第三节 钙通道异常与心脏疾病
钙通道几乎存在于所有可兴奋细胞中，主要功能为调节细胞内Ca2+浓度，参与神经系统、肌肉、腺体分泌、生殖系统等生理过程。迄今发现的人类遗传性疾病如家族性偏瘫型偏头痛、低钾型周期性瘫痪、2型发作性共济失调、6型脊髓小脑共济失调、不完全性连锁夜盲症、恶性高热和联合免疫缺陷等均与钙通道基因突变有关。
Ca2+参与调控机体许多生物学功能，是维持心脏正常节律及兴奋-收缩耦联的关键离子，心肌细胞存在电压门控型钙通道和钙释放通道。钙通道作为一种重要的阳离子内流通道，其开放可以引起动作电位2期（平台期）形成及钙释放通道的激活。心脏钙通道功能直接影响到心肌电兴奋的传导及收缩功能，也往往是抗心律失常及抗心力衰竭药物作用靶点。
钙通道相关蛋白的基因突变可导致严重的心律失常，特别是对RyR通道的研究发现，它直接参与许多病理条件下室性心动过速、心房颤动和心力衰竭病理过程的发生与发展。
一、钙通道与长QT综合征
LQTS8（Timothy综合征）是一种罕见的、多系统多器官损害的遗传性L型钙通道病，由Timothy在1989年首先报道而命名为Timothy综合征。患者表现为QT间期明显延长，伴有并趾、房室传导阻滞、先天性心脏病变、自闭症、免疫缺陷、神经精神障碍和发育迟缓等其他症状。LQTS8是CACNA1C基因发生功能获得性突变所致的疾病。CACNA1C基因定位于染色体12q13.3，编码L型钙通道（Cav1.2）的α亚单位，CACNA1C基因突变导致电压依赖钙通道时间依赖性失活功能障碍，导致平台期持续钙内流增加，使复极过程延迟，QT间期显著延长。钙内流的增加又可触发肌质网释放更多的钙，进一步造成细胞内钙超载，从而发生严重心律失常和猝死。这些变异的L型钙通道广泛表达在心脏和大脑，导致智力障碍和心脏QT延长。L型钙通道重组基因位于外显子8a，常在婴幼儿时期发病，故此病为常染色体显性遗传。
近年来发现定位于染色体7q21.3的CACNA1C基因突变亦导致电压依赖钙通道（Cav1.2）失活功能障碍，引起平台期持续钙内流增加，使复极过程延迟，QT间期显著延长。该型LQTS命名为LQTS18。
LQTS4相关基因定位在染色体4q25-27，为编码Ankyrin-B蛋白、锚定蛋白Ankyrin-B的E1245G突变引起钠-钙交换体和钠-钾泵功能异常，Ca2+内流增加，心肌细胞复极异常，导致QT间期延长。
二、钙通道与先天性短QT综合征
已发现SQTS有3个基因型与钙通道有关。SQTS4是位于染色体12q13.3上的CACNA1C基因突变所致，其编码Cav1.2通道的α亚单位。SQTS5是位于染色体10p12上的CACNB2b基因突变所致，其编码Cav1.2通道的β亚单位。SQTS6是位于染色体10p12上的CACNA2D1基因突变所致，其编码Cav1.2通道的α2δ1亚单位。SQTS4、SQTS5和SQTS6的基因突变均导致L型钙通道功能丧失，使内向钙电流减少，动作电位时程缩短，QT间期缩短。
三、钙通道与Brugada综合征
BrS3由染色体12q13.3上的CACNA1C基因突变所致。此基因功能丧失性突变，影响电压门控钙通道（Cav1.2），使得Ca2+内流减少。位于染色体10p12上的CACNB2b编码心脏钙通道（Cav1.2）的β亚单位，其功能丧失性突变形成BrS4。基因突变使电压门控钙通道（Cav1.2）功能减弱，Ca2+内流减少是其发病机制。
此外，编码钙通道的基因突变会既有BrS又有SQTS的混合型表现。CACNA2D1基因突变导致BrS9。BrS与SQTS6可能是等位基因突变所致。
四、钙通道与儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速
儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）是一种心脏结构正常而对儿茶酚胺敏感的严重家族遗传性心律失常疾病。由Reid等于1975年首次报道。CPVT以双向或多形性室性心动过速（bVT）为特征，多发于儿童和年轻人，患病儿童首次出现症状的年龄平均为7.8岁，未经治疗的患者80%在40岁之前就发生室性心动过速、心室纤颤、晕厥或猝死，死亡率达30%~50%，年龄越小，预后越差。这种患者的心肌细胞肌质网易受肾上腺素刺激，尤其是疲劳或情绪激动易引发双向或多形性室性心动过速。
目前发现有5种基因变异与CPVT有关，其中以心肌细胞肌质网中控制细胞内钙稳态的钙释放通道兰诺定受体2（RyR2）和肌质网蛋白中集钙蛋白（CASQ2）两个基因变异与CPVT最有关。CPVT中约65%的患者以RyR2突变为主，而以CASQ2变异的患者占3%~5%。RyR2基因突变引起的CPVT为常染色体显性遗传，而心肌细胞集钙蛋白（CASQ2）基因突变引起的CPVT为罕见的常染色体隐性遗传，这两种突变均与肌质网Ca2+释放增多有关。RyR2位于染色体1q42-43，编码心肌细胞肌质网上的钙释放受体（ryanodine受体），它是一种Ca2+诱导的钙释放受体基因，调节细胞内Ca2+水平，维持细胞正常的生理功能。在心脏的兴奋-收缩耦联过程中，肌质网对胞质游离Ca2+浓度的调节发挥重要作用。如果β受体过度激活，cAMP增多以致生成过多的PKA，对RyR2造成过度磷酸化状态，此时，稳钙蛋白（FKBP12.6，或称calstabin）便从RyR2大分子上解离而游离到胞质中，使RyR2处于不稳定状态，在舒张期内钙释放通道不能紧闭而形成钙渗漏（calcium leak）。RyR2通道突变或被强心苷作用后，改变了通道钙激活的阈值，通道功能发生异常，舒张期肌质网释放过多的Ca2+，胞质内Ca2+浓度增加，诱发迟后去极化（delayed after depolarization，DAD）和触发活动增强，导致恶性心律失常，在心电图上就表现为双向型室性心动过速，所以RyR2的Ca2+渗漏增加是引起CPVT心律失常的机制。CASQ2基因定位于染色体1p11-13.3，编码399个氨基酸的Ca2+结合蛋白，是在心肌细胞中唯一表达的CASQ2蛋白。CASQ2蛋白位于心肌细胞肌质网终末池腔内，是心肌细胞内主要的Ca2+库。CASQ2蛋白在肌质网对Ca2+的储存、降低肌质网内游离Ca2+浓度、易化Ca2+-ATP酶向肌质网腔内主动转运Ca2+过程中发挥重要的作用。CASQ2基因高度保守区D307H突变降低了CASQ2蛋白结合Ca2+的能力，肌质网储存和释放Ca2+的能力降低，降低肌质网腔中有效Ca2+浓度和/或改变钙释放通道复合物对肌质网腔中Ca2+的反应性，破坏Ca2+介导的Ca2+释放过程，使细胞质内Ca2+浓度增加，诱发快速性心律失常发生。当交感神经系统兴奋时，出现了膜电位的剧烈振荡并伴有迟后去极，可导致严重临床表现的CPVT发生。研究表明迟后去极化是其发生机制。近年来发现导致LQTS7的致病基因KCNJ2和导致LQTS4的致病基因Ank2存在的患者临床可表现为儿茶酚胺介导的CPVT。
其他如CPVT3是编码钙调蛋白的CALM1基因突变所致。CPVT4是编码连接蛋白triadin的TRDN基因突变所致。CPVT5由编码的Kir2.1通道蛋白的KCNJ2基因突变所致。
五、钙通道与致心律失常型右心室发育不良/心肌病
致心律失常型右心室发育不良/心肌病（arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy，ARVD/C）是罕见的遗传性离子通道病，可导致心脏电传导系统的改变、结构改变和扩张的心肌病。ARVD/C因结构异常和脂肪浸润而闻名，心律失常是ARVD/C最重要的临床表现，通常在右心室内，是35岁以下患者发生室性心律失常的主要原因。机制在于结构异常导致功能改变和右心室变薄，导致心脏内的异常活动。随着时间的推移，右心室壁运动异常扩张、室性动脉瘤等，ARVD/C可能导致炎症和心肌细胞凋亡，影响正常的传导。在疾病进展之前，ARVD/C可能没有初始症状或没有心电图或超声心动图的异常。Hallmark研究结果为右心室扩张伴右心室壁逐渐变薄，可能导致心房颤动、心脏壁异常、心室功能完全丧失、室性心律失常和心源性猝死。
在ARVD/C患者中，RyR2基因多样性（polnorphism）的发生率明显增高。目前已明确ARVD/C的致病基因为位于染色体1q42-43的RyR2，导致KBP12蛋白抑制，活性减弱，RyR2通道开放增强，Ca2+外漏增加。其结果是肌质网Ca2+耗竭，最终引起心脏扩大、心力衰竭。
目前发现12个致病基因与ARVD/C发病有关，其中4个主要基因是PKP2、DSG2、DSP和DSC2，这4种基因都编码桥粒蛋白，它们负责细胞内结构和黏附功能。研究发现，大约70%的ARVD/C家族存在PKP2基因突变。但是ARVD/C的诊断并非仅仅基于基因检测，研究发现，PKP2和DSG2基因的突变可能不一定会导致ARVD/C的症状，所以环境因素在ARVD/C发生发展中起重要作用，运动可加剧疾病的进程，控制环境因素有减缓疾病进展的作用。