第二节 流行病学研究设计

研究设计就是将目标人群按照某种行为或特质（如体力活动水平、体质水平）分组，研究某种健康相关事件的差异，用体力活动、体质、时间等因素来解释健康相关事件的发生。体力活动流行病学研究设计的目的是比较组间差异，但比较的前提是除体力活动、体质水平外没有其他因素的混杂。换句话说，就是体力活动与健康相关事件是否是直接相关，或者是损伤或疾病、死亡唯一的因素。

在实际的研究设计中，需要考虑自变量（体力活动）与因变量（结局变量如心脏病）出现的时间顺序。如果研究是在自然状态进行的，研究设计属于观察性研究；如果自变量水平是由研究者控制的，则研究属于实验研究。如果对自变量和因变量的观察都持续了一段时间，则属于纵向或前瞻性研究；如果结局（损伤、疾病、死亡）已经发生，回顾过去危险因素（如体力活动水平）的暴露情况，则属于回顾性研究。

流行病学中有几种常用的研究设计类型：横断面研究、病例—对照研究、队列研究、随机对照试验（表2-2）。一项研究采用什么样的研究设计取决于研究的目的、研究人员的财力物力、可行性等。各种设计的优缺点见表2-3。

一、横断面调查

横断面研究（cross-sectional study）又称为患病率调查，是在某一时点同时观察危险因素与疾病发生情况的信息。尽管这种研究方法非常便利、省时省力，但是不能确定危险因素与疾病的因果关联。比如，Eaton等报道：在一项研究中发现某人群体力活动水平与体重指数、血压、总胆固醇水平呈显著负相关，提示体力活动水平较低者可能具有较高的心血管风险，但是不能确定较低的体力活动水平与较高的心血管风险因素何者在先，即不能确定是由于体重指数高，血压或血胆固醇高而少运动，还是由于缺少运动导致体重指数、血压或血胆固醇增高。横断面研究对于形成研究假设是很有用的（因素—疾病关联），还可用于特定人群某些危险因素或行为的流行率调查。例如，美国疾病预防控制中心与州健康部门合作进行的每年一度的行为危险因素调查（behavioral risk factor surveillance system）就是研究某些危险因素（如吸烟、静坐行为）的流行率。

生态学研究（ecological study）是一种特殊的横断面研究。如某一地区人群肥胖的高流行率与静坐行为的高流行率同时存在，这一信息提示静坐少动行为可能导致肥胖，但是不能得出因果关系的结论，因为这些数据没有个体一一对应的关系。不能确定是否静坐少动的人同时也是肥胖的人。这种问题叫做生态学谬误（ecological fallacy），即根据生态学研究错误地得出某些变量间的相关关系的结论。

二、病例—对照研究

病例对照研究（Case-control study）是根据研究目的选择患病病例，同时选择匹配的无病对照，然后，比较两组过去暴露于某种因素的频率。危险因素的信息通常通过个人访谈或查找医疗记录的方式获得。体力活动流行病学文献中有很多病例对照研究的案例，尤其体力活动与癌症的研究。病例对照研究是用于像癌症一类的罕见疾病或潜伏期很长（危险因素暴露至疾病出现的时间）的疾病。假如危险因素暴露至疾病发生经过很长时间时，前瞻性研究设计是不适合的，因为研究者也许等待20年仍未见到病例出现，因而使用病例—对照研究可以节约样本量。

例如，尼日利亚一项研究采用病例对照设计，报告了918名1986～1989年间被诊断为非浸润性乳腺癌的20～54岁的女性，研究体力活动与乳腺癌的关系。根据配比原则，每个病例选择年龄和居住地区匹配的对照。所有病例对照都采用入户访谈，获得她们体力活动及其他危险因素的信息，包括生育史、避孕史、乳腺癌家族史、吸烟饮酒情况、月经史等。为确保对既往行为回忆的一致性，病例和对照都只收集被诊断（或排除）之日之前的信息。结果显示：10～12岁体力活动水平高者发生乳腺癌的危险性较低；另外，在任何年龄段参加休闲体力活动也可减少患乳腺癌的风险。这些数据支持女性参加体力活动可以降低乳腺癌危险的假设，但是在解释结果时要注意病例对照研究通常存在的问题，即回忆偏倚与对照的代表性问题。

（一）病例对照研究有几个方面的缺点

1. 不能直接确定疾病与危险因素间的绝对危险度，因为没有跟踪研究，得不到发病率，只是可以估计病例组与对照组暴露与非暴露于某危险因素的概率。

2. 病例对照研究的另一缺点是很难获得真正有代表性的对照组。研究通常会从同一机构如医院或社区获得年龄、性别、种族等相匹配的对照。

3. 另外就是回忆偏倚的存在，可能出现危险因素与疾病关联的假象。尤其死亡率的研究，病例的既往行为信息往往是通过他人（如配偶）获得。回忆偏倚尤其易出现在经历过某些负性生活事件的人，如癌症、心脏病，会比正常个体更多地思考自己为什么会出现健康问题，对潜在危险因素暴露的回忆可能更清晰。

4. 不能同时研究几种健康结局。

（二）病例对照研究有几个方面的优势

1. 相对快速、经济。

2. 尤其研究罕见病方面只需要相对较少的研究对象。

3. 可以研究多种危险因素。这些方面的优势使得病例对照研究提供危险因素与疾病关联的信息，为决定是否要进一步采用更耗时与花费较多的队列研究或随机对照研究以验证研究假设提供依据。

三、前瞻性队列研究

“队列”（cohort）一词来源于拉丁语，罗马军队300人～600人为一队列。流行病学研究中，队列是根据研究目的选定的一组人。前瞻性队列研究，又称发病率研究或纵向追踪研究，是指从某一人群中随机地选取一组个体，或根据暴露或不暴露于某一因素选择一组对象进行跟踪，收集有关潜在危险因素的基线信息，并跟踪搜集发病率情况。流行病学上有许多前瞻性队列研究如护士健康研究、弗明翰心脏病研究、哈佛校友研究、Honolulu心脏病研究、内科医生健康研究、以及Cooper有氧中心纵向研究，这些研究已经获得了很多有关体力活动或体质与健康结局之间的关系方面有价值的信息。如，有氧中心纵向研究中，以跑台试验时间作为耐力指标，10000名男性和3000名女性在达拉斯Cooper预防医学诊所完成了跑台试验。历时8年的跟踪，110000人年暴露，男性死亡240例，女性死亡43例。校正年龄的全死因死亡率随心肺耐力水平提高而降低，心肺耐力最高的一组，男女死亡率分别19/10000人年和9/10000人年；心肺耐力最差的一组，男女死亡率分别64/10000人年和40/10000人年。较高的心肺耐力降低全死因死亡率的效应独立于年龄、吸烟史、胆固醇水平、血压、血糖、冠心病家族史等。心肺耐力好的一组全死因死亡率的降低可由心血管疾病和癌症死亡率低来解释。

前瞻性研究较横断面研究和病例对照研究都更耗时和费钱，它不适合研究罕见病，只能评价在基线时收集的危险因素的效应。前瞻性研究的优势在于危险因素的信息是在健康结局发生之前获得的，因此不会由于结局影响基线信息。另外，前瞻性研究中，研究者可以控制研究的过程；可以评价研究过程中危险因素的变化；可以根据不同疾病作为终点事件，如冠心病、糖尿病、骨质疏松等；可以同时研究多种健康结局，有些结局可能是在研究之初没有计划的；最重要的是，前瞻性研究设计可以获得真正的绝对风险，因为它可以收集到发病率的信息。

四、随机对照试验

随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）是研究设计中验证研究假设的“金标准”。这种研究设计给研究者更多的控制权。随机对照试验中，研究对象被随机地分组接受处理或为对照。干预前后，每组都收集相应的信息，比较两组间的差异，评价干预的效果。随机对照试验研究的关键在于随机化，保证研究对象与对照组除研究的因素外，其他方面都均衡可比。

尽管随机对照试验是一种最佳的设计类型，但实施过程中仍存在诸多挑战。如：①参与者必须同意接受随机分组；②最好是双盲研究，但在体力活动干预项目中显然不可能做到双盲，只能单盲；③由于依从性差与退出的问题，可能会带来偏倚；④由于大型随机对照试验研究征集研究对象的种种困难，因此，研究对象往往是高度选择性的，这就带来外部效度的降低，即结论难以外推。如内科医生健康研究，用于研究阿司匹林对预防心血管疾病的作用和β-胡萝卜素预防癌症的研究，研究对象局限于白人、健康的中年男性内科医生这一特殊群体，结论的外推需要慎重，如外推至年轻男性、女性、少数民族、非内科医生等，都存在问题。

尽管随机对照试验是一种验证研究假设的研究设计类型，但是很多有关体力活动的重要问题不能应用这种设计来解决。如研究者感兴趣的可能是何种运动类型、频率、强度、持续时间等对于减少心脏病是最佳的。理论上，可以将研究对象随机分组接受不同的运动干预或作为对照，跟踪观察心脏病发病率的信息，但随机对照试验难以实现。假设中年男性发生心肌梗死的危险是每年7/1000，想要获得140名病例，就需要20000名男性随机分组干预一年，20000名男性都要在干预前后进行危险因素评估，其中干预组要进行给定运动强度的运动，对照组则不能运动，由于样本量大，还需要在多中心开展研究。显然，如此大的工作量和花费几乎是不可能实现的。在体力活动研究中，已经有一些小型的、易于管理的随机对照试验用于研究不同水平的体力活动或训练如肌肉功能、平衡、步态、血压、胰岛素水平等的干预研究。

研究设计的终极目标是评价自变量（如体力活动、体质）的变化与因变量（如损伤、疾病或死亡）之间的关系。当我们讨论研究的证据强度时，应当注意各种研究设计类型的优缺点。