第三节 关联的研究

流行病学研究本质上是基于危险因素与疾病或健康状况的研究，即自变量（如体力活动水平、吸烟、肥胖等）与因变量（如心脏病、糖尿病、骨质疏松等）的率的研究。目的是确定危险因素与特定疾病或健康状况间的关联及关联强度。从实践的角度讲，情况可能更为复杂，因为常常需要同时研究多个变量，观察它们如何交互作用共同影响疾病发生风险。譬如，流行病学家在研究体力活动与Ⅱ型糖尿病的风险时，同时要考虑到年龄、性别、体脂率、糖尿病家族史、膳食、吸烟等因素的影响，或许还要确定何种水平的体力活动（低、中、高强度）和持续时间与疾病风险增加有关。

无论问题多么复杂，多数流行病学研究可以归纳为2×2交互表（表2-4），可以用前瞻性或病例对照研究设计来确定是否存在关联。

a：危险因素、疾病都有；b：有危险因素，无疾病；c：无危险因素，有疾病；d：无危险因素，无疾病

a+b：有危险因素的人数和；c+d：无危险因素人数和；a+c：患病人数和；b+d：无病人数和

a+b+c+d：样本总量

一、关联研究

（一）前瞻性队列研究

前瞻性队列研究中，2×2交互表的解释如表2-5。研究步骤是：选定研究对象，获得基线信息，跟踪观察其发病情况。表2-6是关于体力活动水平与冠心病关联的研究，用于评价危险因素与疾病的关联强度。

在表2-6的案例中，10000名男性有500名发展为冠心病，总发病率为5%。问题在于，静坐生活方式对疾病有何影响？为了回答这一问题，我们需要计算静坐少动组与活跃生活方式组的发病率。静坐少动组发病率为6.7%，活跃生活方式组的发病率为2.5%。由此，即可评价静坐行为与冠心病的关系。评价指标包括：

1. 危险度差

危险度差（Risk Difference）就是危险因素组的发病率与无危险因素组的发病率之差，即6.7%-2.5%=4.2%。显然，如果两组发病率相等，则危险度差=0；如果暴露因素是有害的，则危险度差＞0；暴露因素是有益的，则危险度差＜0。危险度差又称为归因危险度（attributable risk），是估计疾病可归因于危险因素的程度。在上述例子中，4.2%的冠心病发病率归因于静坐少动生活方式。

2. 相对危险度

相对危险度（relative risk，RR）或率比（risk ratio）是暴露组与非暴露组发病率之比。上例中，相对危险度=[a/（a+b）]/[c/（c+d）]=6.7%/2.5%=2.68。如果两组发病率相同，则相对危险度=1.0；如果两组疾病风险不同，则相对危险度不等于1。相对危险度为我们提供了危险因素与疾病风险大小的解释。上例中，静坐少动行为组冠心病的发病率是活跃组的2.68倍。应当注意绝对风险与相对风险的差别。上例中，静坐少动组发生冠心病的发病率绝对值为6.7%，但该组相对危险度是活跃组（2.5%）的2.68倍。

有时，尽管发病率绝对值很低，但相对危险度可能很高。例如，没有规律锻炼习惯的男性和女性在重体力活动中发生心肌梗死的危险性是有规律锻炼习惯者的100倍。相对危险度非常高，但是即使在静坐少动组，其实际发病率也相当低。健康中年男性心肌梗死发病率为百万分之一，其100倍也只有万分之一。

3. 比值比

前瞻性研究也可以算得比值比（odds ratio，OR），但是比值比主要用于病例对照研究。比值比表示疾病组与对照组暴露于危险因素的比值比。比值比=（a/c）/（b/d）=ad/bc。上例中，比值比=ad/bc=（400×3900）/（100×5600）=2.79，与相对危险度（2.68）非常接近。因此，病例对照研究中，得不到疾病发病率时，就用比值比代替相对危险度来估计危险因素与疾病的关联。

（二）病例—对照研究

病例对照研究是根据研究目的选定病例与对照，比较其暴露于某种危险因素的差异。表2-7所示2×2表是病例对照研究的示例。病例对照研究中，比较的是病例组与对照组暴露于可疑危险因素的比例，即a/（a+c）和b/（b+d）。如果危险因素暴露与疾病呈正相关，则病例组暴露于危险因素的人数比例应当高于对照组。在病例对照研究中，关联强度测量的指标是比值比（ad/bc）。在人群发病率很低（＜5%）的疾病研究中，设计良好的病例对照研究所获得的比值比可以很好地估计前瞻性研究获得的相对危险度。

二、相对危险度和比值比的解释

暴露组与非暴露组疾病风险相同时，相对危险度和比值比应为1.0。习惯上，当计算相对危险度时，暴露组发病率做分子，非暴露组发病率做分母，如表2-6中所示：相对危险度=2.68。危险因素增加，疾病风险也增加；反过来也可以，即相对危险度=0.025/0.067=0.37，表示积极活跃生活方式组发病率只有静坐少动组的1/3。

尽管计算比值比的公式与相对危险度不同，但其解释意义相似。通常把暴露于危险因素作为分子，但把暴露作为分母解释意义时也可以。可信区间为相对危险度或比值比的95%置信区间，即100次抽样研究95次得出结论的方向。95%可信区间相当于相对危险度或比值比是否不等于1的检验。相对危险度或比值比等于1表明危险因素与疾病无关联。前述例子中如果静坐少动组患冠心病的危险度（2.68）的95%可信区间为（0.72，3.5），则相对危险度的检验无统计学意义，因为可信区间包含1。如果95%可信区间为（1.5，3.15），则相对危险度的检验有统计学意义，因为可信区间不包含1。

三、归因危险

流行病学研究的重要功能在于估计某种可控制的潜在危险因素带来的人群疾病负担。如研究者可能提出：某人群中，有多少冠心病死亡是由于静坐少动生活方式、或高血压病、肥胖及其他危险因素导致的？这样的信息对于公共卫生决策是非常重要的，即何种干预能够获得最大效益。同时，如果公共卫生干预对自己的健康有利，公众的依从性也会较高。

有几种流行病学指标用于估计疾病危险因素的影响。包括归因危险度（Attributable Risk，AR%）人群归因危险度（Population Attributable Risk，PAR），或归因危险度百分比（PAR%）。下面仍然使用表2-6中的数据。

（一）归因危险度

归因危险度估计暴露与危险因素的人群中，发病可归因于危险因素的部分，可用以下两个公式计算。

2. 归因危险度=（相对危险度-1）/相对危险度

利用表2-6中数据可得：

（1）归因危险度=（0.067-0.025）/0.067=0.042/0.067=0.6268=62.7%

（2）归因危险度=（2.68-1）/2.68=1.68/2.68=0.6268=62.7%

因此，静坐少动人群中，冠心病发病风险的62.7%可归因于静坐少动行为。在病例对照研究中，也可获得暴露归因危险度，公式2中用比值比代替相对危险度。

（二）人群归因危险度

人群归因危险度（Population Attributable Risk，PAR）是全人群的疾病风险减去非暴露组的疾病风险。以表2-6冠心病发病风险为例，人群归因危险度可以反映人群中冠心病的总的风险有多少可归因于静坐少动行为。全人群冠心病年发病率为5%，活跃组发病率为100/4000=2.5%。人群归因危险度=5-2.5=2.5。也就是说，每年5名患冠心病的病例中，有2.5个可归因于静坐少动生活方式。

（三）人群归因危险度百分比

人群归因危险度百分比（Population Attributable Risk Percentage，PAR%）是疾病归因于某种危险因素的百分比，是人群归因危险度（PAR）的相对数。

表明人群冠心病危险有50%可归因于静坐少动生活方式。

从公共卫生的角度看，以下公式计算人群归因危险度百分比更加有用：

人群归因危险度百分比=（Pexposed）（RR-1）/[1 +（Pexposed）（RR-1）]

Pexposed表示暴露于危险因素的人数比例，相对危险度是具有某危险因素与疾病的相对危险度。这个公式可以比较不同危险因素对人群疾病风险的影响。例如，冠心病归因于静坐少动生活方式与吸烟的归因危险度百分比大小比较。假设静坐少动生活方式导致冠心病的相对危险度（RR）是2.0，某人口中50%是静坐少动的（Pexposed），吸烟患冠心病的相对危险度是5.0，20%是吸烟人口，那么，静坐少动行为和吸烟的归因危险度百分比计算如下：

人群归因危险度百分比（静坐少动）=0.5×（2.0-1）/[1 +0.5×（2.0-1）]=0.5/1.5=0.333=33.3%

人群归因危险度百分比（吸烟）=0.2×（5.0-1）/[1 +0.2×（5.0-1）]=0.2×4/1.8=0.444=44.4%

因此，冠心病人群的33%可归因于静坐行为，而44%归因于吸烟。理论上看，如果所有人戒烟，可减少冠心病发病的44%，所有人都改变静坐少动行为，可减少冠心病发病的33%。人群归因危险度百分比可以用于比较不同危险因素对人群疾病风险的影响。有的危险因素相对危险度很高，但是人群流行率较低，那么这种危险因素对公众健康的影响是有限的。静坐少动行为与多种疾病相关联，因此理解静坐少动行为的人群归因危险度百分比对体力活动干预及慢性病预防尤为重要。