第七节　食管间质瘤

一、概述

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）是最常见的胃肠道间叶细胞肿瘤，但食管部位的间质瘤发病率极低，文献报道的食管间质瘤的基础和临床研究也非常少，在Pubmed网站可搜索到的食管间质瘤相关临床回顾性分析或荟萃分析，截至2018年，近20年来样本量较大的文献报道也仅有135例和107例2篇。根据本院10余年的内镜及外科手术病理结果统计，确诊的食管间质瘤仅9例，在食管黏膜下病变中所占比例约1.7%，由于食管黏膜下病变大多数为无症状的良性病变，实际人群中本病的患病比例可能更低。根据文献报道，本病可发生在任何年龄段，平均发病年龄为50～60岁，性别分布男女无差异。一般认为GISTs起源于消化道固有肌层，分化于Cajal间质细胞，目前比较认可的理论是GISTs发病可能与c-kit基因或PDGFRα基因激酶活化突变造成有关，但其确切的发病原因和机制尚无定论。大多数食管间质瘤患者是在因其他疾病进行常规胃镜检查时意外发现的，通常缺乏与病灶相关的临床症状，少数病例可因为病灶体积较大，出现吞咽不畅和异物感等症状。我们的研究结果也未见有呕血和黑便等症状。体格检查通常无相关的阳性体征。绝大多数血清学检查也无肿瘤、炎症和免疫等方面指标的异常，若有肿瘤标志物升高，要警惕伴发其他恶性肿瘤或误诊的可能性。临床上食管间质瘤病灶的发现主要依靠胃镜检查，初步诊断需要进行EUS检查，而确诊则需要组织病理学检查和免疫组化分析，镜下GISTs的组织形态结构多表现为梭形细胞类型（70%），其次是上皮样细胞类型（20%）和混合细胞类型（10%）。免疫组化检测CD117（c-kit）、CD34和DOG-1等阳性最常见，也是最具敏感性和特异性的确诊指标。当免疫组化染色不能明确GISTs诊断时，可以选择进一步的基因检测。同时，因GISTs是一种有潜在恶性的肿瘤，组织病理学检查还可根据有丝分裂率等指标将其分为极低危、低危、中危和高危四型。食管间质瘤可发生在食管的任何部位，但以食管下段最为多见，其次是食管中段和食管上段，研究发现人类胚胎食管的Cajal细胞在食管下段分布丰富，中段分布较少，上段分布罕见，食管Cajal细胞的分布与食管间质瘤的分布状态一致。关于该病的治疗和处理，目前主要包括内镜下治疗、外科手术、药物治疗和随访观察。临床实际工作中可根据患者的个体情况，结合病灶大小、位置、层次起源和组织学类型等，选择和制订治疗处理方法，无论内镜下治疗或外科手术治疗成功率均很高且疗效确切。食管间质瘤预后主要与肿瘤的组织学类型有关，总体优于癌肿，早期发现并处理效果更佳。

二、EUS表现

食管间质瘤在EUS下主要表现为食管黏膜下隆起，黏膜表面光整，结构色泽如常，质地中硬。病灶多为类圆形，也有条状或不规则形，多数向腔内生长，以单发为主。通常内部回声均匀，呈低回声改变，部分病例回声较平滑肌瘤稍粗、略高。病灶边界清楚、规则，多起源于固有肌层，黏膜层及黏膜下层少见（图1-7-1，图1-7-2），周围食管壁层次结构正常，壁周无相关肿大淋巴结。当病变较大时，部分病例EUS下可表现为表面充血、糜烂甚至溃疡形成（图1-7-3）；病灶边缘不规则、有囊腔、有液化坏死、回声增粗或不均匀等。根据这些EUS的影像学特征，可初步诊断为食管间质瘤可能并判断其可能的组织学类型。因为间质瘤发生于食管的概率非常低，其EUS影像和食管平滑肌瘤几乎完全一样，极难区分，而平滑肌瘤在食管是最常见的黏膜下肿瘤，因此临床上多首先考虑平滑肌瘤的诊断，除非有上述非常典型的影像。但平滑肌瘤是一种良性病变，与间质瘤有本质差别，所以两者鉴别具有十分重要的价值。近年来，国内外均有报道应用EUS-EG、CE-EUS等技术来帮助诊断和鉴别胃肠道黏膜下肿瘤和间质瘤的良、恶性判断等，通过对肿瘤软硬度和血供及血管分布状况等指标的检测与分析，为临床诊断和鉴别诊断提供依据，提高EUS无创检查的准确率；必要时也可进行EUS-FNA帮助明确诊断。此外，EUS-EG及CE-EUS还有助于EUS-FNA的部位选择，协助EUS-FNA靶向活检，取得更为精准和相对多的组织以供病理学检查，提高EUS-FNA阳性率。

三、影像学比较

临床上绝大多数食管间质瘤患者是通过常规胃镜检查发现黏膜下隆起病变后，再经EUS检查来作出初步的影像学诊断，也有少数是经食管吞钡造影或胸部CT和MRI检查发现后，再做EUS检查的。食管吞钡造影、常规胃镜、胸部CT和MRI等，在显示病灶确切大小、边界、层次起源、内部结构等方面清晰度远不如EUS。如食管吞钡造影检查因无法显示病灶的内部结构、层次起源和表面黏膜结构，所以临床上基本不选择使用此项检查，只有在需要了解食管的蠕动功能、狭窄和扩张情况时才选择使用。CT和MRI检查对2cm左右的病灶能够较清楚地显示病灶大小、边界、内部结构以及血供的情况等，对该病的发现和诊断具有一定的价值，但是无法清楚显示病灶表面的黏膜结构，也无法进行实时的组织活检。另外，临床上大部分食管间质瘤的病灶大小在1cm左右，CT等检查无法发现病灶或只能提示局部食管壁增厚，无法显示病灶的层次起源、边界等信息（图1-7-4）。因此，EUS检查能够获得更清晰的病灶影像和更多的诊断信息来帮助诊断食管间质瘤、帮助判断其恶性程度，其临床诊断价值明显优于CT和MRI等。但当EUS下病灶巨大，边缘不规则，有液化坏死、溃疡、强回声或回声不均时，考虑恶性可能或其他病变可能时，需要结合使用CT和MRI检查来协助诊断，以明确病灶整体、确定病灶与周围组织结构的关系和周边淋巴结等情况。

四、治疗和随访

EUS的检查诊断结果对于食管间质瘤患者选择和制订科学、合理的治疗方案具有极其重要的指导意义，我们可以根据病灶的部位、数量、大小、层次起源、与周围组织结构的关系和患者的个体情况选择不同的处理方法，内镜下治疗包括EMR、ESD、经内镜黏膜下隧道肿瘤切除术（submucosal tunneling endoscopic resection，STER）（图1-7-5，图1-7-6）、内镜下全层切除术（endoscopic full-thickness resection，EFTR）等，外科胸腔镜、开胸手术等，以及观察随访。由于文献明确报道胃肠道间质瘤有恶性倾向，因此对于间质瘤的治疗适应证和手术方式，近年来有不少国家和地区制定了指南进行规范，但尚未形成统一的共识意见，根据美国国家癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的指南，所有＞2cm的GISTs均应接受切除治疗，对于＜2cm且EUS下无高危特征的GISTs，建议进行内镜随访。2014年欧洲肿瘤内科会议（European Society for Medical Oncology，ESMO）提议组织学诊断的小GISTs应当切除，提出这项建议是基于之前研究提示“＜2cm及有丝分裂指数＜5/50HPFs在极少数的病例中也可能出现转移，即使它们被定义为极低危”。我们的临床研究发现，食管GISTs患者病灶大多数为0.8～1.6cm，无论是内镜下治疗还是外科手术治疗成功率均极高。两种途径治疗的并发症与食管平滑肌瘤治疗相似，内镜下治疗在短期并发症方面更有优势，且术后定期随访复查均无复发。因此，我们认为对于EUS下怀疑食管间质瘤或组织病理学明确诊断的，如果患者个体身体情况允许，即使病灶较小，也应选择EUS-FNA或进行内镜下切除治疗，术后进行定期监测，可以为患者避免更大的风险、提高获益。而对于病变较大GISTs、有丝分裂指数高的病例，即使进行了内镜下治疗或外科手术切除治疗，其复发和转移风险仍很高，这些患者预后一般也较差，因此早期发现和治疗对于该类疾病的预后具有重要意义。有文献报道，食管间质瘤最常见的远处转移部位是肝，其次是肺、胸腔、胸膜、腹膜和皮下；肿瘤大小和肿瘤初发部位是食管间质瘤预后的独立危险因素，生存分析研究提示食管间质瘤患者的预后显著差于胃间质瘤。

参考文献

［1］JOENSUU H，HOHENBERGER P，CORLESS C L.Gastrointestinal stromal tumour［J］.Lancet，2013，382（9896）：973-983.

［2］SOREIDE K，SANDVIK O M，SOREIDE JA，et al.Global epidemiology of gastrointestinal stromal tumours（GIST）：A systematic review of population-based cohort studies［J］.Cancer Epidemiol，2016，40：39-46.

［3］RAJENDRA R，POLLACK SM，JONESR L.Management of gastrointestinal stromal tumors［J］.Future Oncol，2013，9（2）：193-206.

［4］MIETTINEN M，MAJIDIM，LASOTA J.Pathology and diagnostic criteria of gastrointestinal stromal tumors（GISTs）：a review［J］.Eur J Cancer，2002，38（Suppl 5）：S39-S51.

［5］DEMATTEO R P，BALLMAN K V，ANTONESCU C R，et al.Long-term results of adjuvant imatinib mesylate in localized，high-risk，primary gastrointestinal stromal tumor：ACOSOG Z9000（Alliance）intergroup phase 2 trial［J］.Ann Surg，2013，258（3）：422-429.

［6］WEST R B，CORLESSC L，CHEN X，etal.The novel marker，DOG1，is expressed ubiquitously in gastrointestinal stromal tumors irrespective of KIT or PDGFRA mutation status［J］.Am J Pathol，2004，165（1）：107-113.

［7］NOVELLI M，ROSSI S，RODRIGUEZ-JUSTO M，et al.DOG1 and CD117 are the antibodies of choice in the diagnosis of gastrointestinal stromal tumours［J］.Histopathology，2010，57（2）：259-270.

［8］FLETCHER C D，BERMAN J J，CORLESSC，et al.Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors：A consensus approach［J］.Hum Pathol，2002，33（5）：459-465.

［9］FAN FENG，YANGZITIAN，ZHEN LIU，et al.Clinicopathologic Features and Clinical Outcomes of Esophageal Gastrointestinal Stromal Tumor.Evaluation of a Pooled Case Series［J］.Medicine（Baltimore），2016，95（2）：e2446.

［10］PENCE K，CORREA A M，CHAN E，et al.Management of esophageal gastrointestinal stromal tumor：review of one hundred seven patients［J］.Dis Esophagus，2017，30（12）：1-5.

［11］RADENKOVICG，ILIC I，ZIVANOVICD，etal.C-kit-immunopositive interstitial cells of Cajal in human embryonal and fetal oesophagus［J］.Cell Tissue Res，2010，340（3）：427-436.

［12］SAKAMOTO H，KITANO M，MATSUIS，et al.Estimation of malignant potential of GI stromal tumors by contrast-enhanced harmonic EUS（with videos）［J］.Gastrointest Endosc，2011，73（2）：227-237.

［13］YAMASHITA Y，KATO J，UEDA K，et al.Contrast-enhanced endoscopic ultrasonography can predict a highermalignant potential of gastrointestinal stromal tumors by visualizing large newly formed vessels［J］.JClin Ultrasound，2015，43（2）：89-97.

［14］RUTKOWSKIP，NOWECKIZ I，MICHEJW，et al.Risk criteria and prognostic factors for predicting recurrences after resection of primary gastrointestinal stromal tumor［J］.Ann Surg Oncol，2007，14（7）：2018-2027.