晚期唾液腺癌的内科治疗

郭晔

复旦大学附属肿瘤医院

唾液腺癌是一种相对少见的恶性肿瘤，约占所有头颈部恶性肿瘤的3%~5%。多数唾液腺癌发生于大唾液腺，腮腺是最常见的好发部位，其后是颌下腺和舌下腺。小唾液腺也可能发生恶性肿瘤，上颚是最常见的发病部位。唾液腺肿瘤的良恶性与部位密切相关，大约20%~25%的腮腺肿瘤、35%~40%的颌下腺肿瘤、50%的上颚肿瘤以及90%的舌下腺肿瘤为恶性。

病理类型

唾液腺癌具有多种病理类型，2005年的WHO分类包含23种恶性肿瘤类型，其中最常见的6种类型分别是黏液表皮样癌、腺癌、恶性混合肿瘤、腺样囊性癌、腺泡细胞癌和鳞癌。黏液表皮样癌是最常见的唾液腺癌，约占1/3的发生率。其通常发生于腮腺部位。根据组织学分级，黏液表皮样癌可以分为低、中、高3种级别，其与治疗预后密切相关。腺癌通常发生于小唾液腺，特别是鼻腔和鼻旁窦部位，其组织学分级同样与预后有关。恶性混合肿瘤的诊断比较困难，与良性的多形性腺瘤容易混淆，而其中一部分类型确实是从后者演变而来。这一类型相对比较容易发生淋巴结和远处转移，10年生存率仅为23%~30%。腺样囊性癌通常发生于小唾液腺，约占1/4的发生率。这类肿瘤的生物学行为相对惰性，即便发生远处转移，患者仍有可能长期存活。腺样囊性癌在发病时容易有神经累及，淋巴结转移罕见，肺部是最常见的远处转移器官。腺泡细胞癌是一种低度恶性的唾液腺癌，通常不累及面神经，淋巴结转移的发生为5%~10%，远处转移不常见。唾液腺鳞癌是相对少见的组织学类型，通常发生于腮腺，但需要与其他部位的原发性鳞癌转移到腮腺组织相鉴别。

治疗原则

手术切除是早期唾液腺癌的主要治疗模式，除非肿瘤直接累及面神经、下颌骨及其他重要解剖部位的保留对于生活质量至关重要。对于局部晚期或者组织学分级为高度恶性的患者，术后放疗能够降低局部复发的概率，而切缘不足、肿瘤侵犯神经、淋巴结转移均是重要的术后放疗与否的参考因素。由于唾液腺癌对于化疗的敏感性有限，术后化疗一般不被采用，而只用于复发或转移性、丧失局部治疗根治可能的患者。

化疗

虽然总体上大部分的唾液腺癌能够被手术治疗所根治，但仍有部分患者发生局部复发和远处转移，姑息性化疗是这些患者的主要治疗模式。近年来，一些内分泌或分子靶向药物也对某些类型的唾液腺癌具有一定的疗效，因此内科治疗在晚期唾液腺癌的治疗仍然值得进一步研究。但由于晚期唾液腺癌的发生相对罕见，迄今为止这一领域的临床研究缺乏前瞻性Ⅲ期随机对照临床试验，目前主要的研究多为单中心、回顾性、小样本的Ⅱ期研究，循证学级别有限。此外，由于唾液腺癌的病理学分类多样，也限制了对某些方案的客观评价。

铂类特别是顺铂是最常用的治疗晚期唾液腺癌的细胞毒药物，其与多种药物联合使用具有协同作用。在一项Ⅱ期研究中，25例晚期唾液腺癌接受了顺铂单药的治疗，肿瘤缓解率为18%，缓解率为5~9个月，中位总生存为14个月。随后的一项Ⅱ期随机研究显示了顺铂的重要性。该研究入组了36例晚期唾液腺癌患者，随机接受长春瑞滨单药或长春瑞滨联合顺铂方案的治疗，结果显示，联合治疗组的总体缓解率（40% vs. 20%）和完全缓解率（19% vs. 0）显著高于单药治疗组。此外，中位疾病进展时间（7个月 vs. 5个月，P=0.06）和总生存（11个月 vs. 8.5个月，P=0.058）也倾向于联合治疗组。

近年来，紫杉类药物显示出广谱的抗肿瘤活性。在一项ECOG组织的前瞻性Ⅱ期研究中，45例未经化疗的晚期唾液腺癌（黏液表皮样癌、腺癌和腺样囊性癌）接受了紫杉醇单药（200mg/m2，每3周重复，至少4个周期）的治疗。结果显示，26%的患者获得了肿瘤缓解，中位总生存为13.8个月。值得注意的是，没有1例腺样囊性癌患者获得肿瘤缓解，提示这一类型对紫杉醇可能存在先天耐药。

为了改善抗肿瘤活性，多项联合化疗的临床试验得以开展。CAP方案（环磷酰胺、多柔比星、顺铂）是最常用的组合。在一项Ⅱ期临床试验中，22例晚期唾液腺癌患者接受了CAP方案的化疗，27%的患者获得了肿瘤缓解。结合以往所有采用CAP方案的研究进行汇总分析，肿瘤缓解率可高达46%，这一数据使得CAP成为治疗晚期唾液腺癌最有效的化疗方案。但需要指出，涉及该方案的临床研究大多年代久远，并且样本量有限。此外唾液腺癌患者大多为老年，蒽环类药物的使用有可能产生障碍。

PAF方案是另一个常用的联合化疗方案，包括顺铂、多柔比星和5-FU这3种药物。在一项Ⅱ期临床研究中，17例晚期唾液腺癌患者接受了PAF方案的化疗。结果显示，35%的患者获得了肿瘤缓解，缓解期为6~15个月。亚组分析显示，局部复发和远处转移的患者对于该方案同样有效，而腺癌的敏感性相对较高。此后，Dimery等报道了另一项小样本研究的结果，试图联合环磷酰胺、多柔比星、顺铂和5-FU这4种化疗药物（CAPF方案）。该研究采用该方案治疗了17例晚期唾液腺癌患者，获得了50%的肿瘤缓解率，但肿瘤缓解期仅为7个月。需要指出，该方案导致了很严重的血液学和非血液学毒性，而肿瘤缓解期和生存率与3药方案相比并无优势。

除了上述方案，包括米托蒽醌联合顺铂、吉西他滨联合顺铂、紫杉醇联合卡铂也获得了14%~24%的肿瘤缓解率，但似乎逊色于包含蒽环类药物的组合。需要指出，除了肿瘤缓解率以外，很多晚期唾液腺癌患者在化疗后获得了疾病稳定的治疗效果。但鉴于很多唾液腺癌可以表现为惰性的生物学行为，这为判断化疗方案的抗肿瘤活性带来了难度，特别是入组腺样囊性癌病例较多的临床研究。

抗EGFR治疗

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在头颈部鳞癌中的表达率很高，其在唾液腺癌中也存在一定的表达，并且表达强度与疾病分期有关。通过免疫组化分析，多项研究发现包括腺样囊性癌和黏液表皮样癌在内的多种类型存在EGFR的表达，这为抗EGFR治疗提供了理论依据。在一项Ⅱ期研究中，30例复发或转移性唾液腺癌患者接受了西妥昔单抗的治疗。结果显示，虽然没有肿瘤缓解发生，但80%的患者获得了疾病稳定，其中半数患者的缓解期超过6个月。同时，该研究并未发现EGFR蛋白表达、EGFR基因拷贝数以及皮疹与抗肿瘤活性的相关性。类似的结果也出现于采用抗EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂的研究中。Glisson等采用吉非替尼治疗了28例晚期唾液腺癌患者，67%的患者获得了疾病稳定。目前，对于抗EGFR治疗的疾病稳定效果，考虑到试验中很多患者为相对惰性的腺样囊性癌，其抗肿瘤活性仍有待于进一步评价。

腺样囊性癌

腺样囊性癌是一种独特的唾液腺癌类型，无论是发病部位、肿瘤生长方式、复发转移模式均有其特征性。对于晚期唾液腺癌，80%的患者具有肺部转移，绝大多数转移仅仅局限在肺部。由于腺样囊性癌的发展相对缓慢，并且对于化疗敏感性欠佳，对于没有症状的转移性患者，等待观察和密切随访不失为一个合理的处理选择。在化疗药物方面，铂类和蒽环类具有一定的抗肿瘤活性，而紫杉醇和吉西他滨似乎存在先天耐药。CAP方案是最常用的治疗方案，大约1/4的患者能够获得肿瘤缓解，但缓解期因人而异。

有意思的是，超过90%的腺样囊性癌存在c-kit的蛋白表达，但采用伊马替尼治疗的相关临床研究结果令人失望。在一项前瞻性Ⅱ期临床试验中，15例具有c-kit表达的腺样囊性癌患者接受了伊马替尼的治疗。结果显示，没有患者获得肿瘤缓解，虽然60%的患者获得了疾病稳定，但中位生存期仅为7个月。对于伊马替尼治疗失败的原因，很大程度上是因为腺样囊性癌与胃肠间质瘤虽然都存在c-kit的蛋白表达，但前者缺乏KIT基因的外显子突变。因此，KIT基因在腺样囊性癌中并不具有肿瘤驱动作用，c-kit的蛋白表达并不是疗效预测因素。

此外，抗血管生成治疗对于腺样囊性癌也并不成功。Chau等采用舒尼替尼治疗了14例晚期腺样囊性癌患者，没有肿瘤缓解发生，仅有5例患者获得了疾病稳定。此外，该方案的毒性明显，3例患者因此而终止治疗，10例患者需要减量。

综上所述，对于晚期腺样囊性癌，特别是铂类方案治疗失败的患者，我们缺乏有效的解救治疗手段，而以往分子靶向药物的研究均不成功。近期的研究发现，80%~90%的腺样囊性癌存在t（6；9）（q22-23；p23-24），由此导致MYB癌基因与转录因子NFIB的融合，并形成MYB-NFIB融合蛋白的过度表达。对于这一特征性融合基因的发现，有助于探索特征性的治疗靶点和特异性的分子靶向药物。

唾液腺导管癌

唾液腺导管癌是一种侵袭性的唾液腺癌，通常好发于腮腺部位，区域淋巴结转移常见，老年男性是其特征性的患病人群。即便接受了手术切除和术后放疗，很多患者容易发生远处转移，中位生存期仅为3年。由于唾液腺导管癌比较罕见，目前缺乏针对这一类型的单独研究，一般推荐使用针对腺癌的化疗药物。

大部分唾液腺导管癌存在雄激素受体（androgen receptor，AR）的高表达，使得后者成为特征性的诊断标志。鉴于这一特征性的激素受体，一些个例报道显示抗雄激素治疗有一定的内分泌治疗效果。Jaspers等报道了10例接受抗雄激素治疗的晚期唾液腺导管癌患者，2例获得了肿瘤缓解，3例疾病稳定，中位缓解期达到了12个月，似乎优于以往化疗的数据。目前，一项前瞻性多中心研究正在进行，试图确认抗雄激素治疗的效果。

一部分唾液腺导管癌存在HER2的过度表达，个例报道显示抗HER2治疗包括单克隆抗体（曲妥珠单抗）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼）可能具有一定的价值。

唾液腺导管癌作为一种预后不佳的唾液腺癌类型，其老年患者的特征决定了常规包含蒽环类药物的化疗方案并不适用于所有的患者。如果肿瘤细胞表达雄激素受体，抗雄激素治疗不失为一种合理的治疗选择，化疗可作为解救治疗手段，而抗HER2治疗特别是与化疗药物的联合值得进一步研究。

小结

目前，晚期唾液腺癌的治疗仍然是比较棘手的，内科治疗具有一定的效果，但长期生存的比例很低。鉴于病理类型的复杂性，有必要对于单个肿瘤类型分别加以研究，因此多中心协作必不可少。而对于具体类型肿瘤驱动基因和特征性信号传导通路的理解，将是改善晚期唾液腺癌预后的关键。

参考文献

1. Barnes L，Eveson JW，Reichart PA，et al. World Health Organization Classification of Tumours：Pathology and Genetics of Head and Neck Tumours. IARC Press，Lyon，France，2005.

2. Guzzo M，Andreola S，Sirizzotti G，et al. Mucoepidermoid carcinoma of the salivary glands：clinicopathologic review of 108 patients treated at the National Cancer Institute of Milan. Ann Surg Oncol，2002，9：688-695.

3. Spiro RH，Huvos AG，Strong EW. Adenocarcinoma of salivary origin. Clinicopathologic study of 204 patients. Am J Surg，1982，144：423-431.

4. Kokemueller H，Eckardt A，Brachvogel P，et al. Adenoid cystic carcinoma of the head and neck—a 20 years experience. Int J Oral Maxillofac Surg，2004，33：25-31.

5. Vander Poorten VL，Balm AJ，Hilgers FJ，et al. Prognostic factors for long term results of the treatment of patients with malignant submandibular gland tumors. Cancer，1999，85：2255-2264.

6. Armstrong JG，Harrison LB，Spiro RH，et al. Malignant tumors of major salivary gland origin. A matched-pair analysis of the role of combined surgery and postoperative radiotherapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg，1990，116：290-293.

7. Licitra L，Marchini S，Spinazze S，et al. Cisplatin in advanced salivary gland carcinoma：a phase Ⅱ study of 25 patients. Cancer，1991，68：1874-1877.

8. Airoldi M，Pedani F，Succo G，et al. Phase Ⅱ randomized trial comparing vinorelbine versus vinorelbine plus cisplatin in patients with recurrent salivary gland malignancies. Cancer，2001，91：541-547.

9. Gilbert J，Li Y，Pinto HA，Jennings T，et al. Phase Ⅱ trial of taxol in salivary gland malignancies （E1394）：a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Head Neck，2006，28：197-204.

10. Licitra L，Cavina R，Grandi C，et al. Cisplatin，doxorubicin and cyclophosphamide in advanced salivary gland carcinoma：a phase Ⅱ trial of 22 patients. Ann Oncol，1996，7：640-642.

11. Airoldi M，Pedani F，Succo G et al. Phase Ⅱ randomized trial comparing vinorelbine versus vinorelbine plus cisplatin in patients with recurrent salivary gland malignancies. Cancer，2001，91：541-547.

12. Venook AP，Tseng Jr A，Meyers FJ，et al. Cisplatin，doxorubicin and 5-fluoruracil chemotherapy for salivary gland malignancies：a pilot study of the Northern California Oncology Group. J Clin Oncol，1987，5：951-955.

13. Dimery IW，Legha SS，Shirinian L，et al. Fluorouracil，doxorubicin，cyclophosphamide and cisplatin combination chemotherapy in advanced or recurrent salivary gland carcinoma. J Clin Oncol，1990，8：1056-1062.

14. Gedlicka C，Schull B，Formanek M，et al. Mitoxantrone and cisplatin in recurrent and/or metastatic salivary gland malignancies. Anticancer Drugs，2002，13：491-495.

15. Laurie SA，Siu LL，Winquist E，et al. A phase Ⅱ study of platinium and gemcitabine in advanced salivary gland cancers：a trial of the NCIC clinical trials group. Cancer，2010，116：362-368.

16. Airoldi M，Fornari G，Fedani F，et al. Paclitaxel and carboplatin for recurrent salivary gland malignancies. Anticancer Res，2000，20：3781-3783.

17. Ruzich JC，Ciesla MC，Clark JL. Response to paclitaxel and carboplatin in metastatic salivary gland cancer：a case report. Head Neck，2002，24：406-410.

18. Locati LD，Bossi P，Perrone F，et al. Cetuximab in recurrent and/or metastatic salivary gland carcinomas：a phase Ⅱ study. Oral Oncol，2009，45：574-578.

19. Glisson B，Blumenschein G，Francisco H，et al. Phase Ⅱ trial of gefitinib in patients with incurable salivary gland cancer. Proc Am Soc，Clin Oncol，2005，23（16 suppl pt1）：5532.

20. Lim JJ，Kang S，Lee MR，et al. Expression of vascular endothelial growth factor in salivary gland carcinomas and its relation to p53，Ki-67 and prognosis. J Oral Pathol Med，2003，32：552-561.

21. Hotte SJ，Winquist EW，Lamont E，et al. Imatinib mesylate in patients with adenoid cystic cancers of the salivary glands expressing c-kit：a Princess Margaret Hospital phase Ⅱ consortium study. J Clin Oncol，2005，23：585-590.

22. Chau NG，Hotte SJ，Chen EX，et al. A phase Ⅱ study of sunitinib in recurrent and/or metastatic adenoid cystic carcinoma （ACC）of the salivary glands：current progress and challenges in evaluating molecularly targeted agents in ACC. Ann Oncol，2012，23：1562-1570.

23. Brill LB，KannerWA，Fehr A，et al. Analysis of MYB expression and MYB-NFIB gene fusions in adenoid cystic carcinoma and other salivary neoplasms. Modern Pathol 2011，24：1169-1176.

24. Jaspers HC，Verbist BM，Schoffelen R，et al. Androgen receptor-positive salivary duct carcinoma：a disease entity with promising new treatment options. J Clin Oncol，2011，29：e473-476.

25. Haddad R，Colevas AD，Krane JF，et al. Herceptin in patients with advanced or metastatic salivary gland carcinomas. A phase Ⅱ study. Oral Oncol，2003，39：724-727.

26. Prat A，Parera M，Reyes V，et al. Successful treatment of pulmonary metastatic salivary ductal carcinoma with trastuzumabbased therapy. Head Neck，2008，30：680-683.