九、复合型SCLC的治疗

注：^a.复合型SCLC（combined small-cell lung cancer，C-SCLC），即SCLC与NSCLC成分混合，其中NSCLC成分可以为鳞状细胞癌、腺癌、大细胞神经内分泌肿瘤、梭形细胞癌、巨细胞癌等，混合成分可以是一种或多种

^b.纯SCLC（pure small cell lung cancer，P-SCLC），即不混合有NSCLC成分的SCLC

【注释】

复合型小细胞肺癌（C-SCLC）的治疗至今尚缺乏大样本前瞻性随机对照临床研究数据，绝大多数为小样本回顾性分析和个案报道。因此目前各大指南均将C-SCLC归为SCLC范畴，采用同样的治疗模式，缺乏更为个体化和具体的治疗策略。

1.手术治疗

如系统分期检查后无纵隔淋巴结转移的T1-2N0局限期患者可考虑手术切除，手术方式首选肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术。一项小样本回顾性分析显示，Ⅰ期C-SCLC患者术后5年生存率为31%。另一项回顾性分析显示LD期C-SCLC患者接受手术切除者的5年生存率显著高于未手术者（48.9%vs 36.6%）。手术不仅有助于C-SCLC的诊断，并且与纯小细胞肺癌（P-SCLC）相比C-SCLC接受手术切除的获益更显著^［4］。术后进行依托泊苷+顺铂（EP）或依托泊苷+卡铂（EC）方案辅助化疗能够提高C-SCLC患者的预后。对于术后N1-2的患者推荐进行术后辅助放疗，预防性脑放疗作为可选策略。

2.化疗和放疗

对于超过T1-2N0且PS评分0~2分的局限期患者，基本治疗策略为化疗联合放疗（同步或序贯），化疗方案可选择EP或EC方案。疗效达到CR或PR者可考虑行预防性PCI^［5］。PS评分为3~4分的局限期患者基本策略为化疗或最佳支持治疗，放疗和PCI作为可选策略。广泛期患者的基本治疗策略为EP/EC或伊立替康联合顺铂/卡铂（IP/IC）的化疗方案。对于达到CR或PR的患者可行胸部放疗和预防性PCI^［6-9］。

C-SCLC化疗敏感性较P-SCLC低，有效率在50%左右，可能与混杂了NSCLC细胞成分有关^［10］。然而，C-SCLC的优选化疗方案尚未明确，需要将SCLC和NSCLC均纳入考虑的个体化治疗方案。一项回顾性研究比较了长春瑞滨+异环磷酰胺+顺铂（NIP）三药联合方案与EP方案在167例Ⅲ~Ⅳ期C-SCLC一线治疗中的疗效，结果显示NIP组和EP组的ORR分别为30.0%和38.5%，中位PFS分别为6.0个月和6.5个月，MST分别为10.4个月和10.8个月，均无统计学差异；并且NIP组不良反应发生率和程度更高。另一项回顾性研究在62例C-SCLC中比较了紫杉醇+依托泊苷+顺铂/卡铂（TEP/TCE）三药联合方案与EP/EC方案一线治疗的疗效，TEP/TCE组的ORR高于EP/CE组，具有统计学差异（90%vs 53%，P=0.033），而DCR无统计学差异（100%vs 86%，P = 0.212）；TEP/TCE组在中位PFS和MST方面均略有延长，但未达到统计学差异（10.5个月vs 8.9个月，P = 0.484 ；24.0个月vs 17.5个月，P = 0.457）。三药联合组不良反应发生率和程度更高。以上研究表明，三药联合方案的疗效并未优于两药方案且耐受性更差，仍不能取代EP/EC标准方案。

目前评估放疗在C-SCLC中作用的研究尚未见报道。但多数观点认为，C-SCLC对于放疗的敏感性可能同样低于纯SCLC，放疗能否改善C-SCLC患者的OS仍有待于更深入的研究。

3.靶向和免疫治疗

驱动基因突变在SCLC中非常少见，据报道EGFR突变在纯SCLC中发生率约4%，而在C-SCLC可达到15%~20%，多发生在无或有轻度吸烟史且混合腺癌成分的C-SCLC^［11-13］。由于临床上并未对SCLC进行常规基因检测，实际突变率可能更高。目前已经报道多例携带EGFR突变的SCLC和混杂腺癌成分的C-SCLC接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗有效的个案^［14-16］。这提示靶向治疗可能在混杂腺癌成分且合并驱动基因突变C-SCLC的治疗中具有潜在获益对于合并腺癌成分C-SCLC进行基因检测和重复活检或许可作为实现C-SCLC个体化治疗的策略。

SCLC多存在基因组和染色体高度不稳定性，造成突变频率增加，理论上可能对免疫治疗更敏感。据报道C-SCLC中同样存在TP53、RB1、PTEN等大量高频突变。免疫治疗已在SCLC一线及三线治疗中取得突破，然而免疫治疗对于C-SCLC仍是未来需要深入探索的全新领域。

综上所述，C-SCLC作为SCLC的特殊类型，其来源、生物学特性等问题仍不十分清楚，以往研究多以回顾性分析和病例报道为主，缺乏大样本前瞻性研究数据为支持的高级别循证医学证据。因此，对于C-SCLC的治疗还有很多争议和未知，尚未达成全面和广泛的临床指南和专家共识，有待于未来更为深入的研究来进行修正和补充。