和人类这样的复杂生物体不同，细菌是单细胞生物，具有相对简单而基础的结构，包括细胞壁、细胞质膜、拟核、核糖体以及胞质颗粒等。除了这些基本结构，部分细菌还可能具有一些辅助结构以帮助它们更好地在严酷的环境下生存下去，如鞭毛、菌毛、荚膜等。尽管细菌的结构简单，但是我们对它们的了解之路是曲折前进的，是一代又一代科学家们付出了艰辛的努力，才让我们更深刻地知晓了细菌的结构与特性。这一节就让我们潜入敌营，认识细菌，在与超级细菌的战斗中做到知己知彼，百战不殆。

令人难以置信的是，拉开人类认识细菌大幕的第一位科学家竟然只是一位“平凡”的玻璃匠人。这位伟大的科学家就是显微镜的发明者——安东尼·列文虎克（Antony van Leeuwenhoek）（图1.2-1）。列文虎克于1632年出生在荷兰一个风光旖旎的小镇——代尔夫特市。由于家境贫寒，列文虎克16岁就外出谋生，在市政厅当了一个看门人。一个偶然的机会，列文虎克了解到可以通过磨制的凸透镜将细小的东西放大，这引起了他浓厚的兴趣，在工作之余便不断地磨制镜片，去观察身边的“小人国”。由于勤奋及特有的天赋，列文虎克磨制的透镜越来越多、越来越精细，可以将物体放大到两三百倍，成为同时期的佼佼者。列文虎克利用这些优良的镜片观察了许许多多的物体，其中就有干草浸剂。通过透镜他看到液体中有些从未见过的“小虫子”在不断地蠕动，他童心未泯地将这种“小虫子”称之为“Dierken”，意为细小活泼的小东西。列文虎克画下了这些“小虫子”（图1.2-2），并将“小人国”中的“捣蛋鬼”公之于众，这些小虫子就是今天我们所熟知的细菌。而他所发明的显微镜也成为以后科学家们继续研究细菌必不可少的利器。

在列文虎克之后，有许许多多的科学家都观察到了这些“Dierken”。1828年，德国科学家埃伦伯格提出用“bacteria”指代细菌。这个词来源于希腊语“βακτηριον”，意为“小棍子”。

路易·巴斯德（Louis Pasteur）和罗伯特·科赫（Robert Koch）是微生物史上具有划时代意义的两位伟人。巴斯德否定了“自然发生说”，他通过鹅颈瓶的肉汤实验证明了细菌是来自空气中的已有微生物，而不是自行产生的；并且他经过不断尝试后发明的“巴氏消毒法”，避免了细菌污染，成为目前食品、医疗等领域消毒的标准方法。他所作出的杰出贡献将无数人从感染的死亡线上拉回来，巴斯德也因此被誉为“微生物学之父”。科赫则是提出了一系列的科学依据证明了细菌可导致疾病，发明了用固体培养基的细菌纯培养法。其提出的“科赫原则”到目前为止依然是确定未知传染病病原体的基本依据。巴斯德和科赫开启了细菌研究的新时代，此后我们对细菌的认识越来越深入，越来越成熟。

随着细菌学的发展，越来越多种类的细菌被发现。它们的形状不一（图1.2-3），有的是棒状，有的是球状，有的外表有一层光滑的膜，有的外表长了像脚一样的鞭毛……我们需要系统的分类来辨别这些多种多样的细菌。丹麦的病理学家革兰建立了革兰氏染色法，将细菌分成了两大类——革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。

自此，人们对细菌的认识越来越深入，不仅了解了各类细菌“光鲜的外表”，也逐步地了解了细菌的“内心”——DNA及其他生物大分子物质的作用，人类对细菌的认识愈加系统，对细菌的来袭也有了应对措施。但在深入了解的过程中，我们也发现，细菌这般小小的生物也仍有许多未解之谜。因此，认识细菌的这条征途尚未抵达终点。

正是在对细菌不断了解的过程中，科学家们发现了抗菌药物。抗菌药物常被用于杀灭细菌或抑制细菌的生长，其实质是针对细菌的选择性毒性作用，这一选择性基于细菌和人的细胞结构和代谢的不同。换句话说，我们希望抗菌药物能够作用在细菌特有的结构上，而人体内没有这些结构，或人体的这些结构与细菌的存在差异。因此知道细菌的结构，将非常有助于我们后续了解常用抗菌药物的作用机制。接下来，就让我们去看看这些从远古时代就存在的“捣蛋鬼”到底长什么样子（图1.2-4）。

细菌细胞与动物细胞最大的不同在于细菌细胞最外侧有一层厚厚的铠甲——细胞壁。细胞壁的存在对细菌的生存有着非同一般的意义，它维持了细菌细胞的形状和完整，提供一个坚实的外壁来维持细胞内高浓度无机盐离子所形成的渗透压。因此细胞壁是抗菌药杀死细菌而对人类正常细胞不造成伤害的一个显而易见的靶点。β-内酰胺类药物、糖肽类药物以及磷霉素等抗菌药都作用在细菌的细胞壁上，起到特异性抗菌作用。大多数细菌的细胞壁都具有一个共同的成分——肽聚糖（亦称胞壁质或黏肽）。不同的多糖交替“串成”多糖链，再通过多糖四肽连接起来，从而构成了肽聚糖的骨架，正如同建造墙壁时所搭建的钢筋结构。丹麦病理学家革兰发明的染色法将细菌分成两类：革兰氏染色后呈紫色的细菌为革兰氏阳性菌，其肽聚糖占细胞壁的60%～80%；革兰氏染色后呈红色的细菌为革兰氏阴性菌，其肽聚糖占细胞壁的10%～20%。

革兰氏阳性菌的细胞壁较厚，大部分的肽聚糖在三维结构上广泛交联形成网状多聚体。除了肽聚糖外，革兰氏阳性菌的细胞壁中常含有酸性的多糖磷壁酸，可以将离子运送入细胞内。在部分的革兰氏阳性菌中，甘油-磷壁酸与膜脂连接在一起，成为脂磷壁酸。在感染过程中，死亡的细菌释放的脂磷壁酸可引起免疫反应。

革兰氏阴性菌的细胞壁结构非常复杂，在肽聚糖层外侧存在第二层膜（外膜）。这种外膜是不对称的，由蛋白质、脂蛋白、磷脂和一种革兰氏阴性菌特有的成分——脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）所组成，并通过脂蛋白与肽聚糖相连。小分子可以轻易地通过外膜，但是酶或者大分子是不能通过外膜的，疏水性化合物也不易通过外膜，这让去污剂面对革兰氏阴性菌也无可奈何。

革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌的细胞壁结构比较，见图1.2-5。

外膜中的脂多糖（LPS）是革兰氏阴性菌横行肆虐的武器，它决定了革兰氏阴性菌的抗原性，并对动物细胞产生毒性。LPS主要由类脂A、核心多糖和 O-特异性多糖（即 O-抗原）组成（图1.2-6）。类脂A使革兰氏阴性菌具有毒性和致热原的性质，核心多糖连接了类脂A和 O-特异性多糖。

细胞膜是流动性的磷脂双分子层，膜上分布有蛋白质。细胞膜将细胞质与细胞周围环境分隔开来，使得细胞能够耐受一些恶劣的环境；而且细胞膜具有选择透过性，这一特性帮助细胞膜选择性地交换物质，从外界环境中获取营养物质，同时将代谢废物排出细胞。膜上的蛋白质包括调节蛋白、生物合成蛋白等，这些蛋白与膜的各种转运和酶的功能有关。因此细胞膜具有多种功能，包括营养物质运输、能量产生和电子转运等。

细胞膜包裹的溶胶状物质为细胞质或称为原生质（protoplasm），由水、蛋白质、脂类、核酸及少量糖和无机盐组成。细胞质中约80%的成分为水，还含有很多酶，如通过氧化葡萄糖或其他含碳的物质（如甘油三酯）直接产生能量的酶，以及其他重要的结构。

细胞质中含有的重要结构之一是核糖体，它是细菌合成蛋白质的“工厂”。在每个细菌体内，核糖体的数量可达数万个。它们与正在转录（编者注：转录是遗传信息由DNA转换到RNA的过程；作为蛋白质生物合成的第一步，转录是mRNA的合成步骤）的mRNA（编者注：信使核糖核酸，由DNA经剪接而成，携带遗传信息、指导蛋白合成的一类单链核糖核酸）分子相连，形成多聚核糖体，一起“携手”兢兢业业地工作，为细菌生存合成必需的蛋白质。在生长活跃的细菌体内，几乎所有的核糖体都以多聚核糖体的形式存在。核糖体的大小与组成在不同类型的生物细胞中有所不同，常使用离心后的沉降系数来表示不同的核糖体组成。细菌核糖体的沉降系数为70S，由50S和30S两个亚基组成；而人类的细胞中虽然也有核糖体，但沉降系数为80S，由60S和40S两个亚基组成。抗菌药如氨基糖苷类、林可霉素类、大环内酯类、四环素类药物，均以细菌的核糖体为靶点，与30S亚基或者50S亚基结合，干扰蛋白质合成，从而杀死细菌，但并不会伤害到人类的核糖体。

除此之外，细胞质中还有一些胞质颗粒，大多为贮藏的营养物质，包括多糖、脂类、磷酸盐等。

拟核是细菌的信息中心，所有的遗传信息都储存在这里。细菌是原核细胞，不具有成形的核，拟核集中于细胞质的某一区域，多在菌体中央，由DNA、少量RNA和蛋白质构成，无核膜、核仁和有丝分裂器。储存遗传信息的DNA分子集中在拟核中心位置，为一个共价闭合环状双链DNA分子，由两股方向相反的DNA多聚链构成，呈右手双螺旋结构，大约由460万碱基对（4 600kb）组成。如果将细菌中的DNA排成线性，那么长约1.1mm，看起来很短，但是1.1mm相对于细菌0.5～1μm（注：1000μm=1mm）的大小而言，还是过于庞大，因此DNA需要高度螺旋化，形成一些独立的单位即结构域（约50个）。这些结构域相互连接并被特定的蛋白固定形成聚集块，这就像一条长长的绳子不断地弯曲盘旋并用皮筋固定，最终压缩成很小的体积。拓扑异构酶就像一个熟练的打包工，控制着DNA的结构改变，将DNA压缩至有限的空间内，这种异构酶与人类细胞中具有类似作用的酶是不同的，因此这种酶成为一个独特的药物靶位。喹诺酮类、硝基咪唑类抗菌药物均作用在拓扑异构酶上，从而抑制细菌的繁殖。

从分子层面看，组成拟核的DNA分子主要由磷酸、戊糖和4种碱基组成。4种碱基排列的多样性决定了基因的特异性，同时细菌的繁殖将这种特异性的基因代代相传。科学研究人员可以通过检测超级细菌的基因特异性，辨别出各地不同细菌之间的远近亲疏关系，从而绘制出超级细菌在各大洲间的传播路线图。通过这种方法，人们发现1997年葡萄牙暴发的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）疫情是从巴西传播过来的。了解超级细菌的传播途径有利于我们干扰超级细菌的传播，减少全球超级细菌的泛滥，从而控制超级细菌的感染。

许多细菌能够分泌胞外多糖（exopolysaccharides, EPS），借此与外界相互作用。EPS由约2%的碳水化合物和98%的水组成，在细胞外形成黏性表面，这一层黏性物质称为荚膜。荚膜的形成需要能量，与环境条件有密切关系，一般在动物体内或含有血清或糖的培养基中容易形成荚膜。有荚膜的细菌在培养基上呈现为光滑型菌落，染色后可以见到菌体周围有未着色的透明圈。荚膜的主要作用是抗有害损伤、抗吞噬、黏附作用，同时也是细菌的重要毒力因子。

鞭毛是细菌表面长出的细长的（约12μm）螺旋状结构，是细菌运动的重要器官。菌毛在结构上类似鞭毛，与细菌的血凝反应和细胞聚集有关，但与运动无关（图1.2-7）。它们比鞭毛数量多、竖直、相对纤细而且较短（3μm）。菌毛由蛋白质组成，突出于细菌的表面。菌毛的首要功能是黏附，使得细菌能够结合到表面上，例如帮助一些致病菌黏附到人体组织上，并且启动生物膜的形成。

严格来讲，芽孢并不是细菌的特殊结构，而是细菌的一种特殊存在状态。细菌在极度不利的生存环境（如干燥、营养缺乏、毒性物质存在、辐射以及高温等）之下，能够在菌体内部形成一个圆形或卵圆形小体，即为芽孢。芽孢是细菌的休眠形式，能够抵抗各种恶劣环境，包括消毒剂。所有的灭菌方法都要求能够破坏细菌的芽孢。

在细菌的细胞质内还存在着一种特殊的遗传物质——质粒。质粒是闭合环状的双链DNA，与细菌的拟核往往不在一起。质粒带有遗传信息，控制细菌某些特定的遗传性状，可独立自行复制。质粒不是细菌生长所必不可少的，主要编码一些对细菌生长非必需的辅助功能，其中意义重大的一个功能就是针对抗菌药的耐药性。我们将在后文中详述它的结构与功能。质粒除了可以通过分裂转移到子代细胞中，还可以通过接合或转导作用等将有关性状传递给另一细胞，这使得耐药性可以在细菌个体和不同细菌之间传递。

即使经历了上千年的进化，在人们谈“菌”色变的今天，小小的细菌依然保持着上述这些最初的基本结构。利用显微镜和培养皿，通过观察细菌的基本结构，我们就可以了解到患者体内的致病菌到底是哪一种，从而对症下药，又快又准地杀灭细菌。

看到这里，可能有些读者对细菌这种简单的生物体不屑一顾，如此简单、原始的结构，我们还有针对特异性靶点的抗菌药物，有什么可怕的？这小小的生物体怎会被我们人类这样的“庞然大物”放在眼里呢？各位看官，且不要小看了这小小的“淘气鬼”，它作起恶来，可是十足的魔鬼。

大多数细菌可以通过皮肤的破口穿过皮肤或黏膜的屏障层，或是随着食物的摄入进入肠道内，或是随着空气吸入呼吸道内等方式进入到人体内。进入人体并不代表细菌就可以自由自在地生活在这里了，它有可能通过尿液、粪便或是咳嗽、喷嚏等方式被清除掉。如果没有足够数量的病原菌通过它的“入侵途径”进入人体组织，那么感染就不会发生。进入人体内的细菌数量越多，细菌入侵成功的机会就越大。能够引起感染的最小细菌数量称为最小感染数量。不同细菌的最小感染数量有着差异性，同时还受到个体的健康和免疫状态的影响。例如，老年人容易患有肺炎，是因为老年人的身体健康状况比年轻人差，有些老人可能还存在着免疫力低下的情况。接触相同数量的致病菌，年轻人或能将致病菌迅速地清除消灭，而老年人可能无法及时清除细菌，导致细菌在体内不断繁殖，并开始“行凶”，于是出现了咳嗽、呼吸困难、发热等症状，也就是发生了感染。因此我们可以知道：感染是指细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原体侵入人体所引起的局部组织和全身性炎症反应。

感染所造成的后果与累及的组织或器官及其范围有关。例如，皮肤的软组织损伤要比心肌和中枢神经系统的损伤小。感染造成的组织损伤分为特异性和非特异性。非特异性的损伤可以由细菌释放的内毒素和外毒素造成。许多肠道细菌可以产生影响血管通透性的外毒素，造成人体细胞向周围的间质和肠腔中排出水分和电解质，导致急性腹泻和血液黏稠的临床症状。除此之外，非特异性的损伤还可以由细菌入侵后引发的炎症反应造成。坏死的细胞和病原菌会释放炎症介质，可以导致如局部炎症、体温升高、关节疼痛、头痛、躯体疼痛等炎症反应，引起器官肿胀、疼痛、发红，器官功能丧失等临床表现。还有一些细菌释放的毒素可引起非常独特的反应，也被称为特异性损伤。例如，白喉杆菌可以产生强毒素，对心脏和外周神经影响最大；而破伤风梭菌产生的高毒力毒素，可以沿外周神经上行，并在中枢神经系统中扩散，影响神经突触的正常功能，表现为双眼颤动和下颌痉挛等症状；在污染食物中生长的肉毒梭菌产生的肉毒毒素可以影响神经肌肉联合功能，导致患者由于呼吸衰竭而死亡；特定的化脓性链球菌株感染人体后，可以使人出现红色的皮疹，该类疾病又称为猩红热……感染的过程是一系列相对独立的事件，包括病原体的黏附、定植、在器官内播散和消除。倘若感染不能被机体消除，可能导致患者器官衰竭，乃至死亡。

各种细菌喜欢在人体盘踞的地方也有所不同，因此不同部位的感染涉及的病原菌也有所不同，这样的特点为我们在感染初期经验性应用抗菌药物提供了有力的依据。革兰氏阳性菌比较喜欢靠近空气的地方，如脑部、上呼吸道以及皮肤；而革兰氏阴性菌更偏好下呼吸道、腹部、泌尿道等部位。摸清这些敌情，根据每个部位常见病原菌的不同，医生就可以在治疗初期有针对地选择抗菌药物，抢占抗感染治疗的先机，之后可以根据细菌培养结果进一步选择敏感、安全的抗菌药物，有效抗击细菌感染，及时挽救患者的生命。

轻症感染患者可以自愈或者经药物治疗后痊愈；而重症感染，尤其是脓毒血症十分凶险，可能并发多器官功能不全，导致患者在短时间内不治身亡。据统计，脓毒血症病死率高达28%～50%，每例患者平均治疗费用约为2.2万美元，为患者及其家庭带来了沉重的负担。而面对耐药菌的感染，尤其是严重感染，正如开篇引子中所提到的，我们人类手中已经没有了有效的武器，有时候医生只能无奈地看着患者的生命被细菌无声地蚕食。抗菌药物自诞生起，成为挽救了千千万万性命的英雄，然而英雄迟暮，在若干年后，我们却面对着无药可用的窘境。我们不禁想问：是什么造成了细菌耐药？是谁创造了超级细菌？是谁打开了潘多拉的魔盒？