第二节　特殊环境和特殊作业与免疫

一、高温环境

高温环境中，因外环境高温、高湿导致散热不利，引起机体生理与代谢发生一系列应激性反应。除表现为体温调节、水盐代谢紊乱外，早期即引起免疫功能改变。热应激下，外周血中T细胞减少、吞噬细胞功能下降、抗体免疫应答减弱，热习服后免疫功能得以部分恢复。

观察高温作业人群发现，体内中性粒细胞吞噬活性、单核细胞活性均下降，皮肤杀菌能力减弱，IgG水平、补体效价降低。这些变化与体内糖皮质激素、儿茶酚胺、前列腺素等分泌增加有关。此外，高温环境中机体体温升高，水、矿物质、水溶性维生素丢失增加，导致血液浓缩、中枢神经系统兴奋性降低等亦可降低免疫系统尤其是固有免疫系统功能；促习服后能在一定程度上改善免疫功能，但无法达到正常水平。

动物实验表明，高温作为一种外来刺激信号，使细胞免疫功能发生改变，并通过上调促凋亡基因表达或下调促生长基因表达，从而使HeLa细胞周期受阻，p53表达上调以诱导bax基因表达，抑制bcl-2基因表达从而导致细胞凋亡。此外，高温、低温与低pH等非遗传毒性生理应激可激活p53，再激活caspase-3后在细胞内通过bax介导细胞凋亡；热诱导p53基因还可调控p53依赖信号转导及与热敏感有关途径。总之，高温环境对免疫功能存在影响的研究结论是明确的。

二、低温环境

低温环境能降低免疫功能并使循环系统与代谢功能发生变化。当多个外部应激源（低温、低氧、膳食单一等）同时存在时，免疫损伤或抑制的风险高于单一应激源。低温环境作业者在应激诱导下比常温时更易产生免疫损伤，即使短暂暴露也会诱导肾上腺素能受体通过下调自然杀伤细胞活性（NKCA）而改变去甲肾上腺素水平；低温环境NK细胞裂解活性下降，Th1细胞因子与唾液IgA水平降低，皮质类固醇、儿茶酚胺，乳酸水平升高，这些改变导致白细胞减少；此外，炎性介质降低了黏附分子在炎性细胞上的表达与对丝裂原的刺激。临床移植或颅脑手术需低温处理者，外周血IL-2水平下降、T细胞数减少、CD4/CD8下降、吞噬细胞活性与NKCA减弱，具体机制尚待进一步研究。

动物实验表明，低温环境下大鼠肺组织中IL-6、IL-10、分泌型IgA（sIgA）、褪黑素（MT）有不同程度下降。低温还导致小鼠腹腔巨噬细胞吞噬活性、脾细胞中NKCA、T细胞转化反应等指标短时间内下调。冷适应建立后，上述免疫指标有所恢复，该变化可能与脑垂体、下丘脑生物活性肽分泌变化有关。

三、低氧环境

低氧暴露下免疫功能改变的原因是多方面的，除低氧外，氧化应激、神经内分泌所致的糖皮质激素分泌增加等可直接或间接影响免疫功能。

人群观察发现，低氧与中性粒细胞的吞噬功能、炎性反应、TNF-α与PGE2释放增加、抗原递呈能力下降、单核巨噬细胞迁移力抑制等有关。低氧环境下红细胞膜受损，C3b受体活性降低致红细胞黏附功能下降而降低其细胞免疫功能。低氧暴露还可引起中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等固有免疫功能与淋巴细胞数量及功能下降。低氧对机体免疫抑制随着进驻时间延长而降低。此外，低氧暴露后体内形成的某些代谢产物，如顺式尿酐酸等也对免疫功能产生抑制作用。

动物实验发现，低氧使雄鼠干扰素γ、脾淋巴细胞扩增下降而出现明显的免疫抑制，但雌鼠变化不明显。神经系统可能参与低氧暴露中的免疫调节，交感神经及去甲肾上腺素有免疫抑制作用，副交感神经及乙酰胆碱有免疫增强作用。动物在低氧情况下，β-内啡肽通过交感神经系统发挥免疫抑制作用。体外研究提示，外周血单核细胞（PBMC）在低氧条件下培养16～40小时，IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ分泌增加，IL-10分泌减少，T细胞增殖下降，细胞周期延迟，大多数细胞停留于G1期，原因与低氧条件下cyclin A和cyclin B表达下降有关。

四、辐射作业

辐射作业直接损伤各类生物大分子产生自由基，造成免疫系统、造血系统功能改变；辐射损伤的程度取决于射线种类、剂量、照射方式及个体耐受性等因素。

人群观察发现大剂量辐射可抑制免疫细胞增殖，急性放射病患者多伴发感染的现象也提示辐射对免疫功能有损伤。辐照3～5天，细胞增殖水平达平稳期，无明显的细胞增殖，这可能与辐照细胞后导致DNA损伤使细胞周期受阻有关。辐照可诱导G1、G2细胞周期阻滞、S期延迟及S/M解耦联从而影响细胞周期进程。0.5Gy的X射线照射24小时后，CD8细胞最敏感，其次为B细胞、NK细胞、CD4细胞、粒细胞与单核细胞。流行病学调查表明，接触低剂量辐射的人员免疫功能有所增强，肿瘤发病率下降，提示低剂量辐射对免疫功能有兴奋效应。

动物实验表明，辐射能触发线粒体产生活性氧簇（mROS），刺激小鼠固有免疫生成骨髓源性巨噬细胞（BMDM）；辐射形成的mROS是诱导BMDM产生TNF-α、IL-6、IL-12p40与蛋白的前提。辐射暴露还导致BMDM中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子（NF）-κB通路被快速激活；辐射诱导的MAPK活化与NF-κB信号在巨噬细胞中受mROS调控。此外，辐射诱导的TNF-α、IL-6和IL-12p40表达有赖于JNK、p38与NF-κB在BMDM中的活化程度，表明辐射诱导的促炎性反应、MAPK活性、NF-κB通路是通过mROS生成而被激活的。一些动物实验显示，低剂量辐射可刺激免疫细胞增殖、分化与成熟，增强小鼠脾细胞丝裂原刺激后的增殖反应，激活T辅助细胞，同时NK细胞、腹腔巨噬细胞活性增强，IL-2和IFN-γ等细胞因子分泌增加。

五、接触有毒有害物质作业

（一）铅

铅进入机体后在一定程度上加重机体的炎性反应，如增加TNF-α与PGE2表达。铅对机体固有免疫系统的影响总体表现为抑制作用，但机制尚不明了。已有研究提示铅可能抑制巨噬细胞的吞噬和杀菌功能。对调节性免疫影响的主要特征是抑制Th1反应、促进Th2反应，从而表现为减少IFN-γ产生，降低机体对胞内菌与病毒的抵抗力，减轻迟发型变态反应等。Th2增加表现为体液免疫、过敏反应增强，并加重某些自身免疫疾病等。发育阶段铅暴露可致神经损伤并因此诱导某些免疫应答。

动物实验表明：极低浓度的铅即可对动物产生毒性反应；随着铅剂量增加，溶菌酶活性及表达量、ALAD活性均降低，铅暴露组热休克蛋白70（HSP70）、TNF-α、IL-10、免疫球蛋白M基因表达均增强而溶菌酶基因表达减少。此外，铅诱导鲫鱼的氧化应激具有免疫毒性作用，铅还诱导雌性小鼠氧化应激并上调应激反应基因。

（二）汞

汞在自然界主要以3种形态存在，单质汞（Hg⁰）、无机汞（Hg²⁺）和甲基汞（MeHg）。人类最早对汞毒性的认识源于20世纪50年代日本的水俣病事件，神经系统是其主要靶器官。研究发现：生物体长期处于低浓度汞暴露下，免疫系统也是靶目标之一。汞暴露不仅对免疫细胞产生直接或者间接影响（如诱导免疫细胞凋亡及免疫细胞的DNA损伤），还影响免疫系统调节功能（如免疫细胞分化和免疫分子的表达）。近年来有关汞的免疫毒性研究逐渐完善，包括免疫抑制、免疫刺激与自身免疫性疾病的诱导等。

汞使还原型谷胱甘肽（GSH）过量消耗，导致细胞及线粒体中活性氧堆积从而激活有关细胞凋亡信号传导系统；汞能引起Fos与Jun基因活化、bcl-2家族蛋白表达改变，即早基因（IEG）作为转录调控因子参与细胞凋亡过程的调控来诱导免疫细胞凋亡。汞还对肺泡巨噬细胞具有细胞毒性并抑制产生INF-α与NO。因此，汞可通过改变巨噬细胞功能和细胞因子调节作用影响机体免疫功能。

动物实验表明：甲基汞能使小鼠胸腺淋巴细胞DNA产生链断裂损伤并存在剂量-效应关系；甲基汞还可使小鼠胸腺细胞DNA合成能力下降，氚-胸腺嘧啶核苷（3H-TdR）掺入量降低并抑制胸腺细胞DNA合成。有关甲基汞对小鼠淋巴细胞DNA损伤修复影响的研究发现：在一定剂量范围内，甲基汞致小鼠外周血淋巴细胞和胸腺细胞程序外DNA合成能力增强，间接证明甲基汞有DNA损伤作用。低浓度的氯化汞暴露在不引起U-937（人单核细胞特征的细胞系）细胞凋亡的情况下就可发生DNA损伤，说明存活细胞中DNA损伤是比凋亡更为敏感的环境侵害指标。

（三）砷

砷是细胞原浆毒物，可在体内脏器组织中蓄积，使细胞代谢障碍并对多种酶产生抑制作用，引起免疫、神经等多系统病变，主要通过食品、环境污染或职业暴露进入人体。砷暴露对免疫器官、细胞免疫、体液免疫、单核吞噬细胞系统及免疫功能相关基因表达都有不同程度的影响。从最初的固有免疫（包括皮肤黏膜屏障）、继而致巨噬细胞吞噬功能、T淋巴细胞亚群比例，尤其是CD4⁺细胞（包括Th1细胞与Th2细胞）减少，不仅导致机体细胞免疫能力下降，还使体液免疫功能受损。Th1细胞是细胞免疫应答的有效诱导者，能增强单核细胞与巨噬细胞的杀伤力与溶解细胞内微生物的效率；Th2细胞有助辅助B淋巴细胞发展为抗体分泌细胞。因此，砷中毒不仅可致机体细胞免疫能力下降，还可使体液免疫功能受到影响。临床视T淋巴细胞亚群为砷暴露的敏感效应指标之一。

动物实验提示，低剂量砷暴露可致小鼠CD4/CD8升高并对淋巴细胞的增殖反应起促进作用，这可能是长期低浓度砷接触而致皮肤癌前病变时核过度分裂的基础。文献报道亚砷酸钠可致被激活的T细胞的细胞骨架发生变化，影响T细胞蛋白转运功能，并抑制T细胞IL-2功能表达，进而降低CD4/CD8比值，多因素综合作用导致染砷组大鼠的免疫调节失衡、免疫监控减弱。