第三节　病因和危险因素

食管癌的确切病因至今尚不清楚。大量的研究发现，与食管鳞癌发病有关的因素很多，包括吸烟、饮酒、微量元素缺乏、化学因素（亚硝胺、多环芳香族化合物）、生物因素（真菌、HPV）、遗传因素等。食管癌是多种环境因素与宿主基因长期相互作用的结果，是多阶段、多因素和多基因影响下的复杂疾病。

一、吸烟、饮酒

1990年，WHO的报告《膳食、营养与慢性病预防》指出“流行病学研究清楚地表明饮酒与食管癌的发生有关，吸烟也能引起食管癌。”吸烟和饮酒是西方国家食管鳞癌的主要危险因素。病例对照研究显示，与不吸烟者相比，吸烟者发生食管癌的相对危险度为4.1（95%CI：2.7～6.0），与不饮酒相比，饮酒者发生食管癌的相对危险度为3.7（95%CI：2.7～4.9）。每日吸烟支数/饮酒量、吸烟/饮酒年限与食管癌的发病风险存在显著的剂量-反应关系。并且，吸烟者戒烟后和饮酒者戒酒后的食管癌发病风险分别较不戒烟者、不戒酒者明显降低。吸烟和饮酒存在明显的交互作用。与既不吸烟又不饮酒者相比，只吸烟不饮酒者发生食管癌的相对危险度为1.95（95%CI：1.35～2.82）；只饮酒不吸烟者和既吸烟又饮酒者的相对危险度分别为1.75（95%CI：1.17～2.63），8.00（95%CI：5.67～11.27）。

然而，在亚太地区，吸烟和饮酒与食管癌的关联性较小。中国前瞻性队列研究显示，与对照相比，吸烟人群的食管癌发病风险轻度增高（RR＝1.3）。伊朗的研究结果与此类似（RR＝1.7）。余红平等对中国有关食管癌危险因素的22个研究结果进行Meta分析发现，吸烟者患食管癌的风险是不吸烟者的2.08倍（95%CI：1.66～2.61），饮酒者患食管癌的风险是不饮酒者的1.51倍（95%CI：1.21～1.81）。

中国的食管癌发病和死亡进行归因风险评估结果显示，男性和女性分别有17.9%和1.9%的食管癌发病和死亡归因于吸烟；分别有15.2%和1.3%归因于饮酒。2005年，吸烟和饮酒所致食管癌发病人数分别为30 633人和25 783人；所致食管癌死亡人数分别为24 684人和20 777人。因此，控制吸烟、适量饮酒可显著降低我国食管癌疾病负担。

二、微量元素缺乏

大量研究证实，某些微量元素如硒、维生素E、β-胡萝卜素等缺乏与食管癌发生发展关系密切，可以作为化学预防的主要措施。林县普通人群营养干预试验5.25年随访研究显示，基线血清硒水平与食管癌的死亡呈显著负相关（RR＝0.56，95%CI：0.44～0.71），硒含量最高的四分位组人群患食管癌的风险为最低组的44%。15年（1986～2001年）随访结果与之一致（RR＝0.83，95%CI：0.71～0.98）。前瞻性队列研究充分说明，血清硒水平偏低将导致食管癌发病及死亡的危险升高，这为低硒的高发区补硒预防食管癌提供了科学依据。林州238名食管上皮不典型增生患者连续10个月服用硒蛋氨酸的化学预防试验结果显示，补充硒蛋氨酸能有效地促进轻度不典型增生逆转，阻断其进展。

河南省林县前瞻性队列研究显示，血液中维生素E水平和食管组织中锌元素的水平与食管癌发生呈显著的负相关关系，与血液中维生素E水平最低组相比较，最高组人群的食管癌发病率降低37%（RR 95%CI：0.44～0.91）。与锌水平最低组相比较，最高组人群的食管癌发病率降低79%（RR＝0.21，95%CI：0.065～0.68）。而只在男性不吸烟人群中发现血液中视黄醇水平与食管癌呈负相关。

Iaskiewicz K等报道，南非Transkei地区食管癌前病变和癌患者红细胞叶酸与血浆维生素B12含量低于正常人及低发区患者。叶酸的摄入量与食管癌风险呈负相关。瑞典学者两次发现恶性贫血病人食管癌发病的风险分别为一般人群的3.2和3.3倍。这类病人由于胃黏膜萎缩，内因子分泌发生障碍，影响维生素B12吸收，可能增加食管癌变的风险，但也有维生素B12摄入量与食管癌风险呈正相关的报道。

补充硒、锌、β-胡萝卜素、维生素E等微量元素也可显著降低食管癌发生风险。沈琼等在河南鹤壁用复合核黄素治疗1006名食管上皮轻、重度增生患者，3年后重度增生和总体癌变抑制率分别为63.3%及57.1%，轻度增生和总体好转率分别为36.5%及20.6%。证实复合核黄素具有治疗食管上皮增生，并抑制其癌变的作用。丁镇伟等在林县观察核黄素阻断食管上皮轻度增生癌变的效果，轻度增生癌变抑制率从治疗3年后的22.2%、5年后的34.8%提高到9年后的37.0%（P＜0.05）。林县营养干预研究证实，补充β-胡萝卜素、维生素E和硒酵母可使年龄≤55岁研究对象的食管癌死亡率降低17%（RR＝0.83，95%CI：0.71～0.98），但是对于＞55岁人群效果不明显。该结果提示年龄与营养干预措施效果相关，因此，在通过营养干预试验预防食管癌时，我们应当确定营养干预目标人群的适宜年龄以提高预防的效果。

三、化学因素

20世纪70～80年代，我国在食管癌亚硝胺病因学方面开展了大量研究，通过高发区现场、实验室和临床研究相结合，形成了食管癌亚硝胺病因研究的完整体系，为确立亚硝胺类致癌物与我国食管癌高发之间的病因联系，提供了确切的科学依据。亚硝胺是一类作用广泛的强致癌物，其前体物硝酸盐氮、亚硝酸盐氮和二级胺广泛存在于空气、水和食物中。研究发现，食管癌高发区的饮水和食品中亚硝胺的含量高于低发区。如林县的玉米中二甲基亚硝胺（NDMA）和二乙基亚硝胺（NDEA）的含量明显高于范县；江苏淮安酸菜中含有大量的硝酸盐和亚硝酸盐，还有NDEA、NDMA、甲基苄基亚硝胺（NMBzA）及其他未知的亚硝基化合物。食管癌高发区饮水中亚硝胺前体物含量也较高。如磁县食管癌高发区饮用水中硝酸盐氮含量较低发区赤城县高3倍，亚硝酸盐氮含量较赤城县高7倍。磁县井水中三氮（硝酸盐氮、亚硝酸氮和铵氮）含量，均明显高于国家标准。江苏海安的沟塘水的硝酸盐氮、亚硝酸盐氮含量明显高于自来水，饮用沟塘水能增加食管癌的危险性。此外，林县人胃液中常含有亚硝胺类化合物，如二甲基亚硝胺、二乙基亚硝胺和肌氨酸乙酯亚硝胺等，其含量与食管上皮的病变程度呈正相关。男性胃液中含量高于女性。食管癌高发区河南济源的胃液标本亚硝胺含量研究结果与林县相似。将林县环境中常见的致癌物NMBzA与移植到裸鼠肠系膜上的人胚食管上皮作用，最后在移植部位出现含有人Alu序列的鳞癌，结果证实NMBzA可以诱发人食管上皮鳞癌，为林县食管癌亚硝胺病因提供了最直接的科学证据。

研究发现，高剂量的多环芳烃类化合物（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）暴露与食管癌的发生关系密切。测定伊朗东北部食管癌高发区99名居民尿1-羟缬氨酸葡糖苷酸（1-hydroxypyrene glucuronide/1-OHPG，一种PAHs代谢物）含量，发现41%的居民超过5pmol/ml。林县22名非吸烟者尿1-OHPG含量与吸烟者相似，中位数为2.06pmol/ml。巴西的研究结果与伊朗和林县相似。上述研究提示当地居民高剂量PAHs暴露可能是该地食管鳞癌高发的原因之一。林县横断面调查发现，使用无烟囱炉灶与食管鳞癌显著相关（OR＝2.22，95%CI：1.27～3.86）。这可能是因为使用无烟囱炉灶导致居民暴露于高剂量的PAHs。

亚硝胺和PAHs能增加食管癌的危险性，因而应当改善饮水设备，提高饮水质量，改良煤灶，加强通风换气，以降低饮水和空气中二者的含量。另外，减少食用酸菜等腌制食品、避免烟熏烧烤方式烹饪食品、避免在柏油路上晾晒粮食也是降低摄入亚硝胺和PAHs行之有效的办法。

四、生物因素

（一）真菌

高发区的研究发现，有致癌作用的真菌，如互隔交链孢霉、串珠镰刀菌、烟曲霉及其产生的毒素等在食管癌病因中起重要作用。检测食管癌高发区和低发区的粮食和人群大小便，发现高发区的互隔交链孢霉致癌成分——交链孢酚单甲醚（AME）和交链孢酚（AOH）检出率和含量均明显高于低发区。对南非食管癌高发区的调查发现玉米被伏马菌素（串珠镰刀菌所产生的毒素）污染的水平是低发区的2倍多。食管癌高发区磁县、林县和安阳及低发区河南范县、北京延庆等地的玉米样本比较，高发区伏马菌素的污染率和含量均明显高于低发区，南非和中国食管癌的高发可能与食用此类毒素污染的玉米有关。

真菌还有还原硝酸盐为亚硝酸盐、促进亚硝胺形成的作用。很多种类的真菌都可以使食物中的亚硝酸盐和二级胺的含量增高，为形成亚硝胺提供了前体。在玉米面饼上接种真菌，加入亚硝酸钠，可以形成NDMA、NDEA、NMBzA等亚硝胺。我国广大农村地区，粮食分散在农户保存，受条件限制，通风条件经常不能满足，粮食霉变是一个很严重的问题。防霉对减少粮食损耗，提高人民生活水平，促进健康都有非常重要的意义。

（二）人乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）

1982年Syrjanen第一次提出HPV可能是食管癌的致病因素，陆续有研究探讨两者关系。但是HPV是否为食管癌的危险因素尚存在争议。

食管癌组织HPV检出率差异很大，在0～100%之间。从表14-5可以看出，低发区食管癌组织中HPV DNA检出率普遍较低；高发区比低发区检出率高，但是高发区也有检出率为0的情况（如中国林县）。即使在同一地区，食管癌组织HPV阳性率也存在明显差别。并且各研究的HPV DNA检出型别也不尽相同。HPV-16/-18在食管癌中的比例较大，可能是食管癌组织中的主要型别。

HPV与病变严重程度的关系同样存在不一致的情况。两项研究均在中国高发区进行，安阳的研究（n＝206）用PCR检测到食管正常上皮、轻度不典型增生、重度不典型增生和早期癌中HPV感染率分别为45%、77%、81%和100%。提示HPV感染率与食管病变严重程度呈正相关性。但是，河南林县（n＝702）应用第二代杂交捕获（hybrid capture 2，hc2）进行检测的结果显示，食管上皮正常、轻到中度不典型增生、重度不典型增生以及浸润癌的HPV感染率分别为13%、14%、16%、0，提示HPV与疾病的进程无关。

中国林县的三项连续研究同时证明HPV感染与食管鳞癌无关联。前瞻性研究通过检测食管癌患者和健康对照的血清HPV-16/-18/-73抗体阳性率发现，HPV感染不是食管鳞癌的危险因素。考虑到该研究所检测的HPV型别有限，研究者采用hc2技术检测食管癌细胞学样本的13种HPV型别，也未发现食管病变严重程度与HPV感染存在关联。在前述2个研究的基础上，研究者进一步开展以组织学为基础的研究，收集中国19个省272例组织病理确诊的食管鳞癌患者的手术组织标本，采用聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）方法检测HPV DNA，进一步证实了HPV感染对食管癌无致病作用。

五、遗传因素

自20世纪50年代开始，我国学者便开始探讨遗传因素与食管癌的关系。从群体遗传流行病学分析、家族性食管癌遗传特征逐步向食管癌相关基因和基因多态与遗传易感性等方面纵深发展，以便进一步阐明食管癌发病机制，找出能识别高风险个体的生物标志，以及药物和基因治疗能作用的靶点，为食管癌预防和诊治提供新的思路和策略。

对山西阳城81388户、35万人口连续三代食管（贲门）癌发病情况进行调查，结果表明，有食管癌死亡病例的户数占总户数的8.19%，其中男性有血缘家族史的近2/3，女性超过1/3。另有研究显示，Ⅰ级亲属曾患率7.69%，遗传度达到49.20%；上海Ⅰ级亲属曾患率2.08%，遗传度达到35.70%。可以看出，如果亲代患食管癌，其子代患食管癌的风险升高。

至今尚无直接证据证明确实存在高度外显的食管癌易感基因，大多数散发性食管癌更可能是一系列多态性相关基因之间以及这些基因与环境之间交互作用的结果。遗传多态可能是导致不同个体对疾病易感性差异的重要原因和分子基础。目前涉及的基因多态研究包括许多方面，如叶酸代谢基因多态（MTHFR 677C/T、1298A/C）、致癌物代谢基因多态（细胞色素P450基因/CYP家族）、DNA修复基因多态、细胞周期控制基因多态（TP53基因、CCND1基因）等。我国北方地区携带MTHFR 677TT或1298CC基因型发生食管癌的风险分别比677CC或1298AA者高6.18（95%CI：3.32～11.51）或4.43（95%CI：1.23～16.02）倍，而且风险增加与677T等位基因数量呈剂量-效应关系。CYP2E1基因启动子单核苷酸多态为C1/C1型的发生不典型增生和食管癌的风险比携带C1/C2和C2/C2者分别增高4.8倍（95%CI：1.8～12.4）及6倍（95%CI：1.8～2.4）或3.1倍（95%CI：2.4～3.9）及3.2倍（95%CI：2.5～4.1）。

近期，王立东等利用全基因组关联分析技术（genome-wide association study，GWAS），对中国9053例食管癌患者和13 283例健康对照组进行了对比分析，发现常染色体10q23上PLCE1基因的rs2274223位点（汉族人群中OR＝1.43，95%CI＝1.37～1.49；维吾尔-哈萨克族人群中OR＝1.53，95%CI＝1.21～1.95）和常染色体20p13上C20orf54基因的rs13042395位点（汉族人群中OR＝0.86，95%CI＝0.82～0.90；维吾尔-哈萨克族人群中OR＝0.66，95%CI＝0.49～0.88）单核苷酸多态性与食管鳞癌发病相关。Abnet CC等对2115例华裔食管癌患者及3302例健康对照的GWAS分析同样发现，PLCE1基因的rs2274223位点的单核苷酸多态性与食管鳞癌发病相关（OR＝1.34，95%CI＝1.22～1.48）。

六、其他

食管癌可能的危险因素还包括：喜食烫食、牙齿脱落、口腔卫生差、蔬菜和水果摄入不足、血清胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值低、肥胖等。近几十年来，西方发达国家食管腺癌发病率迅速上升，相关的危险因素包括Barrett食管、胃食管反流等。

中国的食管癌发病和死亡进行归因风险评估结果显示，男性和女性分别有4.3%和4.1%的食管癌发病和死亡归因于蔬菜摄入不足，分别有27.1%和28.0%归因于水果摄入不足。2005年，蔬菜和水果摄入不足所致食管癌发病人数分别为10 027人和64 775人；所致死亡人数分别为10 027人和8062人。因此，增加蔬菜和水果摄入量可显著降低我国食管癌疾病负担。