第四节 获得性心脏离子通道病
获得性心脏离子通道病较多见，是离子通道异常与遗传因素、环境因素共同作用而导致的疾病，其病因多种多样，包括药物、电解质紊乱、缺血性心脏病、结构性心脏发育不全、心力衰竭、代谢异常等。在获得性心脏离子通道病发生和发展过程中，离子通道往往受累，并可能是心脏离子通道病最终发病的关键环节。
一、获得性长QT综合征
获得性LQTS与遗传性LQTS有相同的发病机制，即由任何导致外向延迟钾电流减小和/或内向钠电流增强的因素所致。其临床案例也与遗传性LQTS十分相似，可见于心力衰竭、心室肥大、心肌缺血、动脉粥样硬化、心动过缓、电解质紊乱（如低钾血症、低钙血症、低镁血症）、高胆固醇血症及应用某些药物（抗心律失常药物、抗生素、抗组胺药、麻醉剂）治疗的疾病。
药物引起的LQTS是临床上最常见的获得性LQTS，有研究表明LQTS患者中有5%~15%的受累个体首次发病是由于服用了某些药物而出现的。通常与抗心律失常药、抗组胺药和抗精神病药有关。许多药物包括抗心律失常药都有致心律失常作用，药物通过阻滞HERG通道，导致心肌细胞动作电位复极过程延迟，QT间期延长，诱发心律失常。少数人群对药物特别敏感，更容易发生QT间期延长，可能与基因遗传易感性有关。特别是阻断IKr通道的药物，如4031、dofetilide等与通道的结合点位于通道前庭的内侧，只有通道开启后药物才能进入通道而起到阻滞作用，是开放通道阻滞药。但当通道关闭时，药物分子仍陷在通道内不能释放，使通道的复活速度明显减慢而诱发LQTS。某些非心血管类药物如抗精神病药、抗菌药及一些无机化合物等也可引起获得性LQTS。临床上，Ⅲ类抗心律失常药物索他洛尔、E-4031、Ⅰ类抗心律失常药物（奎尼丁、普鲁卡因胺），其主要心肌不良反应是可能导致获得性LQTS。药物诱发的LQTS的主要易患因素包括年龄增长、女性、心室肥大、心力衰竭、持续性心律失常病史、低钾血症、低镁血症、隐性长QT间期、猝死家族史及药物剂量过大等。
二、钾通道与心力衰竭
心力衰竭是多种心血管疾病的终末期表现，大多数患者死于恶性心律失常。心力衰竭时既存在心脏器官水平的结构重构，也存在心肌细胞离子通道的电学重构，两者互为因果。心力衰竭时心肌细胞的电生理特性改变包括动作电位时程延长、复极离散度增加、易诱发早后去极或迟后去极、出现异常自律性等。
心力衰竭患者超过50%的死亡原因是室性心动过速和心室纤颤，严重时可引起猝死，因此研究心力衰竭时心肌细胞电生理的变化具有十分重要的临床意义。心力衰竭时心肌多种离子通道表达和功能发生改变，其中包括瞬时外向钾电流（Ito）的改变。Ito主要参与心肌细胞动作电位复极化1期，其电流的大小决定了动作电位1期的电位幅度，是影响心肌细胞复极的重要因素。Ito通道是一个大分子蛋白复合物，包括α亚单位、β亚单位和其他调节蛋白，其中Kv1.4和Kv4（如Kv4.2、Kv4.3等）构成通道孔道的α亚单位。Kaab等在犬心力衰竭模型中发现心力衰竭环境下瞬时外向钾电流（Ito）密度显著下调（IK、IK1也降低），复极化过程减慢，从而延长动作电位时程，引起心肌细胞复极异常和早后去极化。Beuckelmann发现心力衰竭时Ito的电流密度显著降低，动作电位时程延长，容易发生室性心律失常，导致心脏性猝死的发生。此外，有人发现人和犬心室中Ito的mRNA表达和蛋白表达都显著下降，钾电流下调，导致衰竭心脏复极过程中不稳定性增加，出现早后去极化及室性心律失常，也增加衰竭心脏对缺血、低钾血症及Ⅲ类抗心律失常药物的敏感性。
心力衰竭时IK1的下调可导致静息膜电位不稳定，从而引起迟后去极化、自发去极化（If加强）等异常电活动，诱发室性心律失常。心力衰竭时常伴有ICa-L密度下降，致明显的钙稳态异常及收缩障碍。还有研究发现心力衰竭时IK密度也降低。心肌细胞反映Ito、IK1、IK相关基因表达下调，Ito、IK1、IK电流减弱，结果出现QT间期延长，诱发早后去极化，导致获得性LQTS。心力衰竭时多种离子通道的电重构引起多种室性心律失常。心力衰竭时以所有离子通道稳态调节为靶点的整体调节，可望改善心力衰竭时的电重构。
三、钾通道与心肌缺血和梗死
急性心肌梗死后可发生各种心律失常，特别是恶性室性心律失常，为急性心肌梗死早期最严重的并发症之一，也是急性心肌梗死发生心脏性猝死的主要原因。研究表明，多种离子通道参与了心肌缺血的病理生理过程，其中ATP敏感的钾通道（KATP）是对心肌缺血最具影响的离子通道。心肌缺血时发生能量供应障碍，ATP减少，激活细胞膜上KATP，导致外向钾电流，动作电位时程随之缩短，同时膜超极化程度增高，致使钙内流减少，减轻了细胞的钙负荷，起到保护心肌的作用。对心肌梗死的大鼠模型研究发现，梗死区IK1减少了20%。在对心肌缺血的犬模型研究发现，IK1减小还可诱发心内膜下浦肯野纤维静息电位降低。梗死周边区存活心肌的INa、ICa-L、Ito和IK1下降，引起膜电位降低，动作电位0期上升速率下降，早后去极化及复极化异常，这些均是急性心肌梗死后发生室性心律失常可能的离子通道机制。有研究显示慢性心肌梗死的大鼠模型，造模后3d内左心室的非梗死心肌细胞的Ito下调，Kv4.2和/或Kv4.3蛋白水平也下调，同时动作电位延长，梗死后3~8周左心室和右心室的非梗死区的Ito表达水平进一步下调且一直持续到梗死后4~6个月，与对照组相比有显著降低。亦有研究发现，缺氧可使犬心室肌细胞Ito下调30%。当细胞的微环境恢复正常后，微环境失调诱发的Ito失调便可纠正，表明心肌梗死后出现的缺氧、酸中毒等不同微环境改变，可诱导Ito下调，这种下调也是急性心肌梗死后发生心律失常的重要危险因素。强心苷可通过对RyR2的直接作用导致通道的开放概率增加和舒张期肌质网释放过多的Ca2+，引起迟后去极化，这可能是再灌注心律失常离子通道机制之一。
四、离子通道与心肌肥厚
心肌肥厚是心肌细胞对压力和容量负荷的增加所产生的代偿反应，并伴有APD的延长，最终引起心肌不应期离散度增加，诱发多种心律失常。Lee等在右心肥大的大鼠模型，观察到Ito通道的变化随心肌肥厚的进展而不同，表现为早期代偿阶段Ito通道密度增加，心力衰竭时反而减少，这一结果提示心肌细胞Ito通道在心肌肥大的不同阶段变化不尽一致，其中晚期APD的延长与Ito通道密度下降直接关联。中等程度的心肌肥厚就有Ito下降，严重时该电流几乎完全消失，主要表现在Kv4.2和Kv4.3表达下降。
肥厚型心肌病及心力衰竭时心肌IK1密度减少，线粒体功能障碍会导致细胞pH下降及Kir2.1电流的pH依赖性上调，从而导致IK1抑制。
ABCC9突变破坏心肌细胞KATP通道，改变KATP通道的调节亚单位SUR2A，通过SUR2A水解，造成代谢信号解码，从而破坏心脏耐受应激的能力。
随着心肌肥厚的进展，会伴随有L型钙通道的数量和功能下调。L型钙通道功能影响更多的是电流水平的调节。当心肌肥厚和心力衰竭进展伴随有肾上腺素受体信号转导通路中特定组成部分的异常，这可能使肾上腺素受体介导ICa的增加受到抑制，同时L型钙通道本身磷酸化过程的内在缺陷不能排除。