第二节　中药新药研发学发展概况

一、中药新药研发学的发展历史

中药新药研发学是在漫长的中医药发展进程中逐渐形成和发展起来的。随着全世界对中医药的广泛关注与认同，随着现代的剂型理论、制备方法、加工技术、临床应用等不断发展，以及国家医药政策的逐步完善，中药新药研发学逐渐成为一门理论成熟的新兴学科。

中药新药研发学的起源可追溯到商汤时期。人们为了更好地发挥药物的疗效和适应比较复杂的病情，开始把几种药物配合起来组成复方，用水作为溶剂煎煮后应用，这就是最早、最基本、最主要的剂型之一“汤剂”。伊尹首创汤剂，并总结形成《汤液经》，为我国最早的方剂与制药技术专著，汤剂至今仍广泛应用于临床。先秦至汉出现了我国医药经典著作《黄帝内经》。该著作提出了“君、臣、佐、使”的组方原则，并记载了汤、丸、散、膏、药酒等不同剂型，记载的各种剂型均有明确的制法、用法、用量与适应证，奠定了我国中医学理论基础，更为中药新药研发学提供了基本理论依据。

前206～220年，两汉时期成书的《神农本草经》是现存最早的本草专著。该书论及了中药新药的制药理论和制备法则，并强调新药研发应根据药物性质选择剂型：“药性有宜丸者，宜散者，宜水煎者，宜酒渍者，宜煎膏者，亦有一物兼宜者，亦有不可入汤酒者，并随药性，不得违越。”东汉末年，大疫流行，医圣张仲景针对当时肆虐的伤寒病，总结出《伤寒杂病论》。该书被后世改编成《伤寒论》与《金匮要略》，系统总结了外感热病和内伤杂病的辨治大法。《伤寒论》收载成方113首，其中成药11种，《金匮要略》收载成方258首，其中成药50余种。其药物组成严谨，疗效确切，诸多方剂如五苓散、肾气丸、四逆散等被开发成中药新药，临床应用广泛，为中药新药研发学的发展奠定了临床实践的基础。

265～589年的两晋南北朝时期，药物剂型的丰富及炮制方法的改进全面推动了中药新药的发展。晋代葛洪所著《肘后备急方》记载了铅硬膏、蜡丸、锭剂、条剂、药膏剂、灸剂、熨剂、饼剂、尿道栓剂等多种剂型，首次提出“成药剂”概念，主张批量生产贮备，以供急需之用。梁代陶弘景所著《本草经集注》指出“疾有宜服丸者，宜服散者，宜服汤者，宜服酒者，宜服膏煎者”，强调以临床疾病的需要来确定中药新药的剂型。书中还考证了古今度量衡，并规定了汤、丸、散、膏、药酒的制作规范，实为中药新药研究中制剂工艺指导原则的雏形。

618～907年的唐代，政府组织编纂并颁布的《新修本草》是我国历史上第一部官修本草，也是世界上最早的一部全国性药典。唐代著名医家孙思邈所著《备急千金要方》和《千金翼方》共收载6500余首成方，同时他自创了多种成方药，并提到了制药使用的计量单位，如斗、升、合，以及制剂工具，如铁臼、木臼、绢罗、瓷钵等，形成了中药新药研发的基本制药用具。

960～1279年的宋代出现了由国家设立的太医院熟药所，后改名为“和剂局”，专门制售中成药；后又出现我国第一部官方颁发的制剂规范《太平惠民和剂局方》，共收载成药配方788首，详述各种成药的应用范围、使用方法和制作方法，涉及临床各科，成为当时中药新药及中成药研发和制备的具有药典性质的官方制剂标准。

1115～1368年的金元时期，中医药理论已较为全面，出现了各具特色的医学流派，在促进中医药学理论发展的同时，为中成药品种提供了大量的有效方剂，创制了各具特色的中药新药，如抱龙丸、七味白术散、六味地黄丸等。

1368～1911年的明清时期，伟大医药学家李时珍对本草进行全面整理，编成《本草纲目》。全书52卷，收载方剂13000余首、成药剂型40余种。该书全面总结了16世纪以前的中药学成就，特别是丰富的方剂、制剂相关论述，为中药新药的发展奠定了坚实基础。

鸦片战争后的百年间，由于外敌入侵，大量洋药、伪药流入我国，严重制约了国内制药工业的发展，束缚了中医药学的发展，中药新药研发进程极度缓慢。

中华人民共和国成立后，中医药事业受到重视，国家提出以“系统学习、全面掌握、整体提高”作为发展中医药的指导性方针。在中成药资料整理方面，各省、市、自治区等多次修订，于1962年出版《全国中药成药处方集》，收集中成药2623种；1963年版《中华人民共和国药典》首次收载中成药197种，标志着中成药的发展开始走上了标准化、规范化、法治化的道路。1985年，原卫生部药品审评委员会正式成立，特设了中药新药评审，制定了《新药评审办法》《中药新药研制与申报》《中药新药临床研究指导原则》等文件，在政策法规的指导下，中药新药研究开始蓬勃发展。1989～1998年，原卫生部根据中药新药研究的成果，先后颁布了《卫生部药品标准--中药成方制剂》共20册，收载4052个品种。2002年出版的《新编国家中成药》共收集中成药品种7260个，汇集了我国三十多年来批准上市的中药新药品种。2002年以后，由于缺乏总体思路的引领，中药新药研究进入一个看似蓬勃发展，实则低水平重复的时期。经历了近十年的虚假繁荣后，新药注册要求日趋严格，中药新药注册上市的品种甚至出现断层。近年来，国家陆续出台中药科技产业支持政策。2020年3月30日，国家市场监督管理总局发布了新的《药品注册管理办法》。同年10月，国家药品监督管理局发布了《中药注册分类及申报资料要求》，对中药新药研发提出了新的要求。中药新药研发开始遵循中药特点，走上独具特色的发展道路。

二、中药新药研发的现状及发展过程中的关键问题

（一）中药新药研发的现状

近年来，中医药防治疾病越来越受到人们的重视和认可，特别是在抗击突发的新冠疫情过程中，中医药深度介入，全程救治，在不同阶段都取得了成效，彰显了中医药在防治重大疾病中的重要作用，也为中药新药研发带来了新的发展机遇。开发现代中药新药是推动中医药走向世界的重要途径，并在一定程度上集中体现了整个中医药行业和现代科学技术的水平和发展概况。国内外许多药物研究机构都已投入大量人力、物力、财力对天然中草药进行研究，并将其作为未来新药开发的重要资源。我国中药新药研发起步虽较晚，但在党和政府的高度重视下，国家各有关部门大力推进中药现代化的进程，中药制剂的研究、生产、流通和使用等有了较大的进展。数据显示，2016～2022年上半年，我国中药注册申报的数量共有4035件，其中新药（包括按新药申请）注册申报数量为613件，占申报总数的15.19％，平均每年约82件，在新药研发市场中仅占很小的份额。因此，顺应中药新药研发的国际趋势，正确把握中药新药研发的方向，处理好传承与创新的关系，才能使中药新药研发逐步走上规范化、科学化和法治化的轨道，使越来越多的中药现代化大品种在重大疾病防治中发挥重要作用。

1.把握中药新药研发方向，传承与创新并举　党的二十大报告提出促进中医药传承创新发展，中药新药研发同样体现了传承与创新并举的发展策略。2020年年底，国家药品监督管理局发布了《国家药品监督管理局关于促进中药传承创新发展的实施意见》，对中药新药传承创新提出了更高的标准和要求，也为中药新药研发带来了历史性机遇。新修订的《药品注册管理办法》《中药注册分类及申报资料要求》等法规文件不再仅以物质基础作为划分中药注册类别的依据，而是根据中药注册产品特性、创新程度和研制实践情况分类。其中，中药创新药要体现出“创新”，注重满足尚未满足的临床需求；在新药研究的选题定位、新药发现、成药性研究、临床前研究、临床评价、产业化转化等各个过程中，均需提供完整、科学的研究数据支撑。2017年以来批准的中药新药中，90％为中药创新药，这也说明中药创新药物研发仍然是中药新药研发的主要方向。古代经典名方中药复方制剂的研发则是传承的体现。古代经典名方有着丰富的临床应用经验，也一直是中药新药研发的重要选题点。经典大品种六味地黄丸、藿香正气散、安宫牛黄丸、保和丸等都是来源于经典名方。在新的注册法规下，生产符合国家规定的来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料。注册要求的改变也使得经典名方的开发成为中药新药研发的热点。随着疾病谱的改变和医疗卫生保健需求的日益增长，中医药产业快速发展，特别是中成药临床应用越来越广泛。中药新药研发不仅是我国医药卫生事业发展的有力保障，也是带动制药企业成长及可持续发展的重要力量。

2.吸纳现代科学技术，提升中药新药品质　中药新药的研究与开发既要坚持中医药理论的指导地位，又要充分合理地吸纳应用现代科学技术，采用或研发新剂型、新技术、新辅料，深化研究维度，提升新药品质。

药物剂型方面：首先，对中成药传统剂型及其产品的科学化、新型化、方便化、高效化等进行了许多有益的探索，取得了一定的成绩。如汤剂改制成颗粒剂（如四物颗粒）、口服液（如藿香正气口服液）、糖浆剂（如急支糖浆）、注射剂（如生脉注射液）等；丸剂改制成片剂（如银翘解毒片）、滴丸剂（如苏冰滴丸）等。或改变了给药途径，或减少了服用剂量，或提高了临床疗效，或有利于工业生产，或兼而有之。如清开灵注射液由安宫牛黄丸改制而成，原方安宫牛黄丸能清热解毒、镇惊开窍，用于热病，邪入心包，神昏谵语；中风昏迷及脑炎、脑膜炎、中毒性脑病、脑出血、败血症见上述证候者。清开灵注射液为清热剂，具有清热解毒、镇静安神之功效，主治外感风热时毒，火毒内盛所致的高热不退，烦躁不安，咽喉肿痛，舌质绛红，苔黄脉数者；上呼吸道感染、病毒性感冒、化脓性扁桃体炎、急性咽炎、急性支气管炎、高热等见上述证候者。剂型改变后丰富了临床用药，扩大了临床应用范围。以清开灵注射液为代表的37个品种被国家中医药管理局认定为中医医院急诊必备中成药。其次，为丰富临床用药，充分发挥药物疗效，创制出中药新剂型，如天花粉粉针剂、康莱特静脉注射乳剂、鸦胆子油静脉注射乳剂、喜树碱静脉注射混悬剂、牡荆油微囊片、复方丹参膜剂、复方大黄止血海绵、小儿解热镇痛栓剂等。

制药技术方面：新技术的推广应用对加快中药的新药研发和中药现代化起着至关重要的作用。应用现代科学技术的研究成果，结合传统中药生产的特点，有利于研制出优质、高效、安全、稳定、质量可控、服用方便，并具有现代剂型特色的新一代中药。例如创新的粉碎技术，如超微粉碎、超低温粉碎技术等，提高了细胞的破壁率，增加药物的比表面积，大大提高了溶解速度和生物利用度；先进的提取分离技术如超临界流体萃取、动态循环阶段连续逆流提取、超声提取、大孔树脂分离、膜分离、高速离心等，大大提高了产品的纯度，降低了服用量；新兴的干燥技术如冷冻干燥、喷雾干燥、沸腾干燥、真空干燥等，效率高、速度快、干燥均匀、节约能源，且避免了高温对热敏物质的破坏，确保了产品质量的稳定和临床疗效。另外，薄膜包衣、环糊精包合、固体分散、微囊化、微乳化、缓控释、pH值梯度释药、经皮给药、靶向给药，以及原位凝胶、纳米囊泡、微型成球、脂质体等新技术及相关新设备，有的已应用于生产，有的仍在研发中。

辅料应用方面：辅料在中药新药研发中占据重要地位，不仅是原料药物的制剂成型基础，而且与制剂工艺过程的难易、药品的质量、稳定性与安全性、给药途径、作用方式与释药速度、临床疗效密切相关，是构成药物制剂的必需辅助成分。在药物制备过程中，辅料的选择将直接影响药物的生物利用度、临床药效及不良反应的严重程度。目前，一些新辅料如天然大分子物质、聚乙二醇类、纤维素衍生物、淀粉衍生物、合成半合成油脂、磷脂、合成表面活性剂、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物、可生物降解聚合物的应用，为中药缓释、控释、靶向制剂等各种给药系统的研究提供了必备的物质基础。如复方丹参滴丸中辅料聚乙二醇6000能使难溶性物质在水溶性基质形成分散状态，当基质在体内溶解时使药物迅速以微粒或分子形态释出，直接经黏膜吸收入血液，生物利用度高，作用迅速，无明显毒副作用。

3.实行全过程规范化，构建中药新药研发标准模式　中药新药研发应在中医药理论指导下，充分利用现代科学技术的理论、方法和手段，开展中药种植、中药物质基础和作用机理、中药饮片炮制、中药制剂及质量控制的规范化研究，创建中药新药研发标准模式，生产出“精而有效、可控稳定”的中药新药。

（1）中药种植规范化　中药材质量稳定是保证中药新药有效性和安全性的重要前提。目前我国中药材资源遭到严重破坏，贵重药材和道地药材产量逐渐减少，大量假冒伪劣中药材涌入市场，中药材品质急速下降，严重影响中药在临床应用上的有效性及安全性，进而导致中药材在国际市场上竞争力不强乃至我国中医学遭到质疑等一系列问题。为此，国家制定实施了《中药材生产质量管理规范》（good agricultural practice for Chinese crude drugs，GAP），各中药生产企业先后建立规范化中药材生产基地，对中药材的生产从种植、环境、栽培方法、栽培管理、采收时间、药用部位、炮制加工、贮藏运输等进行规范化管理和控制，确保中药材的优质与稳定。国家还大力加强对中药材资源的开发研究和保护，以确保中药材资源的可持续发展利用。

（2）中药饮片炮制规范化　中药材必须炮制成饮片后才能入药，这是中医临床用药的一大特色。中药饮片炮制规范化就是建立中药饮片的质量体系，主要包括以下关键环节：中药饮片炮制工艺规范研究、中药饮片质量标准研究、建立中药饮片科研系统、建立中药知识产权保护措施、申请中药饮片生产批准文号、创立企业饮片品牌。针对中药炮制中存在的问题，目前中药炮制研究主要从以下方面进行。

①探讨中药炮制原理：通过炮制前后饮片化学成分、药理、毒理、临床功效的对比变化，探讨炮制原理，以指导临床合理用药，同时为炮制工艺筛选优化、饮片质量标准的制定提供科学依据。

②按饮片注册要求研究：对《中国药典》和《全国中药炮制规范》收载的中药及其饮片品种开展炮制工艺方法的筛选优化，确认具体的工艺技术参数，通过中试验证，为产业化炮制方法的确定及申请中药饮片批准文号提供科学依据。

（3）中药制剂工艺规范化　中药制剂研究中，必须针对制剂工艺中的各个环节做深入的探讨，促进中药制剂生产工艺的规范化。研究重点应放在中药复方制剂的浸提、纯化工艺，以及浸出物质量评价方法及指标的研究上，探究出能尽可能多地提取出有效物质并能保持复方原有功效特色的生产工艺。同时，利用现代制剂技术开发多种中药现代剂型。易霉变、不易携带的传统中药汤剂已经逐渐无法适应现代需求。根据中药特点设计临床顺应性好、易携带、易使用，便于储存的中药新剂型是中药制剂工艺研究的重点。虽然现代剂型如吸入型制剂、黏膜释放与透皮释放制剂等在化学药品和生物制品中已得到广泛应用，但由于中药复方组方大、成分复杂的特点，这类剂型与中药的适宜性还停留在研究阶段，鲜有已上市的产品。

（4）中药质量控制规范化　中药质量标准是中药生产和管理技术水平先进程度的重要标志。针对目前中药质量标准研究中存在的问题，多从以下方面推动和完善我国中药质量标准化的建设。第一，规范构建反映中药功能主治的中药复方多组分质量评价体系，建立完善多味药、多组分的含量测定鉴别方法。第二，规范建立中药制剂从原料、半成品、成品制剂管理的评价体系，最终控制产品的质量。第三，强化中药制剂有害物质检测力度，增加或加强重金属和农药残留量等有害物质的检测。第四，规范建立中药新药“原药材-饮片-中间体-成品”的多指标多环节的全过程质量控制标准，完成从药材到成品的全面质量标准提升。

（5）中药有效物质基础及作用机理研究　整体性、多靶点、多成分协同作用是中药发挥临床疗效的三大特点。中药有效物质基础及作用机理的研究是继承弘扬其整体性、多靶点、多成分协同作用特点的重要前提，是中药现代化的主要内容之一。研究中药有效物质基础及作用机理，应病证结合、方证关联，将理、法、方、证、药五位统一起来，系统分析中药及复方配伍的科学内涵、生物效应机制，形成现代化中药及复方的科学理论。

（6）中药临床应用规范化　随着“精准医学”时代的到来，对中药临床应用提出了更高的要求。现代中药临床研究应在中医药理论指导下，结合现代科学技术和方法，全面、系统、科学地考察与评价该中药新药对某一特定疾病或病证的治疗、预防、诊断的有效性和安全性。临床应用研究应有完善的评价，能够论证新药在临床应用中的正确性与安全性。临床应用研究应有先进的技术，能够建立“药-证-症”的三方关联，科学衡量分析新药的辨证论治。如在参附注射液临床应用研究中，将“回阳救逆、益气固脱”的经典方剂参附汤，精准应用于厥脱证（感染性、失血性、失液性休克等），阳虚（气虚）所致的惊悸、怔忡、喘咳、胃疼、泄泻、痹证等，拓宽了制剂临床应用范围。

（二）中药新药研发发展过程中的关键问题

1.构建符合中药新药研发的理论体系　中药新药主要包括中药创新药、中药改良型新药及古代经典名方中药复方制剂三类，研究的理论、方法和模式与化学药品有很大不同。中药新药的研究模式是以中医药基础理论为指导思想，遵从传统的中药理论，如性味、归经、升降浮沉、君臣佐使配伍关系，采用现代科学技术与方法，针对中医“证”的物质基础，进行提取、分离、纯化、药效学、药动学和质量评价等研究，最终制成符合临床治疗疾病要求的制剂，属于从临床疗效出发的整体研究体系。第一，遵从中医药理论指导，秉承传统用法。如屠呦呦教授从“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁”的本草记载中领悟到青蒿素的科学提取方法，从而为青蒿素的开发奠定了基础。第二，摒除“唯成分论”和“通则论”的西方思想。“唯成分论”是过于关注单体化合物，将提取探明中药单一有效成分作为现代中药研发的唯一途径。“通则论”则是普遍适用的原则，将中药新药的研究方法模式化、绝对化。在中药新药研发中，均应在中医理论指导下开展，所有中药新药均具有中药的特征、性味归经与功能主治，因此这两种一味效仿西方开发新药经验的错误观念都应摒除。第三，重视中药“活性混合物”的价值。中药“活性混合物”是指能够全面体现中药或复方的功能主治，能够发挥其综合效能，符合中医用药特点的物质基础，特别对中药复方新药的研发具有重要意义。随着科学技术的发展，多学科相互渗透，一些能够确认和提取“活性混合物”的方法和技术不断涌现，为中药新药研发提供了革新之路。第四，正确对待“衷中参西”思想。中医药是过程、演化的科学，而西方医药是结构、存在的科学。中药具有多成分、多途径、多环节、多靶点的治疗特色，而西医强调的多是点对点、局部的、单一的治疗。但21世纪以来，生命科学与中医药传统理论出现了许多相似、互通互融之处。例如，现代西方医学开始出现整体化趋势，逐步重视药物与环境相互协调治疗，这与中医药理论“整体观念”异曲同工；现代西方医学开始强调精准治疗，与中医药理论“辨证论治”不谋而合。可见，中西医之间的壁垒是能打破的，中药新药的研发应该正确对待“衷中参西”思想，重视两种不同的医药体系的取长补短。

2.合理应用现代制药理论及技术　中药新药研发不能故步自封，而应充分利用现代科学技术，在传承、发展传统中医药理论精髓的同时不断创新，应借鉴现代医药学、生物学、信息科学和国内外天然药物研究的成果，进行多领域、多学科、多技术、多层次融合。与此同时，加强中药知识产权保护，加快推进中药标准化建设，形成具有时代特色的中医药理论和实践体系，为中药研究开发提供坚实的基础。第一，加强新药基础研究和制剂新技术的应用。基础研究方面，明确中药有效成分和药理药效间的对应关系，研究药物进入体内后各配伍组分间的相互作用，以及活性成分的转化、吸收、转运、分布、代谢等各个环节行为，说明中药作用的科学性；制剂技术方面，加强现代新技术、新方法、新辅料在制剂工艺中的应用，如超临界萃取、逆流萃取、超声波萃取、大孔吸附、凝胶分子筛选、膜分离、超速离心等技术在中药分离纯化研究中广泛应用，喷雾干燥、冷冻干燥等干燥技术在中药制剂研究中也体现出许多优势。第二，全面贯穿彻“质量源于设计”理念，加强中药生产全过程的质量控制。随着中药新药发展的进程，对于药品质量管理的理念也在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“质量源于设计”（QbD）。“质量源于设计”理念应有效贯穿中药现代化，即药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在立题、研究方案制定、制剂工艺研究等各个方面都要进行科学设计，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。“质量源于设计”理念将药品质量控制的支撑点进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。这一模式在中药新药研发过程中将发挥重要作用。

总之，中药新药研发是一项系统的现代化工程，涵盖中药种植、中药物质基础和作用机理、中药饮片炮制、药物制剂及质量控制等多个方面，亦是一个漫长的继承与发扬的研究行为、过程与结果。只有从中医药发展的战略高度整体把握中药新药研发的方向与路径，充分合理地利用现代科学技术与方法，才能开发出具有现代科学内涵、能适应临床并能够合法进入国际医药主流市场的现代化中药新药。