第一章　绪论

第一节　概述

一、中药新药研发学的相关定义、性质与任务

（一）中药新药研发学的相关定义与性质

中药是指在中医药理论指导下认识和使用的药物，包括中药材、中药饮片和中成药。中药起源于人类生产生活实践，是经过成百上千年的口尝身受逐步积累起来的。《淮南子·修务训》谓：“神农……尝百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所辟就，当此之时，一日而遇七十毒。”“神农尝百草”客观反映了我国劳动人民发现药物、积累中医药经验的艰苦实践过程，也是中医药起源于生产劳动的真实写照。后来，人们发现用单味药治疗疾病存在一些局限。单味药药力较弱，难以治疗严重疾病，不能适应比较复杂的病情，并且有些剧毒药物使用受限。人们开始把几种药物配合起来使用，逐渐出现了“药对”“方剂”和“剂型”，达到了增效减毒的目的。

中成药是指以中药饮片为主要原料，在中医药理论的指导下，按药品注册管理部门批准的处方和制法大量生产，有特有名称并标明功能主治、用法用量和规格的药品，包括中药单方制剂和中药成方制剂。伴随着中医药理论的发展、治疗经验的积累和医疗技术的提升，名方名药应运而生，进而带动中成药的发展。如补土派李东垣创制了补中益气丸、香砂枳术丸等著名中成药；明代王肯堂《证治准绳》载有使用至今的中成药如小儿羌活丸、小儿健脾丸、五子衍宗丸、连翘败毒丸等；明朝张景岳《景岳全书》记载的右归丸、左归丸、全鹿丸、天麻丸、河车大造丸等；清代吴鞠通著成《温病条辨》，创制了银翘散、桑菊饮、万氏牛黄清心丸等。这是历代中药新药创制、发展的过程，中成药逐渐成为中医临床应用的重要形式。

为了确保中药新药研究的规范性，保证药品的安全性与有效性，1985年7月1日起施行的《中华人民共和国药品管理法》将“新药”定义为“我国未生产过的药品”，随后补充“已生产的药品，凡增加新的适应证、改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围”。1999年5月1日，国家药品监督管理局重新修订《新药审批办法》，明确规定“新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理”。2007年版《药品注册管理办法》将新药定义为“未曾在中国境内上市销售的药品”，2015年对其定义进行更改，“是指未曾在中国境内外上市销售的药品”。中药新药是在中医药理论指导下，以中药材、中药饮片、中药提取物等为原料研制生产的未曾在中国境内外上市销售的中成药。根据《中药注册分类及申报要求》，将中药新药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类。

在“促进中医药传承创新发展”“古为今用，洋为中用”等原则指引下，中成药的发展融合了现代制药理论、技术、设备和辅料，不断出现中药新制剂、新剂型。同时，伴随着《药品管理法》《药品注册管理办法》《中华人民共和国中医药法》等法律法规的颁布，广大中医药科研工作者、中药制药企业投身于中药新药的研制与开发，中药新药研发学应运而生。

中药新药研发学是以中医药理论为指导，应用现代科学技术与方法，参照国家药品注册管理相关法规与技术指导原则，开展中药新药的药学、药理毒理、临床等研究的一门综合性应用技术学科。该学科为中药新药的研制提供了理论与技术支撑，是连接中医药学科链与产业链的桥梁，其学科性质主要包含以下几点。

1.中药新药的研发是在中医药理论指导下进行，中药制剂的处方必须符合中医药理论，方剂组成要遵循“君、臣、佐、使”的组方规律，剂型选择要考虑“理、法、方、药”的基本理念，中药新药研发的整个过程应符合《药品注册管理办法》的相关要求，通过制备工艺、质量标准等药学研究，确保工艺合理可行，并尽可能体现原方的功能主治；通过药理毒理、临床等一系列研究，确保产品的安全与有效。

2.中药新药研发学是中药学的重要分支，需要学生在系统掌握中药学基础课、专业课的基础上融会贯通，综合运用多学科知识与技能。中药新药的研制与开发实践过程是对学生理论知识与实践应用综合能力的全面检验。

3.中药新药研发已成为世界范围内新药研究的重要方向。随着现代科学技术的发展，采用新方法、新技术、新设备、新辅料、新工艺，力争研究开发物质基础明确、机理基本清楚、工艺与剂型合理、质量标准可控、临床安全有效的现代中药新药，是推动中药走向世界的重要途径，并在一定程度上体现了中医药行业和现代科学技术的发展水平。

（二）中药新药研发学的任务

中药新药研发学的基本任务是研制和开发中药新药，保证其制剂有效、安全、稳定、可控，以满足临床疾病治疗的需要。其具体任务如下。

1.研制临床急需的中药新药，满足医疗卫生的需要　疾病对健康的危害始终是人们关注的焦点。目前，世界范围内有许多现代疾病在威胁着人类的生命，如恶性肿瘤、心脑血管疾病等，且随着社会环境的改变，人类疾病谱也在不断发生变化，如肺癌迅速攀升为最常见的肿瘤病种。药品作为用于预防、治疗、诊断人的疾病，维护人体健康的物质，新药的研究与开发具有重大的社会效益。一个新药的问世是人类智慧和巨额资金的结晶，也是人类医药科技发展水平的又一个新的里程碑。例如，中国药学家屠呦呦凭借创制新型抗疟药青蒿素获得诺贝尔生理学或医学奖，更为全世界几亿疟疾患者研制出新一代安全、有效的创新药，使防疟抗疟工作有了划时代的进展。目前，有很多疾病没有得到较好的治疗，随着人们对疾病和药物认识的日益加深，传统中医药正逐渐为世界所接受和认可，研发中药新药具有重要的意义。

2.研制市场广阔的中药新药，契合经济发展的需求　为实现中医药产业成为国民经济重要支柱之一的目标，近年来我国中药工业总产值增长迅速，已超过7300亿元。新药是医药行业的核心主导，新药的研发对推动医药产业蓬勃健康发展起着关键性作用。每一个成功投放市场的新药给医药行业带来的利润是无可估量的。新药的价格为原研药的几倍，为仿制药的十几倍，甚至高达几十倍。高昂的价格使医药行业获得了较高的利润，因此研发新药是行业发展的第一推动力。例如，复方丹参滴丸是在复方丹参片的基础上，根据中医药基本理论，采用固体分散新技术研制的一种纯中药滴丸剂，在质量控制、药理作用和临床疗效上均明显优于复方丹参片。其作为治疗冠心病、心绞痛的急救药物，已成为某制药公司的拳头产品，年产值达20亿元人民币。因此，加大新药研发的力度、提高新药研发能力是我国实施中药发展战略的重要措施。

3.挖掘传统中医药宝库，实现振兴中医药产业的目标　中医药是中华民族在与疾病长期斗争的过程中积累的宝贵财富，是中华民族优秀传统文化的重要组成部分，为中华民族的繁衍昌盛和人类健康作出了不可磨灭的贡献，在世界医学史上写下了浓墨重彩的一笔。我国是中医药的发源地，药用植物资源丰富，中药制药理论、技术与经验俱丰。然而，中药产品在世界天然药物市场上所占份额较小，国际市场每年药用植物及制品（包括保健品等）的交易额超过300亿美元，日本、韩国所占比例超过70％。因此，我们需要学习、继承和整理中医药学中有关制药技术的理论与经验，充分吸收和应用现代各学科的理论知识和研究成果，采用制药新技术、新工艺、新设备和新辅料，研究和开发中药新制剂、新剂型，促进中药制药行业的发展，逐步实现振兴中医药产业的目标。

藿香正气系列制剂来源于《太平惠民和剂局方》所载藿香正气散，因其配伍精妙，功效卓越，一直是医家圣方、病家圣药。20世纪50年代，药学研究工作者通过对藿香正气散进行处方调整、炮制改进、工艺创新等一系列的二次研发，成功研制出藿香正气水，自1954年上市以来赢得了百姓的厚爱，1990年后被载入历版《中华人民共和国药典》。但藿香正气水为酊剂，乙醇含量达40％～50％，对于酒精过敏人群、老人、儿童都不适用，且口感差，患者顺应性不好。因此，从20世纪80年代开始，成都中医药大学与太极集团联合，对藿香正气水进行新一轮的研发，并最终成功研制出藿香正气口服液，是藿香正气制剂改革的重大成果，已成为太极集团的拳头产品。随着中药制剂技术的发展，目前藿香正气系列制剂已有多个剂型上市，包括藿香正气口服液、藿香正气水、颗粒、合剂、丸（滴丸、水泛丸、蜜丸）、片、胶囊（软、硬）、袋泡剂等，共有706个国药准字，生产厂家数以百计，形成了一个规模逾100亿元的巨大市场，造就了一个“藿香正气”产业，让传统中成药进入智能、高效、绿色、数字化的先进制造时代。因此，藿香正气系列制剂的成功研发是中药新药研发的典范。

二、中药新药研发学在中医药事业中的地位与作用

中药新药研发学是多学科交叉的综合性学科，涉及临床中药学、方剂学、中药化学、中药炮制学、中药药剂学、中药药理学等学科。中药新药的安全与有效直接与药材种植、饮片生产、制剂生产、质量控制、药理毒理评价、临床应用等各环节密切相关。因此，中药新药研发学在一定程度上集中体现了整个中医药行业的技术水平和发展概况，是推动中医药事业发展和中药现代化的重要学科。

中药新药研发学是中药学学科链的后端，将中药基础研究与产业化紧密结合，是联系中药研究、生产、临床的关键环节，同时也是中药现代化的核心内容。近年来，国家高度重视中医药，大力发展中医药事业，制定了一系列保护和支持中医药发展的方针政策，特别是《中华人民共和国中医药法》的颁布，为中医药事业发展带来了前所未有的良好机遇。中药新药的研制与开发拥有广阔的空间和市场，必将为继承和弘扬中医药、造福人类健康发挥重要作用。

中药新药研发学具有重大的社会效益。中药新药是医药行业的核心主导，中药新药的研发对推动医药产业蓬勃健康发展有着关键性作用，加大中药新药研发的力度、提高中药新药研发的能力是我国实施中药发展战略的重要措施。中医药行业是关系国计民生的重要支柱行业。中药新药研发是中医药产业链的上游，中药新药研发学是中医药学科链与中医药产业链对接的纽带。利用中药多成分、多靶点的独特优势，研制开发具有自主知识产权的中药新药，振兴中医药产业，使中医药行业赶超世界医药水平，是中药新药研发学的重大历史使命。

三、中药新药研发的基本构架

中药新药的研制与开发一般按照选题立项、临床前研究、临床研究、申报审批、正式生产的程序进行。

（一）中药新药的选题立项

中药新药的开发研究是一个系统工程，其中选题是关键。中药新药研究选题时应重点解决好选题的思路和研究开发课题处方的选择与研究，应考虑疾病谱的变化、临床需求、技术、政策、风险等因素，应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性等的分析，包括已有国家标准的同类品种的比较。中药还应提供有关传统医药的理论依据及古籍文献资料等。

（二）中药新药的临床前研究

1.中药新药的药学研究

（1）原料前处理研究　中药制剂的原料包括中药材、中药饮片、提取物、有效部位和有效成分。为保证中药新药的科学性、有效性、安全性和可控性，应对原料进行必要的前处理，包括原料的鉴定与检验、炮制与加工。

（2）提取纯化工艺研究　中药化学成分复杂，为提高疗效、减小剂量、便于制剂，药材需要经过提取、纯化处理，并且后续常需通过浓缩、干燥等工艺过程，以达到作为制剂原料或半成品的要求。研究过程应遵循药品研究的一般规律，注重对其个性特征的研究，尊重传统组方、用药理论与经验，结合生产实际进行必要的研究，以明确具体工艺参数，做到工艺科学、合理、稳定、可行，以保证产品安全有效、质量稳定。

（3）制剂工艺研究　制剂工艺研究关系到中药制剂的安全、有效与可控。制剂工艺研究包括剂型选择依据、制剂处方研究、制剂成型工艺研究、直接接触药品的包装材料的选择。制剂研究的基本原则是根据临床用药需求，结合提取、分离、纯化等工艺研究，从安全、有效及生产的稳定性和质量的可控性等方面进行研究，使制剂达到“三效”“三小”“五方便”的要求。

（4）中试研究　中药新药的中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程，是对实验室工艺合理性的验证与完善，是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节。中试研究是药物研究工作的基础和核心内容之一，直接关系到药品的安全、有效和质量可控。

（5）质量标准研究　药品质量的可控性是药品的安全性和有效性的基础，任何药品均应建立相应的质量标准。中药制剂质量标准的建立必须在处方固定和原料质量稳定、制备工艺相对固定的前提下，用“中试”规模以上的产品研究制定。质量标准的内容包括名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、用法与用量等一系列内容，研究的主要内容包括鉴别、含量测定。

（6）稳定性研究　药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定性研究的目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，贯穿药品研究与开发的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性试验。根据研究目的和条件不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验和长期试验。

2.中药新药的药理毒理研究　包括主要药效学研究、一般药理学研究、急性毒性研究、长期毒性研究，过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验，遗传毒性研究、生殖毒性研究、致癌试验研究、动物药代动力学研究。目的是对理法方药进行深入的现代研究，探索受试中药的作用特点，明确其对整体动物神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响，为临床安全用药提供足够、可靠和科学的实验依据。

（三）中药新药的临床研究

药学研究、临床前药理毒理研究等完成后，即可申报进行临床研究。中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，应按照《药品临床试验质量管理规范》（GCP）的有关规定，开展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床研究。中药新药的研究是基于中医药理论和临床实践，中医证候的观察和疗效评价是中药新药临床试验的重要内容之一，这也是中药新药临床试验最根本的特点。

四、中药新药研发的风险及管理

中药新药虽能给医药行业带来巨大的经济效益，但也具有研发周期长、耗资大、风险高的特点。由于医药环境的发展变化、技术的复杂性及研发水平的局限性等一系列原因，往往给新药的研发带来失败的风险。据统计，在美国一个创新性新药从最初的化合物筛选到最终走向市场，研发时间有数十年，研发成本平均为10亿美元。从实验室研究到新药上市是一个漫长的过程，每一个阶段都有可能失败，一旦新药研发失败，就会使巨额投资血本无归。因此，我国对中药新药研发的风险加以重视，2007年12月颁布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》首次将风险因素列入申报材料当中，规定中药、天然药物注射剂在申请上市时，应根据上市前的研究结果制定上市后的风险控制计划。

中药新药研发的风险是指在新药的研究、产业化及商品化过程中，由于研究项目的难度、研发主体综合创新能力及各种环境因素的制约，导致新药研发项目失败。根据中药新药研发过程的不同阶段，新药研发的风险管理可分为立项决策中的风险管理、新药研发过程中的风险管理和新药上市后的风险管理。

（一）立项决策过程中的风险管理

在新药研发中，无论是项目选择、调研论证，还是开发、生产和市场销售等环节，决策是否合理，是否有科学依据，都决定了其他各类风险的产生及其后果的危害程度。研发项目的决策，一般是经过充分的调研，科学分析技术的可行性、经济的合理性。但由于人们的认识能力、预测手段的局限性，做出的判断可能带有某些不确定性，增加新药研发的风险。新药研发项目应与单位的长期战略目标和单位当前的具体情况相适应。单位应基于自身的优势来选择项目，不能盲目地进入不熟悉的领域，否则会增加研发工作的风险。在我国，中药新药研发的过程具有探索性、创新性、不确定性，它不仅要求高新的技术，而且对新药研发人员的专业水准和管理水平也有很高的要求。因此，应选择比较成熟的、技术条件可行的项目。

（二）新药研发过程中的风险管理

新药研发过程中的风险管理是一个复杂的环节，包括技术风险、财务风险、管理风险、生产风险、环境风险。技术风险是指现有的技术与人员对新药项目完成能力的风险。财务风险主要包括筹资风险、投资风险、资金回收的风险三个方面。如在研发初期没有事先做好资金和融资渠道的筹划准备；融资渠道选择不当，使得技术创新的资金成本上升、降低收益；资金使用计划不明确，使得新药研发项目中途无以为继，延缓了新药研发过程。管理风险是指能否有效保障新药研发的顺利组织实施。例如：计划的时间、资源分配（包括人员、设备、材料）、质量管理、管理技术（流程、规范、工具等）的采用，以及外包商的管理。生产风险是指在现有的生产条件下能否实现对药品的制造所引起的风险。比如在新药研发中原材料能否顺利采购，生产设备和生产工艺，车间操作人员的技术水平及熟练程度，生产所需费用能否得以保证，如果处理不当都可能给新药研发带来生产风险。环境风险是指由于新药研发项目受到外界环境的制约及变化而造成项目不能按预期完成的风险，主要包括法律法规的变化，以及知识产权的保护造成的侵权和技术的流失。新药的研发必须遵循国家相关的法律法规。新药研究者应随时注意法规内容与要求的变化，决定研究的方向或终止与否，还可将自己不熟悉的研发项目委托给专业研究机构进行，以降低风险。

（三）新药上市后的风险管理

中药新药上市后的风险是指新药上市后面临由市场接受能力、产品的竞争力、市场需求变动、竞争者采取的行动等带来的风险，主要包括药物安全性监测、市场的认知、同类产品的竞争和新药的寿命等所造成的风险。新药只有进入市场才能产生收益，而其存在的市场风险也是不容忽视的，包括以下几点。

（1）市场范围及消费者接受程度所带来的风险　许多药品都有非常宽泛的应用领域，因此准确地分析市场需求，选择合适的药品适应证范围至关重要。

（2）产品替代风险　新药进入市场后与已有的产品存在竞争关系，同时由于医药技术创新的不断加速，新药推陈出新的速度不断加快，因此新药疗效是不是更好、毒副作用是不是更低、剂型和剂量是不是更便于使用、价格合理与否，均会影响其在市场的竞争力和寿命。

（3）潜在不良反应带来的风险　新药投放市场后的安全性对新药本身和生产新药的企业会产生非常大的影响，若发生严重的不良反应，不仅会影响该新药研发的成功与否，甚至还会殃及整个企业的生存。

因此，做好新药上市后的安全性监测，制定可行的风险应对措施，全面系统地分析新药研发项目的风险，对其进行识别、分析、评价并探索相关的风险防范措施，对新药研发项目的顺利进行并取得较高的收益，都具有十分重要的意义。