第一节　再生

再生（regeneration）是指局部组织损伤后邻近的同种细胞通过分裂增生完成修复的过程。

一、再生的类型

根据发生原因和性质，再生可分为生理性再生和病理性再生。

（一）生理性再生

生理性再生是指在生理过程中某些细胞、组织不断老化、消亡，同种细胞不断增生、补充，而恢复原有组织结构和功能的再生。如经常脱落的皮肤表层角化细胞由表皮的基底细胞不断增生、分化补充；女性月经期周期性脱落的子宫内膜由基底部细胞增生加以恢复；红细胞平均寿命为120天，机体需不断从造血器官中产生大量新生红细胞进行补充。一般而言，生理性再生可实现完全性修复。

（二）病理性再生

病理性再生是指创伤、炎症、缺血、中毒等病理状态下，同种细胞为取代受损伤的细胞而发生的再生。如皮肤烫伤后形成水疱剥脱，表皮基底细胞再生、分化成新的鳞状上皮；病毒性肝炎时部分肝细胞发生坏死，周围正常肝细胞再生。

本节内容主要以病理性再生为背景进行介绍。

二、细胞周期和不同类型细胞的再生潜能

细胞周期是调节细胞再生修复的核心因素。细胞周期（cell cycle）指细胞分裂产生新细胞开始到下一次细胞分裂结束形成子细胞为止的过程，包括G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期或称分裂前期）及M期（分裂期）；其中G1期、S期和G2期合称为分裂间期。机体多数成熟组织细胞在M期后可离开细胞周期进入静止状态，称为G0期（静止期）（图2-1）。

根据人体细胞的再生潜能与细胞周期的关系可分为三类。

1.不稳定细胞（labile cells）

又称持续分裂细胞（continuously dividing cell），是指再生能力非常强的细胞。不稳定细胞在生理情况下随时能从细胞周期G0期进入G1期和S期等，不断分裂增殖更替衰亡或破坏的细胞。如呼吸道、消化道和泌尿生殖道等自然管腔的黏膜被覆细胞以及表皮细胞、间皮细胞、淋巴及造血细胞等。由这些细胞组成的组织中，处于分裂期的细胞通常超过1.5%。

2.稳定细胞（stable cells）

又称静止细胞（quiescent cell），是指有较强潜在再生能力的细胞。稳定细胞在生理状态下通常处于G0期，当同类细胞受损后，其可迅速由G0期重新进入G1期开始增殖。包括腺体或腺样器官的实质细胞，如肝、肾、胰、肾上腺、甲状腺、汗腺、皮脂腺、涎腺等；原始间叶细胞及其分化出来的成纤维细胞、成骨细胞、淋巴细胞和内皮细胞等。平滑肌细胞和成软骨细胞虽属稳定细胞，但再生能力通常较弱，实际修复意义不大。

3.永久细胞（permanent cells）

又称非分裂细胞（nondividing cell），是指不具有再生能力的细胞。当永久细胞产生后，其将一直维持在G0期静止状态。如神经细胞（包括中枢神经的神经元和周围神经的节细胞）、心肌细胞和骨骼肌细胞，一旦受到损伤破坏则将永久性缺失而不能再生，只能纤维性修复。

不同类型细胞的再生潜能与细胞周期的关系及修复形式等，总结于表2-1。

三、各种组织的再生过程

凡具有不稳定细胞和稳定细胞的各种组织都可通过再生达到修复目的，再生的基本过程包括再生细胞的增殖、增殖细胞的迁徙以及原有组织结构的重建。

（一）上皮组织的再生

1.被覆上皮的再生

（1）体表鳞状上皮：

若表皮基底膜和毛球没有受到损伤，可由此处的干细胞再生，即由创缘或底部的基底层细胞分裂增生，逐渐向缺损中心迁移，先形成单层上皮覆盖缺损表面后增生分化为复层鳞状上皮。

（2）黏膜上皮：

复层鳞状上皮和移行上皮的再生与上述表皮鳞状上皮相同；胃肠黏膜等单层柱状上皮缺损后可由残存细胞分裂增生修补，新生的上皮细胞起初为立方形，然后逐渐增高变为柱状细胞。受损的柱状上皮、立方上皮等被覆上皮通过邻近部位的基底部储备细胞及残存细胞的分裂完成再生。

2.腺上皮的再生

各类腺上皮均具有较强再生能力，腺上皮再生取决于腺体基底膜和间质的状况。若基底膜或间质网状支架破坏，腺体结构则难以完全性修复。如肝脏被部分切除后，残存的肝细胞分裂增殖，可完全恢复至原有肝脏的体积，这就是异体移植部分肝脏可满足供体和受体两者肝脏功能需要的细胞学基础。无论肝细胞坏死范围大小，只要肝小叶网状支架完好，坏死周围区残存的肝细胞就会分裂增生沿支架延伸，恢复原有肝脏结构功能，达到完全性修复（图2-2）。但是，当肝小叶网状支架塌陷，网状纤维胶原化，或因肝细胞反复坏死，刺激肝小叶间隔纤维组织过度增生时，再生的肝细胞和增生的纤维结缔组织可形成结构紊乱的假小叶结构，这就是构成肝炎后肝硬化发生的组织学基础，其本质上是纤维性修复过程。

（二）结缔组织的再生

纤维结缔组织损伤后2～3天，局部静止状态的纤维细胞活化或周围幼稚的未分化的原始间叶细胞分化而来的成纤维细胞开始分裂增生。幼稚的成纤维细胞胞体大，两端常有突起，突起可呈星状，胞质略呈嗜碱性。细胞核体积大，染色淡，有1～2个核仁。电镜下，胞质内有丰富的粗面内质网及核糖体，表明其蛋白质合成很活跃。当成纤维细胞停止分裂后，开始合成并分泌前胶原蛋白，在细胞周围形成胶原纤维，细胞逐渐成熟，变成长梭形，胞质逐渐减少，胞核越来越深染、变细长，转变为静止的纤维细胞。纤维结缔组织（如真皮、皮下及筋膜等）损伤后，增生的细胞成分仅以成纤维细胞为主，可以完全恢复纤维结缔组织的原有结构和功能，实现完全性修复；而其他组织（如上皮、肌肉、软骨、内脏等实质细胞）受损后，由纤维结缔组织替代，同时伴有大量新生毛细血管内皮细胞，部分或完全丧失受损器官组织的原有结构和功能，属于纤维性修复，仅实现不完全性修复。两者的功能意义、结局影响和形态结构都不同。

案例2-1

患者以“规律性上腹痛2年，加重1周”入院。入院检查：上腹部（剑突下）偏左有压痛，X线钡餐检查胃窦部见黏膜龛影，胃镜检查胃窦部见一大小0.8cm × 0.4cm × 0.4cm溃疡灶。病理检查可见病灶区黏膜和黏膜下层细胞大量丧失，组织缺损深达肌层，底部见渗出物、坏死组织及较多的肉芽组织和瘢痕组织，幽门螺旋杆菌阳性。诊断为胃窦部慢性消化性溃疡。患者经制酸剂和胃黏膜保护剂治疗六周后，胃镜复查见溃疡已愈合。

思考：胃窦溃疡损伤修复涉及的组织类型以及修复形式。

（三）血管组织的再生

1.小血管的再生

小血管再生的本质是血管新生。小血管再生主要以毛细血管再生为起点，而毛细血管主要以生芽（budding）方式再生。血管新生有两种形式（图2-3）：①血管生成（angiogenesis）：在蛋白酶作用下血管基膜溶解，受损处原有血管内皮细胞分裂增殖，突起形成幼芽；随后增生的内皮细胞逐渐向前移行，形成实心细胞索，在血流冲击下细胞索在数小时后中间出现管腔结构，最终彼此吻合构筑新的毛细血管网。②血管形成（vasculogenesis）：损伤后位于骨髓中的内皮前体细胞从成体骨髓中动员出来，经血流迁徙到达损伤部位并增殖分化，形成连接原有血管的毛细血管网。再生的血管内皮细胞可分泌Ⅳ型胶原、纤维粘连蛋白和层粘连蛋白等，构成毛细血管基膜的基板；周围增生的成纤维细胞分泌Ⅲ型胶原及基质，构成毛细血管基膜的网板，细胞本身则成为血管外膜细胞，完成血管的改造。为适应功能的需要，部分毛细血管可闭锁消失，部分毛细血管管壁增厚改建成小动脉、小静脉，其管壁平滑肌等成分可能由血管外未分化间叶细胞增生分化形成，从而完成各级小血管的再生。

2.大血管的再生

较大的血管离断后需手术吻合断端，两侧内皮细胞分裂增生，逐渐弥补缺失的内膜结构。血管中膜平滑肌细胞受到损伤后，大多数由结缔组织增生实现纤维性修复，少数可由血管外原始间叶细胞分化而再生。

（四）肌组织的再生

骨骼肌细胞损伤较轻且肌膜完好时，虽然肌原纤维部分坏死，但残存肌细胞可产生新的肌浆和肌原纤维，恢复正常横纹肌的结构。骨骼肌纤维若有离断或肌膜破坏，断端虽也可有肌浆和肌原纤维的新生，形成花蕾状结构，但最终无法连接肌纤维断端，只能由纤维结缔组织填充修复。纤维瘢痕愈合后，骨骼肌纤维仍可有一定收缩能力，经过锻炼基本可恢复功能。

平滑肌细胞也有一定再生能力，损伤后可达到完全性修复，如小血管平滑肌；但是当肠管或较大血管离断时造成的平滑肌损害则多为纤维性修复。

心肌细胞几乎没有再生能力，只能完成纤维性修复。

（五）神经组织的再生

脑和脊髓内的神经细胞和周围神经节细胞损伤后不能再生，只能由胶质细胞及其纤维来填充。外周神经离断后，如神经细胞仍存活，则可由两端的神经膜细胞增生将断端连接。近端的神经轴突以每天1～3mm的速度向远端末梢延伸，多余的轴突和神经膜细胞可被吸收消失（图2-4）。这种由神经膜细胞和神经细胞轴突生长共同完成的过程，可以理解为神经纤维的再生。

神经纤维离断后是否再生成功，取决于神经元的存活、连接处瘢痕和断端对合的状况等，需满足以下几个条件：①相应的神经元仍然存活并可合成轴突增生所需的蛋白等物质；②断裂神经纤维的两端距离不远；③断裂处无增生纤维或瘢痕的阻隔。

若神经纤维断裂两端距离大于2.5cm或神经纤维断端间有肉芽组织长入，再生的神经纤维可与周围增生的结缔组织混杂成团，形成创伤性神经瘤（traumatic neuroma），可发生顽固性疼痛。

（六）脂肪组织的再生

脂肪组织损伤较小时，周围的脂肪细胞和（或）原始间叶细胞增生、分化，胞质内出现较多细小的脂肪滴，逐渐融合成一个大脂滴，占据胞质并把细胞核压向一侧，从而形成富含脂肪的细胞，恢复原有脂肪组织结构和功能。如果脂肪组织损伤过大，则脂肪细胞不能再生，而由纤维瘢痕组织修复。

（七）骨组织的再生

详见本章第三节。

四、细胞再生的影响因素

影响细胞再生因素很多，归纳起来大致有下面两个方面：

（一）全身因素

1.年龄

老年人再生能力弱于青少年，这可能与老年人血管硬化、血液供应减少、细胞老化和生长因子减少有关。

2.营养

蛋白质、维生素、钙、磷等的严重缺乏可影响胶原合成而使组织再生能力降低。含硫氨基酸（如甲硫氨酸、胱氨酸）缺乏，可造成肉芽组织形成不良。维生素C缺乏时，催化脯氨酸、赖氨酸形成前胶原分子的功能受阻。微量元素，如锌参与细胞内一些氧化酶的功能，可促进胶原合成。

3.内分泌因素及药物

肾上腺糖皮质激素抑制胶原合成，肾上腺盐皮质激素和甲状腺素可抑制或促进白细胞浸润，从而影响再生修复过程。5-羟色胺和血管紧张素有利于创缘收缩，可以促进细胞再生修复；平滑肌拮抗药物则通过抑制伤口肌成纤维细胞引起的创缘收缩，抑制细胞再生修复。

4.合并其他疾病

溃疡、糖尿病、心力衰竭、尿毒症、肝硬化及某些免疫缺陷病时，细胞再生也会受到抑制。

（二）局部因素

1.感染与异物

细菌感染、异物、组织坏死都会加重炎症反应和组织损伤，对细胞再生产生较大影响。如皮肤创伤时，细菌和坏死组织释放各种水解酶和毒素，不断降解创伤处细胞外基质和胶原纤维，使周围细胞再生受到抑制，伤口难以愈合。

2.局部血液循环

局部血液循环通畅可提供再生修复所需的氧和营养，对促进坏死吸收和控制感染起重要作用。动脉粥样硬化或静脉曲张时，局部血液循环障碍，再生受到抑制。伤口包扎或缝合过紧，压迫局部血液循环，对局部细胞再生也会产生影响，使创伤愈合不利。

3.神经支配

自主神经损伤使血管舒缩功能障碍，导致组织血供下降。如麻风患者神经受累引起局部神经性营养不良，不利于神经细胞的再生修复。

4.电离辐射

能直接破坏细胞、损伤小血管、抑制组织再生，因此影响创伤的愈合，但也因此阻止瘢痕形成。