工作应贯穿于药物生命周期的全过程（从药物开始研发到此药撤出市场）。换言之，不论是研发时期的药物还是上市后的药物，只要这种药物用于患者身上，就必须要保证患者服用后的效益大于风险，以达到保护公众生命安全的目的。
三、药物安全与药物警戒的责任（The Responsibility of Drug Safety and Pharmacovigilance）
药物安全与药物警戒的工作不是一个机构、一个部门能完成的，也不是一蹴而就的权宜之计。它首先需要政府立法，从制度上加以保障，同时需要政府、企业、医疗卫生专业人士坚持不懈地通力合作，更需要全社会持之以恒地严密监督。责任的承担在本书各章均有详细论述。
（一）立法、执法部门的责任
相关部门应严格立法、执法，加强监管，要使药品研发和生产部门有法可循。法律、法规和指导文件的制定包括上市前的监管及上市后的视察、稽查；政府立法、执法部门要对制药企业及相关人员进行定期培训，使他们及时了解、熟悉新的法律法规内容并付诸行动。药品生产企业在药物研发的各个阶段要及时与政府监管部门的专家们沟通并获得指导。政府监管部门的专家担负着监管、视察、稽查、向公众及时提供信息的责任，以保证公众健康为己任。对于违法的公司和个人，应交给执法部门依法惩处。
（二）药物研发、生产部门的责任
药物研发、生产部门应对药品的整个生命周期（从药物的研发、上市到此药撤出市场）的安全负全部的、不可推卸的责任。这个责任包括医疗、经济、法律以及伦理方面的责任。药品上市前，公司在药品研发的每个阶段都要安排专人负责药品安全。在药品首次用于人体时，要制定安全管理计划，并建立由各部门组成的快速反应小组，以便对临床试验中出现的紧急情况和突发事件给出迅速反应。药品上市后，要全面收集患者服药后的各种不良反应信息，定期分析、评估和上报。若发现并确认了新的安全信号，要对产品说明书进行补充，对严重不良反应则需马上向政府监管部门上报。所有这些工作都是长期的和持久的，直至此药从市场上完全撤出。
（三）医疗卫生专业人士、患者以及全社会的责任
医生、药师及护士身在临床第一线。医生根据患者的具体情况开处方，药师担负着向患者解释药物的适应证、不良反应及服药时的注意事项等责任，护士可随时观察患者服药后的反应并及时告知医生。医务人员和患者应将用药后的不良反应及时反馈给生产厂家和监管部门，这也是制药企业和监管机构获得不良反应信息的主要渠道。近年来，在欧盟的药物安全监管过程中，除了传统的医务人员上报不良反应外，医务人员和患者共同参与监管过程及药物警戒活动的比例稳步上升。在过去的几年中，欧盟的多数成员国建立了由患者自己上报可疑不良反应的计划和途径。2010年通过的药物警戒立法［Regulation（EU）No 1235/2010 and Directive 2010/84/EU］为欧盟所有成员国的患者上报不良反应提供了法律框架。参与立法在药物警戒和风险评估委员会（Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee，PRAC）中包括了医务人员和患者代表，并通过监管机构举办药物警戒和效益-风险的公开听证会的方式以进一步促进医务人员和公众对药物警戒工作的参与。
同时，由社会不同领域的人员组成的伦理道德委员会，从伦理道德的角度监测临床试验的过程，捍卫受试者的权益，也在保证处于临床试验阶段受试者的安全方面起了重要的作用。