一、制药工艺路线研发思路

制药企业是属于技术密集型的生产企业，研究设计、开发医药新产品和不断改进生产工艺路线，优化生产条件，降低投入，提高产出，是当今世界各国制药企业在竞争中求生存、图发展的基本条件。制药企业既要为新研制的药物组织生产、核算成本、确定操作规程等，又要为已投产的药物，尤其是产量大的、作为主导产品的品种研究，以及开发更为先进合理的新技术路线和生产工艺而投入精力。

新药开发的过程通常是对所要开发的新药进行充分的调查研究，如该药的药理作用、临床疗效、药物的特性和可能采用的工艺路线等，写出调研报告，经过专家论证，确定可行性，制定研究工作的方案。之后开展实验工艺研究，考查各个涉及化学单元反应及其次序，各步操作方法及收率，所采用的材料，所用技术的成熟情况，工艺技术条件，设备要求，劳动保护，安全生产和“三废”防治，以及带来的经济效益的初步估算等。

一旦一个新的药物进入临床前试验，就有必要尽可能快地进行大规模生产研究，这就是通常所说的放大生产研究阶段，要在专门的“实验室”内进行。刚开始试验所使用的药物是在研究实验室制备获得。然而，实验室里的制备工艺不一定合适大生产。原因在于，在药物发现或设计阶段，我们仅关心能在尽可能短的时间里生产所需的化合物。反应的量是实验室水平，实验成本不是重要的考查因素，可以使用贵重的原料、试剂，甚至有危害的试剂和溶剂都可以使用；在放大生产研究阶段要考虑的事就不同了，设计的合成路线必须是简单的、安全的、廉价的、产率高的、尽可能少的制备步骤，并提供稳定一致的高质量产品。该产品应能符合预定的产品纯度标准。

在药物放大生产研究阶段，在优先考虑能够实现大规模生产的前提下，为了得到高产率和高纯度的产品，需要对制备工艺路线的每一步反应条件进行仔细的研究和修正，主要研究温度、压力、反应时间、过量的试剂或反应物、浓度和加料的方式等对反应的影响。此外，还需对不同的溶剂、试剂和催化剂等进行筛选。例如，阿司匹林的原制备工艺路线是水杨酸与乙酰氯进行乙酰化反应（图1-1）。考虑到反应过程中生成的副产物氯化氢有腐蚀性、对环境会造成一定的危害。

经过研究发现，将酰化剂由乙酰氯换成乙酸酐，产物没有变化，只是副产物由氯化氢变成了乙酸，乙酸危害较小，还可以循环使用，如图1-2所示。

因此，制备工艺路线的每一步最后反应条件可能与原来条件不同，甚至可能放弃原来的工艺路线而设计出另一条完全不同的新的工艺路线。

当整个制备工艺路线中的每一步反应条件都已经优化要进行工艺放大时，需要先考虑生产成本、操作的安全性、产品的纯度和产率；昂贵的或有危害的溶剂或试剂应该避免，应尽量选用安全的、廉价的溶剂或试剂。有一些在实验室进行的操作，是不能应用于大规模生产中，包括干燥剂的使用、旋转蒸发仪和分液漏斗。其他可用于大规模生产的操作分别是通过共沸、蒸馏和在非均相的搅拌下除去水分等。