第二节　纤维性修复

纤维性修复（fibrous repair）是指受损组织细胞破坏严重或再生能力低下，无法完成同种细胞增殖修复时，通过肉芽组织增生填补组织缺损并逐渐转变为瘢痕组织的修复过程，又称瘢痕性修复。

一、肉芽组织的形态和作用

肉芽组织（granulation tissue）由富含增生的成纤维细胞和新生薄壁的毛细血管构成，大体呈红色颗粒样，柔软湿润，似鲜嫩的肉芽。

（一）肉芽组织的形态

镜下，肉芽组织典型的结构主要为：增生的成纤维细胞；与损伤表面垂直排列生长的新生毛细血管；数量不等的炎细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、浆细胞等（图2-5）。

肉芽组织中的成纤维细胞主要从局部静止的纤维细胞或未分化的间充质干细胞分化、增殖而来，可产生胶原蛋白、网状蛋白和弹力蛋白及其基质，为构建幼稚的纤维结缔组织奠定基础。同时，来自于局部或骨髓的新生毛细血管内皮细胞及其前体细胞增生，或向远处延伸呈芽状，或形成实心细胞团。在血流冲击下内皮细胞间产生裂隙，逐渐出现薄壁的毛细血管，长入成纤维细胞之间。由于毛细血管基膜发育不完整，通透性较强，血浆成分易进入基质形成渗出液，因此肉芽组织间质常水肿。若是感染性损伤，肉芽组织内中性粒细胞等炎细胞的数量则较多。炎细胞中的巨噬细胞和中性粒细胞能吞噬细菌及细胞碎屑，释放各种水解酶，分解坏死组织和血凝块。巨噬细胞分泌PDGF、FGF等生长因子，创伤处血小板释放的PDGF等，可进一步刺激成纤维细胞和毛细血管内皮细胞增生迁徙，促进胶原蛋白特别是Ⅲ型胶原等细胞外基质合成。浆细胞则分泌免疫球蛋白，参与机体内体液免疫过程。

部分成纤维细胞可发生转分化，成为肌成纤维细胞，其胞质中含有肌细丝，具有类似平滑肌细胞的收缩功能，是损伤后肉芽组织和瘢痕组织收缩的主要细胞学基础。镜下，肌成纤维细胞与分泌胶原的成纤维细胞无法区分，但肌成纤维细胞可表达α-SMA、desmin、vimentin等肌细胞免疫表型，并对引起平滑肌收缩或舒张的药理因素起反应，因此是同时具有纤维细胞和平滑肌细胞双向分化特征的成纤维细胞。

（二）肉芽组织的作用

肉芽组织在组织损伤修复过程中的主要作用：

1.抗感染保护创面

通过巨噬细胞和中性粒细胞吞噬、水解、消化、清除感染与异物，以保持创口洁净。

2.填补组织缺损

成纤维细胞通过产生胶原纤维及其他基质成分填充伤口缺损，同时为组织的再生修复提供支撑。

3.机化或包裹坏死组织、炎性渗出物、血栓及异物

机化（organization）是指由新生的肉芽组织吸收并取代各种失活组织或异物的过程。肉芽组织成熟后转变为纤维瘢痕组织。包裹（encapsulation）是一种不完全的机化，即失活组织或异物不可完全被机化时，其周围增生的肉芽组织成熟为纤维结缔组织形成包膜，将其与周围正常组织分开。

肉芽组织在损伤修复过程中具有极其重要的作用，必须确保肉芽组织的健康生长。临床上将红色湿软、触之易出血的肉芽组织称为健康肉芽或红色肉芽。局部血液循环障碍或感染时，肉芽组织苍白水肿，称为不良肉芽或白色肉芽，需及时清除。

二、瘢痕组织的形态和作用

肉芽组织逐渐改建为成熟的纤维结缔组织，称为瘢痕（scar）组织。

（一）瘢痕组织的形态

大体，瘢痕组织呈干燥收缩状态，颜色苍白或灰白色半透明，缺乏弹性。

镜下，瘢痕组织主要由大量平行或交错分布的胶原纤维束组成，其间成纤维细胞和小血管的数量均很稀少（图2-6）。成纤维细胞产生大量胶原纤维后，逐渐转变为纤维细胞，产生的胶原纤维往往发生玻璃样变。大部分毛细血管闭合，少数毛细血管存留，或发育分化为小动脉和小静脉。

（二）瘢痕组织的作用

1.对机体有利的方面

①瘢痕组织可长期填补、连接组织缺损，恢复或保持组织、器官的完整性；②瘢痕组织中含有大量胶原纤维，具有较强的抗拉力，使损伤愈合并保持相对坚固性。

2.对机体不利的方面

①瘢痕收缩：瘢痕组织由于水分丧失和肌成纤维细胞收缩，可引起组织挛缩或腔道狭窄，导致关节挛缩或运动障碍、心瓣膜变形和胃肠道梗阻等（图2-7）。②瘢痕粘连：各器官间或器官与体腔壁间发生纤维性粘连，常不同程度地影响其功能。③器官硬化：器官内广泛损伤导致广泛纤维化玻璃样变性，可导致器官硬化。如肝脏贮脂细胞、肺泡隔间叶细胞等受到诱导，激活转分化为成纤维细胞或肌成纤维细胞，引起细胞外基质过度沉积，使肝、肺等器官发生纤维化和玻璃样变。④瘢痕疙瘩：损伤后成纤维细胞增生和胶原产生过度，使瘢痕组织肥大凸于皮肤表面，并向周围不规则生长扩延，称为瘢痕疙瘩，临床上称为蟹足肿。其发生机制可能与瘢痕体质、缺血、缺氧及肥大细胞分泌生长因子过多有关。⑤瘢痕膨出：胶原形成相对不足或承受较持久的过重压力，瘢痕部位易膨出形成腹壁疝或心脏室壁瘤等，可发生破裂。

肉芽组织和瘢痕组织中的胶原含量取决于胶原蛋白合成和分解间的相对速率。在中性粒细胞、巨噬细胞和成纤维细胞分泌的胶原酶的作用下，瘢痕组织中胶原纤维逐渐分解、吸收，可缩小、软化瘢痕组织。凡能减少胶原合成、促进胶原分解的方法都有助于缓解器官纤维化、瘢痕形成以及其后的组织收缩、粘连和硬化。

案例2-2

患者男性，70岁，轻度偏瘫、失语两天入院。患者既往有脑动脉粥样硬化病史。头颅CT检查见左侧额叶、颞叶脑实质中出现数个低密度病灶，脑MRI示左侧大脑中动脉近端管腔狭窄，脑血流图示左侧大脑中动脉血流明显减少。临床诊断为左侧大脑中动脉血栓形成，左侧额叶、颞叶脑梗死。

思考：

1.根据病情资料，受累脑组织可能发生哪些已学过的病理损伤？

2.损伤组织进行的修复过程和结果是什么？

三、肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制

组织损伤后2～3天内即开始形成肉芽组织，最初是成纤维细胞和毛细血管内皮细胞迁徙增殖，随后逐渐老化形成纤维性瘢痕组织。这一过程主要包括血管生成、成纤维细胞增殖和迁移、细胞外基质成分的积聚和纤维组织的重建。

（一）血管生成

血管生成的步骤包括：原有血管基底膜降解同时引起毛细血管芽的形成和细胞迁移；内皮细胞向刺激方向逐渐蔓延；位于迁移细胞后面的内皮细胞增殖；血管发育成熟，包括内皮细胞生长停止，毛细血管外出现周细胞，在较大血管外出现平滑肌细胞支撑管腔。

与其他组织的增殖再生一样，血管生成受到生长因子、生长因子受体及细胞和细胞外基质间相互作用的调控。在生长因子及其受体中，血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素对血管生成的作用最为突出。在血管生成早期，VEGF与血管内皮细胞受体结合，诱导内皮细胞迁徙增殖和毛细血管管腔形成。随后血管生成素与内皮细胞膜相应受体结合，内皮细胞外侧逐渐出现新的周细胞，并维持内皮细胞处于静止状态，促进新生血管的稳定成熟。血小板源性生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β及它们的受体等也在血管新生、成熟和重建中发挥重要作用。构成性的细胞外基质蛋白质可通过与迁移的内皮细胞表面的整合素相互作用参与调控血管出芽。而非构成性细胞外基质蛋白成分可通过干扰细胞-细胞外基质的相互作用，促进内皮细胞的迁移，如血栓黏合素l（thrombospondin l）和细胞黏合素C（tenascin C）。

（二）纤维化

肉芽组织和瘢痕组织逐渐纤维化（fibrosis）的过程，是损伤部位成纤维细胞迁徙增殖、成纤维细胞转变为纤维细胞、胶原蛋白等细胞外基质成分不断积聚的过程。

1.成纤维细胞迁徙增殖

多种生长因子（如血小板源性生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子、白介素-1等）均可刺激成纤维细胞向损伤部位迁徙增殖，增加胶原蛋白和纤维连接蛋白的合成，抑制金属蛋白酶降解细胞外基质。巨噬细胞作为肉芽组织中的重要成分，不仅具有清除细胞碎片、纤维蛋白和其他外源性物质的作用，还对上述生长因子的表达具有正反馈作用，促进成纤维细胞的迁移和增殖。若有适当的趋化性刺激，肥大细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞也都可直接或间接地调节成纤维细胞的迁移和增殖。

2.成纤维细胞转变为纤维细胞

成纤维细胞和纤维细胞在一定条件下可以互相转变。当功能活跃的成纤维细胞大量合成并分泌胶原纤维、弹性纤维、网状纤维及细胞外基质后，便转变为功能静止的纤维细胞。在皮肤创伤愈合中，成纤维细胞一方面可以来自于成纤维细胞自身的分裂增殖，但更多的是另一方面由邻近的纤维细胞、原始间叶细胞甚至毛细血管外周细胞转变、分化或游走而来（图2-8）。内脏损伤修复时，成纤维细胞也多来自间质、包膜、黏膜下层或浆膜层的上述几种细胞。

3.细胞外基质积聚修复部位

结缔组织间细胞外基质的主要成分是成纤维细胞产生的胶原纤维，其对创伤修复中组织张力的形成极为重要，也是纤维化最本质的物质基础。许多生长因子如血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子等，都能促进细胞外基质的合成和聚集。成纤维细胞的胶原合成在损伤后3～5天开始出现，并根据创口大小可持续数周。

（三）组织重建

肉芽组织转变为瘢痕组织的过程称为纤维结缔组织重建，包括毛细血管结构重建和细胞外基质结构重建。由于创口处胶原的产生大致保持相对恒定，因此胶原酶降解胶原等细胞外基质的功能，对于清除损伤组织碎屑和调整结缔组织强度具有重要的意义。细胞外基质合成和降解的最终结果不仅导致了结缔组织的重构，也是慢性炎症和创伤愈合的重要特征。

引起胶原和其他细胞外基质成分降解的关键酶是锌离子依赖性基质金属蛋白酶（MMP）。MMP家族包括降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原的间质胶原酶、降解明胶和纤维连接蛋白的明胶酶（Ⅳ型胶原酶）、降解蛋白多糖、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等的基质溶素和膜型金属蛋白酶等。MMP在多种生长因子诱导下，由成纤维细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和一些上皮细胞分泌而来。非金属蛋白酶，如中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、激肽酶、纤溶酶等，也对细胞外基质成分的降解起重要作用。组织内的MMP通常以无活性酶原的形式存在，需要次氯酸和纤溶酶等活化，并受到金属蛋白酶抑制剂（TIMP）的抑制。因此，创伤愈合过程中各种蛋白溶解酶及其抑制剂的精确调控，构成损伤部位清除坏死物质并完成纤维结缔组织重建的基础与条件。