二、理想的制药工艺路线

在新药研发的几个阶段中，第一阶段，需要几百克的药物供短期毒理学和稳定性的测试、分析研究和制药研究。通常，为了获得大量的原始原料能为今后制备较大量的供试药物所应用，对制备工艺路线的条件要求不能太苛刻，溶剂或试剂要求也不能太严格；接下来的几个阶段需要生产几千克或几十千克的药物供长期的毒理学测试、处方研究及Ⅰ期临床试验等，直至更大规模的生产，需要制备百千克级的药物，供第Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

问题的关键在于第一阶段用于制备药物的制备工艺可能与用于以后几个阶段的制备工艺方法有很大的不同，然而，最重要的是研究实施过程中应尽可能保持一致。因此，制备工艺的研发应优先对制备工艺反应的最后一步进行优化，并提出纯化的方法，以得到高质量的产物，明确最后产品规范并确定各种分析测试方法和所需要求的纯度标准，预先确定性质范围、规定等，如熔点、溶液颜色、颗粒大小、多晶型和pH值等；产物的化学和立体化学纯度也必须规定，杂质或溶剂的存在应该鉴别和量化。对不同化合物的可接受毒性比例，如乙醇、甲醇、汞、钠和铅分别规定为2%、0.05%、1ppm、300ppm和2ppm；致癌化合物（如苯或氯仿等）应完全没有，意味着在操作中，在制备的最后一步不能使用它们作为溶剂或反应物。

在一些新药工艺的研发过程中，原来被认为最有希望和临床研究前景的结构可能会被另一个经证明有较好性质的结构代替，这种新的结构可能是原来化合物的类似物，但这些变化对新药研发进一步发展起到了根本的影响，它要求在完全不同的条件使每一制备反应的产量最大化。

ICID7114是一种作用于肾上腺素β3受体激动剂，开发用来治疗肥胖症和非胰岛素依赖性的糖尿病，原来在研究实验室使用的制备工艺路线如图1-3所示。

该工艺路线用于规模生产时，总产率只有1.1%，且有各种各样的问题。第一步反应涉及氢醌和乙烯溴化物，这两个物质可反应两次而产生副产物，而且，乙烯溴化物是一种挥发性、有毒的致癌物，会对环境和人体健康造成很大的影响。乙烯溴化物在第二步反应结束，需要色谱法除去副产物，在大规模生产中最好避免这一工序。要使用20倍大气压，高压氢化作用才得到产物（1-3），这在工业生产中较难实现。最后，产品有一个不对称中心，必须要进行拆分。这涉及与一种手性酸形成一种盐，再进行8次结晶，这一工序是完全不合适规模生产ICID7114。

经过研究，将制备工艺路线改为如图1-4所示，它克服了这些问题，产率提高到33%。为了避免任何生成二烷烃化副产物的可能性，用对苄氧基苯酚作为起始原料，用乙二醚代替致癌的二溴乙烷，结果不再生产副产物乙烯溴化物。烷烃化产物（1-4）不需分离，直接与苄胺反应，因此减少了反应操作。苄醚的氢解在甲磺酸的条件下进行，后者可以阻止N-苯苄基的氢解，得到结构（1-2），它是原合成路线中的一个中间体。烷基化得到结构（1-5）和不对称反应用环氧化物进行，这样可避免拆分问题。来自反应物（1-6）的产物可以氢化得到最终产物，而不需要分离（1-6），又一次缩短了反应操作。

布洛芬作为非甾体解热镇痛药的主要品种，每年在全球有几万吨的产量，是国内外工艺研究的热点。经过几十年的研究，国内外各大制造商对布洛芬生产工艺的研究已经日趋成熟和完善，生产成本似乎已经难以再度降低。然而利用双分子机理设计布洛芬新的工艺却获得了新的突破，成功地减少了一系列的副反应，提高了效益，减低了成本。

布洛芬中间体2-羟基丙腈是一个极为廉价的合成砌块，对异丁基苯发生烷基化反应可直接引入异丙腈结构（1-8），再进行水解就可以高收率制得布洛芬。这个烷基化反应由于邻位的空间位阻，也将高选择性地发生在对位。如果设计烷基化反应时使用酸作为催化剂，则首先产生的是碳正离子（1-7），在这个单分子历程中，（1-7）不可避免会发生重排与消除反应，使反应产物十分复杂。

副反应之一：

副反应之二：

鉴于上述研究，决定采用双分子反应历程。通过Lewis酸的催化先产生强偶极子（1-9），通过发生双分子亲电取代反应，避免产生（1-7），从而减少了一系列的副反应，获得希望的结果。

舍曲林是一种高选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），能有效改善患者的认知功能，以及抑郁（包括烦躁情绪）、疲劳、焦虑等症状。其结构中含有两个手性中心，共有两对对映体，其中只有（1S，4S）-盐酸盐是有效成分。在舍曲林的原始合成路线中，其关键中间体（1）是由3，4-二氯苯甲酰氯和苯发生傅克反应生成二芳酮，再和丁二酸二乙酯缩合，随后在加热条件下脱羧，氢化后经傅克酰基化反应而得到；随后，中间体1经甲胺还原胺化，主要得到顺式产物，再经扁桃酸拆分得到舍曲林（2）。该路线步骤繁琐，总收率仅为2.08%。

而舍曲林的新合成路线如图1-6所示，其关键中间体1由α-萘酚和邻二氯苯一步反应得到，这颠覆性的工艺不仅缩短了合成路线，而且因为α-萘酚和邻二氯苯均十分价廉易得，所得此新工艺极具竞争优势；亚胺还原时，采用了钯/碳酸钙作为催化剂，将顺式产物与反式产物的比例从6∶1提高至18∶1；然后，再用扁桃酸进行拆分，成本大幅度降低。而且，通过亚胺的结晶驱动，产率从20%提高到37%，溶剂用量约从240L/kg减少到24L/kg。

综上所述，较为理想的药物制药工艺路线应：药物制备途径简易，即原辅料转化为药物路线要简短；药物制备需要的原辅材料尽量少，而且易得，并有充足的数量供应；药物制备过程中的中间体容易以较纯的形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作；药物制备的条件易于控制，如安全环境、劳动保护等；药物制备所需设备要求不太苛刻，操作人员易于掌握；药物制备过程中产生的“三废”最少，并且易于治理；使用该制备工艺制出的药物经分离、纯化能较容易地达到药物标准；采用该制备工艺制出的成本最低、经济效益最好。