第二节　抑酸药

抑酸药能通过多种机制抑制胃酸分泌，是治疗消化性溃疡的首选药。胃壁细胞上存在3种受体，即组胺-2（H₂）受体、促胃液素受体和M胆碱受体。当这些受体激动时会促使细胞内的cAMP水平增加，通过激活蛋白激酶而活化碳酸酐酶，从而使细胞内的H₂CO₃形成H+和HCO₃-。H+在壁细胞内经H+，K+-ATP酶（H+泵，也称质子泵）排泌到腺腔内并进入胃囊形成胃酸。当分泌的H+增加时，胃囊内形成高酸状态，从而出现临床症状甚至相关疾病。抑酸药的主要作用机制就是能阻断这些生理、生化过程，抑制胃酸分泌。

一、H₂受体拮抗剂

代表药物如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁等。适用于治疗胃酸分泌增加的疾病，如胃、十二指肠溃疡，糜烂性胃炎，部分反流性食管炎，胃酸过多所致的胃痛、胃灼热、反酸。对那些与胃酸分泌增加无关的疾病，如部分功能性消化不良、胆汁反流性胃炎、萎缩性胃炎、胃癌、胃肠痉挛、胃肠道寄生虫病没有十分显著的疗效。适用于症状轻、非急性期疾病。

（一）药理作用

H₂受体拮抗剂的作用机制是组胺与H₂受体拮抗剂结合后，首先激活作为受体一部分的腺苷酸环化酶，催化胃壁细胞上的ATP转换成cAMP，最后在H+，K+-ATP酶和蛋白激酶的参与下分泌胃酸。H₂受体拮抗剂能选择性地与组胺H₂受体结合，竞争性地拮抗组胺对H₂受体的作用，从而抑制胃酸分泌。H₂受体拮抗剂能不仅抑制基础胃酸分泌，而且能部分阻断进食、促胃液素、低血糖和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。以往研究还表明，H₂受体拮抗剂不但具有抑制胃酸和胃蛋白酶活性的作用，还具有改善胃黏膜的微循环而促进细胞再生，尽快修复溃疡的作用。

（二）药动学

H₂受体拮抗剂口服吸收迅速，1~3小时后达到血药浓度峰值，与血浆蛋白的结合率较低，仅小部药物被肝脏代谢（10%~35%），以代谢产物或原型药物从肾脏滤过和肾小管分泌的方式排出。肌酐清除率低的患者应减少药量。血液透析只能排出少量药物，提示晚期肝病合并肾脏功能不全的患者慎用。主要H₂受体拮抗剂的药动学参数比较见表2-2。

（三）临床应用

主要应用于胃、十二指肠溃疡的治疗，能减轻溃疡引起的疼痛，促进胃、十二指肠溃疡愈合。此外，亦可用于无并发症的胃食管反流的治疗和预防应激性溃疡的发生。

（四）给药方案

1.西咪替丁

片剂：治疗十二指肠溃疡或病理性高分泌状态，一次0.2~0.4g，一日4次，餐后及睡前服，或一次0.8g，睡前1次服；预防溃疡复发，一次0.4g，睡前服；肾功能不全患者用量减为一次0.2g，12小时1次；老年患者用量酌减。小儿：口服，一次按体重5~10mg/kg，一日2~4次。注射液：静脉滴注，本品0.2g用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液250~500ml稀释后静脉滴注，滴速为每小时1~4mg/kg，每次0.2~0.6g。静脉注射，用上述溶液20ml稀释后缓慢静脉注射（2~3分钟），6小时1次，每次0.2g。肌内注射，一次0.2g，6小时1次。

2.雷尼替丁

口服，每日2次，每次150mg，早晚饭时服。维持剂量每日150mg，于饭前顿服。有报道每晚1次服300mg，比每日服2次，每次150mg的疗效好。多数病例可于4周内收到良效，4周溃疡愈合率为46%，6周为66%，用药8周愈合率可达97%。用于反流性食管炎的治疗，每日2次，每次150mg，共用8周。对卓-艾综合征，开始每日3次，每次150mg，必要时剂量可加至每日900mg。对慢性溃疡病有复发史患者，应在睡前给予维持量。对急性十二指肠溃疡愈合后的患者，应进行1年以上的维持治疗。长期（应不少于1年）在晚上服用150mg，可避免溃疡（愈后）复发。吸烟者早期复发率较高。有关资料表明，用药1年后的复发率：胃溃疡约25%；十二指肠溃疡约32%。治疗上消化道出血，可用本品50mg肌内注射或缓慢静脉注射（1分钟以上），或以每小时25mg的速率间歇静脉滴注2小时。以上方法一般1日2次或每6~8小时1次。在肾功能不全者，本品的血浆浓度升高，t_1/2延长。因而，当患者肌酐清除率<50ml/min时，剂量应减少一半。老年人的肝肾功能降低，为保证用药安全，剂量应进行调整。

3.法莫替丁

口服，一次20mg，一日2次，早、晚餐后或睡前服。在消化性溃疡并发上消化道出血或胃及十二指肠黏膜糜烂出血者必须减少胃酸分泌而又不宜经口服给药时，使用本品。20mg本品用5%葡萄糖250ml稀释静脉滴注，时间维持30分钟以上，或加生理盐水20ml静脉缓慢推注（不少于3分钟）。一日2次（间隔12小时），疗程5天，一旦病情许可，应迅速将静脉用药改为口服给药。

4.尼扎替丁

活动性十二指肠溃疡：口服，每日1次，300mg睡前服用，或每日2次，每次150mg；良性胃溃疡治疗：口服，每日1次，300mg睡前服用；预防十二指肠溃疡：口服，每日1次，150mg睡前服用。

（五）不良反应

不良反应发生率较低（<3%），以轻微的腹泻、便秘、眩晕、乏力、肌肉痛、皮疹、皮肤干燥、脱发为主。较少见中枢神经系统反应，如嗜睡、焦虑、幻觉、谵妄、语速加快、定向障碍等，可能发生于静脉注射给药之后。其他不良反应包括少数患者出现血细胞减少。长期大剂量使用西咪替丁对内分泌系统有影响，原因是与雄性激素受体结合，拮抗其作用，偶见男性出现精子数目减少、性功能减退、乳腺发育以及女性溢乳等。此外，偶见心动过缓，肝、肾功能损伤，白细胞减少等。

（六）相互作用

1.乳酶生片

H₂受体拮抗剂抑制胃酸分泌，使胃肠道的酸度降低，而乳酶生可使肠道产生大量乳酸以提高酸度，两药合用具有相互拮抗作用，并使两药的疗效均降低，故不宜同时服用。

2.碱性药物

铝碳酸镁片、氢氧化铝或含氢氧化铝的药物均为碱性药，具中和胃酸的作用，使胃酸浓度下降，并在溃疡表面形成保护膜，阻碍H₂受体拮抗剂的吸收和作用发挥，使其疗效下降，故H₂受体拮抗剂不宜与碱性药物联合使用。

3.硫糖铝

硫糖铝为一种黏膜保护剂，可在溃疡面形成一层保护膜，隔绝胃酸、胃蛋白酶及食物对溃疡黏膜的侵蚀，使溃疡组织修复、再生愈合。如果H₂受体拮抗剂与硫糖铝同时服用，可由于H₂受体拮抗剂改变胃酸pH而降低硫酸铝的疗效，故两者一般不应联用。必须联用时应分开来服，先服硫糖铝，隔至少半小时再服H₂受体拮抗剂。

4.甲氧氯普胺、多潘立酮

此2种药物为多巴胺受体拮抗剂，能促进胃肠蠕动，改变胃排空速率，使药物在胃肠内通过较快，吸收时间减少，特别是使H₂受体拮抗剂的吸收减少，并减慢血药峰值的到达时间，降低药物疗效。因此，H₂受体拮抗剂不宜与甲氧氯普胺、多潘立酮等同时服用，如必须合用则应适当增加H₂受体拮抗剂的剂量。

5.氨基糖苷类抗生素

H₂受体拮抗剂可使氨基糖苷类的神经肌肉阻滞作用增强，剂量过大时可导致呼吸抑制或呼吸停止，故原则上这2类药物不宜联用。

另外，西咪替丁为肝药酶抑制剂，可抑制苯二氮类、华法林、苯妥英、普萘洛尔、茶碱、奎尼丁等药物在体内转化，使上述药物的血药浓度升高。

二、H+，K+-ATP酶抑制剂（质子泵抑制剂）

质子泵抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑等药物。这些药物可使正常人及溃疡患者的基础胃酸分泌及由组胺、促胃液素等刺激引起的胃酸分泌明显受到抑制；还对胃黏膜有保护作用，尤其对阿司匹林、乙醇、应激所致的胃黏膜损伤有保护作用；也可增强抗菌药如阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四环素、呋喃唑酮等对幽门螺杆菌的根除率（除提高pH外，也可能与通过抑制细菌ATP酶活性而抑制细菌生长有关），故常用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎和胃泌素瘤等病，是治疗消化性溃疡的首选药。

（一）药理作用

质子泵抑制剂如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑是一类无活性的前体药物，进入肠道被吸收后进入血液。由于它们属弱酸性的苯并咪唑类化合物，在酸性的胃壁细胞分泌小管内转化为次磺酸和亚磺酰胺。后者与H+，K+-ATP酶α亚单位的巯基共价结合使酶失活，阻断胃酸分泌的最后步骤。由于药物与酶的结合不可逆，因此其抑制胃酸分泌的作用强大并且持久。同时使胃蛋白酶分泌减少，具有胃黏膜保护作用。此外，体内外试验证明此类药物对幽门螺杆菌有抑制作用。由于其疗效显著，此类药物已经超过H₂受体拮抗剂，成为目前世界上应用最广的抑制胃酸分泌的药物。

（二）药动学

质子泵抑制剂在体内迅速代谢，血浆半衰期<2小时。血浆蛋白结合率较高（>90%），说明该类药物在组织中的分布较少。质子泵抑制剂主要通过细胞色素P450酶系（主要为CYP2C19和CYP3A4）在肝内代谢，并主要经肾清除（兰索拉唑除外）。质子泵抑制剂的药动学比较见表2-3。

多数质子泵抑制剂主要通过CYP2C19代谢，其多态性对5种质子泵抑制剂的影响大小排序为奥美拉唑>泮托拉唑>兰索拉唑>艾司奥美拉唑>雷贝拉唑。

雷贝拉唑受CYP2C19多态性的影响较小，是因为其还有非酶代谢途径，在体内形成葡糖醛酸结合物和硫醚羧酸后由尿排泄，其余部分通过CYP2C19和CYP3A4代谢为去甲雷贝拉唑和砜类代谢物而排出体外。

艾司奥美拉唑（奥美拉唑的S-异构体）在肝内虽全部由CYP2C19和CYP3A4代谢，但在肝内通过CYP2C19代谢的比率较奥美拉唑及其R-异构体小。此外，由于代谢的差异，艾司奥美拉唑与奥美拉唑相比，口服后有更高的生物利用度。

（三）临床应用

临床用于治疗反流性食管炎、消化性溃疡、上消化道出血、幽门螺杆菌感染及胃泌素瘤等疾病，还可用于预防应激性溃疡。

（四）给药方案

质子泵抑制剂是前体药物，经代谢生成的活性产物作用于活化的质子泵才能发挥最佳抑酸效果，因此该类药物的最佳服药时间为早餐前30分钟；若每天服用2次，另一次应在晚餐前30分钟服用。长期应用质子泵抑制剂会产生诸多不良反应，应权衡利弊。常见质子泵抑制剂的给药方案见表2-4。

（五）不良反应

质子泵抑制剂代表药物的主要不良反应见表2-5。

（六）相互作用

质子泵抑制剂可与多种药物发生相互作用，但具有明显临床意义的较少。质子泵抑制剂影响其他药物的作用机制主要分为两类：一类是由于质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，使胃内pH发生改变，因而影响药物的吸收；另一类是由于质子泵抑制剂主要通过肝药酶CYP450酶代谢，因而能影响经CYP450代谢的药物的代谢。

由于质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的能力较强，使胃内pH明显升高，影响一些弱酸性药物的吸收；相反，一些弱酸性药物的吸收则随胃内pH的升高而增加。由于pH升高，可使一些对酸不稳定的药物在胃中破坏减少，使药物的吸收和血药浓度增加（表2-6）；也可使一些缓控释制剂受到破坏而使药物的溶出增多。另外，质子泵抑制剂可使铁剂、铋盐、钙盐及维生素B₁₂等的吸收减少。

质子泵抑制剂均通过肝脏代谢，其代谢主要依赖CYP2C19和CYP3A4，因此质子泵抑制剂能影响通过CYP2C19和CYP3A4代谢的药物。具体见表2-7。

三、M胆碱受体拮抗剂和促胃液素受体拮抗剂

M胆碱受体拮抗剂能竞争性地拮抗M胆碱受体，在一般治疗剂量时仅抑制胃酸分泌；也阻断乙酰胆碱对胃黏膜中的嗜铬细胞抑制G细胞M受体的激动作用，减少组胺和促胃液素等物质释放，间接减少胃酸分泌。此外，这类药物还有解痉作用。在H₂受体拮抗剂和质子泵抑制剂出现之前，广泛用于治疗消化性溃疡。但由于其抑制胃酸分泌的作用较弱，不良反应也较多，目前已较少用于溃疡的治疗。

阿托品和溴丙胺太林可减少胃酸分泌，解除胃痉挛，但不良反应较多。哌仑西平主要拮抗M₁受体，同时也有拮抗M₂受体的作用，能显著抑制胃酸分泌，对唾液腺、平滑肌和心房的M受体亲和力低，能明显缓解溃疡患者的症状，用于治疗胃十二指肠溃疡。不良反应以消化道症状为主，表现为口干，还可能有视物模糊、头痛、眩晕、嗜睡等。H₂受体拮抗剂可增强本品的作用。替仑西平与哌仑西平相似，作用较强，作用持续时间较长，半衰期约为14小时，主要用于治疗溃疡，不良反应相对较少而轻。促胃液素受体拮抗剂丙谷胺与促胃液素竞争促胃液素受体，有抑制胃酸分泌的作用；同时也促进胃黏膜黏液合成，增强胃黏膜的黏液-碳酸氢盐屏障，从而发挥抗溃疡作用。