第一节　钠通道异常与心脏疾病

钠通道是位于细胞膜上的一种跨膜糖蛋白，是引起心肌细胞膜0期去极化产生动作电位最主要的阳离子通道。钠通道主要是允许Na+跨膜通过，维持细胞兴奋性及其传导性，因而在维持细胞兴奋性及正常生理功能上非常重要，钠通道还是药物作用的重要部位。钠通道蛋白结构及其编码基因发生改变，将引起钠通道病。已经发现的心脏钠通道病主要有长QT综合征3型、Brugada综合征等。

钠通道基因突变所引起的心律失常，其原因可分为：基于通道活动的失活异常（不完全失活）；基于通道激活异常（I_Na降低）；基于细胞膜上通道的数量减少（合成、运输及表达障碍）。钠通道分子结构上的有关位点发生突变时，就会严重影响钠通道的正常活动，从而出现致命性心律失常。心肌细胞钠通道由α亚单位和β₁和β₂亚单位组成。大多数钠通道基因突变所引起的疾病主要与α亚单位的基因改变有关。

一、钠通道异常与长QT综合征

先天性长QT综合征（long QT syndrome，LQTS）是一种罕见且致死的心脏电复极化过程异常延长性心律失常，心电图上QT间期延长（超过460ms）、T波高尖狭窄，出现室性心律失常、晕厥甚至猝死的一种综合征。

LQTS是第一个被发现的离子通道病，是由于编码心脏离子通道的基因突变导致相应的离子通道功能异常而引起的一组综合征。按病因不同，其可分为遗传性LQTS和获得性LQTS两种类型。遗传性LQTS又可分为常染色体显性遗传（Romano-Ward综合征，RWS）和常染色体隐性遗传（Jervell-Lange-Nielsen综合征，JLNS）两种形式。最常见的是RWS，其突变遗传给后代的概率大约是50%，这类患者仅表现为心脏的症状。自1995年LQTS的3个致病基因被确认至今，分子遗传学研究共确认了20种亚型近千种的突变与RWS有关。这些不同亚型分别由编码钠通道、钾通道、钙通道等结构蛋白、相关蛋白（如锚定蛋白、互生蛋白）以及膜通道调节蛋白的基因突变造成。其中KCNQ1、KCNH2和SCN5A为最常见的致病基因，这3个基因突变造成的LQTS1、LQTS2和LQTS3占所有经基因检测确诊患者的92%。中国LQTS研究的数据表明，3个主要亚型中2型（即LQTS2）最常见。KCNQ1和KCNH2的辅助性β亚基（KCNE1—LQT5，KCNE2—LQT6）的突变非常少见，但其临床表型与相关的α亚基突变造成的临床表型相似。LQTS4和LQTS8~15仅在很少家庭或散发患者中发现。LQTS4不但表现LQTS的临床特征，大部分患者还伴有心房颤动。KCNJ2（Kir2.1，LQTS7）突变导致累及神经肌肉骨骼并伴随QT延长的Andersen-Tawil综合征（即三联征：周期性瘫痪、骨骼发育异常、室性心律失常）。LQTS13首先在中国发现。JLNS型较为罕见，约每百万人发生1.66例。其遗传方式为常染色体隐性遗传，父母双方各带一个相同或者不同的突变，然后同时把突变传给子代。这类患者除了QT延长和致死性心律失常外，还有感觉神经性耳聋症状，称为JLNS，是以两位最先发现该病的医生命名的。根据遗传缺陷的不同，JLNS可分为JLNS1、JLNS2和JLNS3三种亚型。JLNS1相关基因KCNQ1位于染色体11p15.5，为编码I_Ksα亚基，其突变使I电流减弱；JLNS2相关基因KCNE1位于染色体21q22，为编码I_Ks通道β亚基，其突变使I_Ks电流减弱；JLNS3目前尚不清楚其相关基因。遗传性LQTS病死率高，未经治疗的患者10年病死率约50%，是儿童和年轻人发作性晕厥和心源性猝死的主要原因。JLNS患者由于携带两个突变的累加效应，其临床症状更为严重，发生致命性心脏事件的概率更高。获得性LQTS通常与心力衰竭、心室肥大、动脉粥样硬化、心肌缺血、心动过缓、电解质紊乱（低钾血症、低镁血症）、高胆固醇血症、代谢异常以及应用某些药物（抗心律失常药物、抗生素、抗组胺药、麻醉剂）有关。

根据LQTS致病基因型的不同，将LQTS分为20型，其中与钠通道活动异常相关的至少有4种表现型。LQTS的基因型已经成为LQTS危险程度分层的主要指标。基因型、性别和QT间期是LQTS的危险分层和预后的决定因素。

钠通道活动形成是心肌细胞膜去极化的快速内向钠电流（I_Na）。这种钠通道不仅在正常心律的启动、传播、维持中起重要作用，同时还可产生动作电位晚期的去极化电流，从而延长动作电位时程（APD）。SCN5A基因编码钠通道（Nav1.5）的α亚基，该基因突变通过功能获得突变（gain of function mutation）机制使得Nav1.5增强，I_Na增加，导致动作电位延长而发生LQTS的第三种类型（LQTS3）。在心肌细胞，位于染色体3p21-24上的SCN5A基因与钠通道（hH1）的组成有关。该基因突变是造成人类LQTS3的根本原因。与正常结构相比，在由SCN5A突变形成的钠通道α亚单位上，位于第Ⅲ和Ⅳ结构域之间的4和5号片段有脯氨酸、赖氨酸和谷氨酰胺缺失现象，破坏了通道连接袢与通道的相互作用，使部分通道变为非失活的形式，通道失活的延迟导致持续的Na+内流，延长心肌复极时间，导致QT间期延长。这种突变造成晚钠电流（I_Na，L）反复开放，膜去极化水平增加，延缓电流衰减，使APD平台期延长。LQTS3的心脏事件多发生在睡眠或安静状态下。

LQTS9是位于染色体3p25上的caveolin基因突变所致，其中的caveolin-3基因编码细胞膜上的隐窝蛋白（又称小凹蛋白），是参与细胞信号转导和胞内吞噬作用的蛋白。在心脏中，caveolin-3与钠通道蛋白相互作用。LQTS9基因突变引起SCN5A相关的钠通道延迟失活，钠通道持续开放，晚钠电流增加，QT间期延长，引起LQTS。

LQTS10在目前所有检出突变的致病基因中约占1%。LQTS10非常罕见，是位于染色体11q23.3上的SCN4B基因突变所致。SCN4B基因编码心脏钠通道的β₄亚单位。β₄亚基是钠通道的调节单位，此基因突变使得钠通道延迟失活，引起晚钠电流增加，使QT间期延长，引起LQTS。

这些变异均造成钠通道功能获得性突变，使钠通道持续开放，通道关闭延迟，Na+在动作电位后期持续异常进入细胞内，导致细胞膜复极时间延长，所以动作电位时程延长，临床表现为QT间期延长。

LQTS12十分罕见，与SNTA1基因突变有关。SNTA1基因定位于染色体20ql1.2，编码心脏α₁-互生蛋白（α₁-syntropin）。这种蛋白是通过大分子复合物连接细胞外基质和细胞内骨架类蛋白。SNTA1基因突变通过细胞膜的Ca2+-ATP酶（PMCA4b）释放了抑制物一氧化氮合酶，通过心脏钠通道亚硝基化导致钾电流峰值增加和后移，晚钠电流增加，细胞膜复极时间延长，导致QT间期延长。遗传性LQTS的分型及致病基因小结如表1-1。

心律失常事件的诱因在很大程度上与基因型相关，LQTS1和LQTS5患者约90%的症状发生在运动或情绪激动时，LQTS2患者主要发生在睡眠中突然出现声音刺激，LQTS3患者约90%的猝死发生在休息或睡眠中。心电图是诊断患者LQTS的有效工具。心电图上LQTS的特征表现为QT间期延长以及可能存在的T波在振幅和形状上变化。LQTS1患者通常在心电图上有高峰T波且T波基底部增宽，而LQTS2患者表现出T波低平而有切迹（或双峰），LQTS3患者ST段延长，T波延迟出现，长时间窦性停搏较为常见。然而，很多LQTS患者可能没有心电图异常，事实上，休息状态下大约10%的LQTS3和37%的LQTS1且基因型阳性患者心电图QT间期正常，但存在未来发生心律失常发作的风险。

二、Brugada综合征

1992年，西班牙心脏病学家Josep Brugada两兄弟首次报道8例心脏猝死幸存的患者，这些患者的心电图显示进行性右束支阻滞模式和持续性V₁~V₃胸导联ST段抬高，QT间期正常，然而这些患者无心肌缺血，无电解质和心脏结构异常。认为这是特发性室性心动过速的一种特殊类型，故命名为Brugada综合征（Brugada syndrome，BrS）。

BrS的临床特征：患者多为男性（目前尚不明确此病患者性别差异的原因），男女比例8∶1，发病年龄多在20~40岁，以40岁为高峰；部分患者有明显的晕厥、致命性多形性室性心动过速、心室纤颤，以及有可疑心源性猝死家族史；其猝死通常发生在休息或睡眠时，大多在22时至次晨8时；心电图检查：特征性V₁~V₃导联ST段呈穹隆形或马鞍形抬高、伴或不伴右束支传导阻滞。主要在右侧胸前导联（V₁~V₃）出现一个显著的J波，伴有ST段抬高，紧随一个负向T波；常常出现联律间期很短的室性期前收缩和快速的多形性室性心动过速、自发性反复的心室纤颤，而患者心脏结构完全正常。在心脏猝死中占4%~12%，在无器质性心脏病猝死中占20%以上。

BrS是一种编码心肌细胞离子通道基因异常所致的家族性遗传性心电生理疾病，遗传方式为常染色体显性遗传伴不完全外显遗传，亚洲和东南亚国家发病率明显高于其他国家，发病率为（0.5~1.0）/1 000，是50岁以下亚洲年轻男性自然死亡的最常见原因。自1998年发现编码钠通道的SCN5A基因突变与BrS有关以来，目前已经证实钠通道、钾通道、钙通道中至少有19个基因突变与BrS发生有关，其中有4个基因与钠通道有关，分别为BrS1、BrS2、BrS5和BrS7。心脏钠通道SCN5A基因的突变，是导致BrS的基础，因而是BrS的主要遗传致病基因。BrS1是位于染色体3p21-24上心脏钠通道SCN5A基因突变所致。SCN5A发生功能丧失性（lose of function mutation）突变时，钠通道功能减弱，导致动作电位1期末期Na+内流减弱，而瞬间外向K+流（I_to）显著增强，使得动作电位平台期明显缩短，导致动作电位平台期的不均一性，引起明显的去极化和不应性的离散，形成2相折返，诱发多形性室性心动过速或心室纤颤，患者表现为晕厥或猝死。在小鼠模型上已证明BrS发病机制既有心肌细胞去极的异常，又有复极的异常。

SCN5A也参与了LQTS3的发生，表明BrS虽然为一种独立的疾病，但和LQTS3都是带有共同基因基础的等位基因疾病，两者只是在SCN5A突变后其功能改变不同而已，在BrS SCN5A突变引起钠通道功能的丧失，而在LQTS3其SCN5A突变后引起过度内向钠电流。

BrS2型由染色体3p22.3上的GPD1-L基因突变所致。GPD1-L是编码甘油-3-磷酸脱氢酶1蛋白的基因。虽然GPD1-L基因与SCN5A基因没有直接关系，但是GPD1-L基因的一个杂合错义突变（A280V）会影响SCN5A基因的表面膜蛋白密度以及有功能通道的数量，致Na+内流减少，其电生理学表现类型是SCN5A基因表达减少的结果，提示GPD1-L基因与BrS有关。

BrS5是位于染色体19q13.1上的SCN1B基因突变所致。SCN1B基因编码具有修饰功能的心肌钠通道的β₁亚单位。β₁亚单位在心肌细胞的生物功能是增加Na+内流来改变Nav1.5通道的功能；而SCN1B基因突变则会使其功能减低。

染色体11q23.3上的SCN3B基因突变为BrS7型。SCN3B也属于SCNB基因家族，编码心肌钠通道β₃亚单位以传导Na+内流。SCN3B突变基因与SCN5A、SCN1B基因共同在TSA201细胞中表达时，发现它会影响Nav1.5通道功能，使得Na+内流减少。

此外，钾通道KCNE3突变、L型钙通道的α和β亚基（CACNA1C和CACNB2B）突变也与BrS有关。

三、进行性心脏传导障碍性疾病

进行性心脏传导障碍性疾病（progressive cardiac conduction disease，PCCD）是一种病因不明的以心房和心室内传导系统异常为特征的疾病，心电图表现为房室结及室内传导时间的延长，可致严重的心脏节律异常并危及生命。发病期有3个危险阶段：新生儿期、青春期和中年期。发病越早其传导功能障碍越严重，新生儿就已发病者可引起新生儿猝死，随年龄增长而进行性加重。患此病者以男性居多。可有明显的家族史，呈家族聚集性倾向。

遗传性PCCD以常染色显性遗传为主。最常见的形式是由于心脏传导组织原发性退行性变引起。常见的相关基因（>5%的患者中出现钙致病基因的突变）是钠通道SCN5A、TRPM4钙激活通道基因和LMNA基因；NKX2.5、TBX5和GATA4基因突变可伴随着先天性心脏病（如室间隔缺损等）；PRKAG2基因突变的携带者也可能出现糖原贮积病和肥厚型心肌病表现。

四、原发性心室纤颤

原发性心室纤颤患者表现为心跳突然加速（200~400次/min），且无规律，导致心脏、大脑和整个机体供血障碍。大多数这样的患者在第一次发病时猝死。

钠通道SCN5A基因突变是诱发原发性心室纤颤的分子基础。位于第Ⅲ结构域S1和S2片段间胞外连接环上的R1232W和位于IV结构域S3和S4片段间胞外连接环上的T1620M发生突变；SCN5A基因的剪接过程遭到破坏；SCN5A基因的密码子缺失，导致翻译终止。

此外，SCN5A基因缺陷还可导致婴儿猝死综合征（sudden infant death syndrome，SIDS）、药物诱导性尖端扭转型室性心动过速（drug induced torsades de pointes，DITdP）。