第一篇　总论篇

第一章　离子通道异常与心血管疾病

离子通道（ion channel）是细胞膜和细胞器上的一类特殊亲水性跨膜蛋白质微孔道，是神经、肌肉、腺体细胞电活动的物质基础。生命活动的基础是组织细胞在各种刺激作用下产生电兴奋，这种电兴奋是细胞膜上的通道对各种离子通透性变化的结果。只有在此基础上才可能有冲动传导、心脏搏动、腺体分泌、肌肉收缩、感官活动、学习记忆、基因表达、新陈代谢、内环境稳定等生命活动。细胞膜离子通道结构和功能正常，是细胞进行生理活动、维持生命过程的基础。离子通道中具有决定意义的特定位点突变，可导致其激活、失活，功能异常，引起组织功能紊乱，形成各种疾病。

离子通道病（ionic channelpathies）是指离子通道结构缺陷或功能异常所引起的疾病。具体表现：编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常，或体内出现针对通道的致病性物质时，离子通道的功能出现不同程度的减弱或增强，导致机体整体生理功能紊乱，形成某些先天性或后天性疾病。随着以膜片钳为代表的电生理技术和以分子克隆为代表的分子生物学技术的发展，相继发现多种编码离子通道亚单位的基因可发生突变，出现了大量以分子缺陷点命名的离子通道病。目前已经发现，离子通道病可出现在全身各处，如基因突变致氯通道的缺陷影响外分泌腺导管上皮细胞膜对氯离子的通透性减低，从而导致囊性纤维化病的出现。与信号转导相关的离子通道获得性或遗传性的结构和功能改变，均可能导致相应的信号转导异常，引起某种疾病或参与疾病的发病过程。例如，肌肉型nAch受体自身免疫性损害致重症肌无力；骨骼肌氯通道CIC-1基因缺陷致先天性肌强直；Ryarodine受体缺陷致恶性高热易感性；中枢神经系统P型钙通道缺陷致脊髓小脑共济失调；肾脏氯通道CIC-5基因缺陷致先天性钙质沉淀症；中枢神经系统Q型钙通道缺陷致家族性半身不遂伴偏头痛。已有的发现表明，许多遗传性疾病实质上就是离子通道疾病。

在心肌细胞上，最主要的离子通道包括钠通道、钾通道、钙通道、氯通道、钠-钙交换体、非选择性阳离子通道等，这些通道的有序开放、关闭、相互影响形成了细胞的动作电位，使心脏能够产生节律性兴奋和传导冲动，心肌细胞能够正常收缩与舒张以保持正常的功能。心脏离子通道电流是离子通道生物物理学（门控和通透）、生物化学（磷酸化等）和生物发生学（合成、加工、转配和降解）特性共同决定。上述特性的任何一个或几个环节的异常都可以导致心脏离子通道病的发生。心肌细胞离子通道改变往往是由于某一疾病或药物引起一种或几种离子通道的数目、功能、结构变化，导致心肌细胞电生理活动改变。

心脏离子通道病是离子通道病的重要组成部分，在心血管疾病中扮演着重要角色，几乎所有的心律失常都由离子通道本身的变化或者调控离子通道的某些因子异常所导致，是心脏猝死的主要原因。随着对各种心脏离子通道的研究逐步深入，钠通道、钾通道、钙通道等多种离子通道的基因被克隆出来，各种亚型的基因不断被明确，基本上形成了较为完整的基因树。同时，与心律失常相关的许多突变基因被发现，其中研究最多的是长QT综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺性多形性室性心动过速（家族性多形性室性心动过速）、家族性心房颤动等。对心脏离子通道病的研究已经深入到微观的境界，对突变基因的发现，揭示了遗传性心律失常的机制。随着膜片钳技术、分子克隆技术等在心血管领域的广泛应用，心血管离子通道病的概念已不仅局限于基因水平，还包括各种因素导致的离子通道表达和功能的继发性改变，成为近30年来心血管领域的研究热点，开创了心血管疾病尤其是心律失常研究的新纪元。

心脏离子通道病根据离子通道类型可分为：①心脏钠通道病（如长QT综合征3型、Brugada综合征）；②心脏钾通道病（如大部分的长QT综合征）；③心脏钙通道病（如儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速、Timothy综合征）等。根据病因又可将心血管离子通道病分为遗传性离子通道病（genetic channelopathy）和获得性离子通道病（acquired channelopathy）两大类：遗传性离子通道病是特定基因缺陷导致的疾病，如长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征、特发性心室纤颤、特发性病态窦房结综合征、特发性房室传导阻滞、婴儿猝死综合征、儿茶酚胺性多形性室性心动过速、致心律失常性右室心肌病、家族性心房颤动等。获得性离子通道病为遗传因素和环境因素共同或相互作用而致的疾病，既可以由基因表达异常引起，也可由出现的抗体等物质导致，如药物引起的长QT综合征（drug induced long QT syndrome）、心脏衰竭和电-机械重构诱发长QT综合征（heart failure and electro-mechanical remodeling-induced long QT syndrome）。根据离子通道功能的改变不同，其又可分为功能增强性离子通道病和功能减弱性离子通道病。离子通道的分子遗传学改变（突变）和分子生物学异常（重构）均可以导致心律失常的发生。