引子中讲述的故事，其实每天都在各家医院中真实地发生。尽管不同患者的表现不同，有的表现为咳嗽咳痰、呼吸不畅，有的表现为反复腹泻等，但是这些患者的生命无一例外地都受到了耐药细菌的威胁。那么耐药细菌与我们通常所说的细菌有什么不同吗？

耐药细菌，简称为耐药菌，顾名思义是对抗菌药物耐药的细菌，也就是说抗菌药物不能杀灭细菌或者抑制细菌的生长。那张报告单上一连串大写的“R”字母，是耐药“resistant”的首字母，代表细菌对该抗菌药物耐药，即该抗菌药不能单独用于对抗该细菌的感染。有些细菌天生就对某些抗菌药物耐药，但更多的细菌是因为人类不合理的使用才出现了耐药性。在有些细菌培养报告单上我们还能够看到大写的“S”或“I”：抗菌药物后面标有“S”，意味着细菌对这个药物敏感（susceptible）；而标有“I”，代表中介的（intermediate），意味着使用该类抗菌药物的疗效并不确定，可能需要大剂量使用才能够发挥抗菌疗效。那么耐药菌与超级细菌又是什么关系呢？

耐药菌根据耐药种类的多寡分为以下几类：①多重耐药性（multi-drug resistance, MDR）指一种微生物对3类或3类以上抗菌药同时耐药（编者注：抗菌药物的分类详见第三章）。②泛耐药性（pan-drug resistance, PDR）指对5类及5类以上抗菌药耐药，另有专家认为PDR是指除了对多黏菌素外的所有抗菌药物都耐药。③超级细菌（superbugs）作为本书的主角，也是耐药菌中最厉害的一种，是指对有效治疗药物全部耐药的细菌（图1.1-1）。在引子里提到的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）就是超级细菌的一种。可以说，对这种王牌耐药菌人类几乎束手无策。

2010年，一位鼻梁高耸、浓眉大眼的比利时帅小伙在前往巴基斯坦旅游时遭遇了严重车祸，导致腿部受伤。他在巴基斯坦当地接受了外科大手术治疗，随后回到比利时继续休养。但很不幸的是，在巴基斯坦治疗时这个小伙子感染上了一种叫做NDM-1的超级细菌，尽管比利时医生使用了药效最为强劲的抗菌药物，最终仍无法挽回他的生命。一条年轻而鲜活的生命过早陨落了，这个年轻人的命运悲剧在医学史上留下了悲伤的印记，他也成为因此种超级细菌死亡的“第一人”。2013年10月16日，中国香港卫生署公开宣布一名感染了NDM-1超级细菌、年仅25岁的患者不治身亡。自此仿佛打开了潘多拉的魔盒，全球14个国家和地区相继报道了感染NDM-1超级细菌的病例，仅中国香港就有34例相同的病例。

NDM-1指“新德里金属蛋白酶-1”，是一种超级抗药性基因，含这种基因的细菌对几乎所有β-内酰胺类抗菌药耐药（图1.1-2）。欧洲临床微生物与感染性疾病学会断言：预计至少10年内没有抗菌药可以“消灭”含NDM-1基因的细菌，这是一种名副其实的超级细菌！医学领域权威期刊《柳叶刀》杂志专门发文详细阐述了这种可怕的细菌，为全球的医护工作者敲响了警钟。看！超级细菌不再满足于肆虐在老年人和长期住院患者的体内了，它已将魔爪伸向了年轻人！

有人说，超级细菌有什么厉害的，看看非洲埃博拉病毒的致死人数才恐怖呢，而且传染性更强。但是病毒的感染和传播有一定的时效性，往往突然暴发、突然结束；而超级细菌却像隐形杀手一样，每日都潜伏在我们的身边，一旦沾上就无药可救，悄悄夺走人的宝贵生命。央视新闻也连连呼吁大家重视超级细菌，万不可掉以轻心。

超级细菌可不止一种，从引子中提到的MRSA到耐碳青霉烯类革兰氏阴性杆菌，五花八门的超级细菌就在我们的身边，像魔鬼般如影随形。它们是为了逃脱抗菌药物的剿杀而不断进化成的恶魔，造成了难以估计的损失。在被称为抗菌药物“黄金时代”的20世纪五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了1999年则飙升至2 000万。在号称世界上科技最发达国家的美国，1982—1992年死于传染性疾病的人数上升了40%，死于败血症的人数上升了89%。造成病死率升高的主要原因是耐药菌带来的用药困难。面对来势汹汹的超级细菌，2014年4月30日，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）发布首份全球抗菌药物耐药性报告（于2017年更新），表明耐药细菌的严重威胁已不再是对未来的一种预测，它正发生在世界上所有地区，事关每一个人，无论男女老少。尽管很难量化耐药菌对公众健康的总体影响，但由耐药菌引起的感染使治疗无效，确实大幅增加了感染的发病率和死亡率。耐药菌已经对公众健康造成了巨大威胁。

让我们再来看看2013年美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）的数据：在美国每年有超过200万人因为感染耐药菌而住院治疗，其中2万余人因此而死亡。这是多么惊人的数字！另一项关于儿童肿瘤患者的研究显示，由产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum beta-lactamases, ESBLs）的超级细菌所致的感染直接或间接导致了15%的患儿死亡。超级细菌威胁着人类的健康，同时也造成了社会的恐慌。美国弗吉尼亚州的一名17岁高中生因感染超级细菌死亡，导致当地的学校停课，扰乱了社区的稳定。

当然，超级细菌最常出没的地方还是医院，最喜欢的人群是卧病不起的患者，尤其是老年人以及长期住院的或是重症患者，更容易合并超级细菌的感染。针对超级细菌感染的治疗既复杂又充满了矛盾：抗菌药物大多数都有一定的副作用，尤其越是强效的药物（如万古霉素、多黏菌素等）其副作用就越大，而老年人或者住院患者由于衰老或是疾病因素导致脏器功能低下而无法承受这些副作用，或属于用药禁忌人群，从而造成强效、特效抗菌药的使用受到了限制，使得原本应重拳迎击超级细菌的治疗方案在现实中变得进退两难、难以抉择。由此，超级细菌引发的医院获得性感染变得很难控制和清除，无效的治疗又导致了医疗费用增长、病程延长、频繁住院和住院时间的延长，甚至威胁到患者的性命，增加了死亡的危险，如MRSA感染患者与非耐药菌感染患者相比，死亡风险竟高出64%。

除了增加患者痛苦、威胁患者生命，超级细菌还会带来沉重的医疗负担。有研究显示，耐药菌的治疗费用是敏感菌的100倍。美国为对付耐药菌所使用的抗感染药物费用每年增加100亿美元。伴随着治疗费用的增长，患者所遭受的痛苦反倒有增无减。有患者在医院手术期间使用导尿管后不幸感染上耐药的铜绿假单胞菌（编者注：铜绿假单胞菌旧称为绿脓杆菌，是一种革兰氏阴性杆菌，为医院获得性感染的常见菌之一），导致顽固性尿路感染，无法痊愈，只能终身服用昂贵的抗菌药物。如果停药，患者就会出现尿频、尿急、尿痛、腰痛等症状，生活质量明显下降。

更为恐怖的是，这些超级细菌很有可能成为新时代可怕的生物武器。一旦超级细菌的耐药性与强毒力或强传染性的病原体如霍乱弧菌、炭疽芽孢杆菌结合，就有可能成为生物恐怖分子的战斗武器，让已经销声匿迹的传染病再次大规模暴发，而且更加难治、更具致命性，从而造成无法控制的灾难。

超级细菌作为王牌耐药菌，所到之处犹如魔鬼降临，杀人于无形之中。那么超级细菌只是散兵游勇还是乌合之众？它们是零星作恶还是大规模逞凶？离我们的日常生活究竟有多远？要回答这些问题，需要我们充分认识到超级细菌的出现和流行的现况。

在超级细菌出现之前，人类发现或发明的抗菌药物就像是为细菌打造的监牢，细菌在抗菌药的威力之下无法为非作歹。但是狡猾的细菌们却随着时间而进化，不断地出逃、越狱，脱离监牢束缚的细菌摇身成了超级细菌，让抗菌药失去了原有的威力。其中最为臭名昭著的6个“亡命之徒”的首字母正好拼成了“ ESCAPE”——肠球菌属（ Enterococcus）、金黄色葡萄球菌（ Staphylococcus aureus）、艰难梭菌（ Clostridium difficile）、鲍曼不动杆菌（ Acinetobacter baumannii）、铜绿假单胞菌（ Pseudomonas aeruginosa）以及肠杆菌属（ Enterobacteriaceae）。它们频繁出没于各种场合，成为了控制感染性疾病的严重阻碍，延长了患者病程，增加了患者死亡率以及医疗费用。接下来让我们依次揭开这些“亡命之徒”的真面目，逐一领教它们究竟猖狂到怎样的地步。

E　来自美国CDC的数据显示：耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant Enterococcus, VRE）已经成为排名第2位的医院内感染菌。肠球菌比其他细菌的恐怖之处在于，它的存活能力很强，存活期可以长达3年。换句话说，普通人可能一直携带VRE，当免疫功能低下或处于疾病状态时，VRE可以在体内优势繁殖，造成感染。2017年中国细菌耐药性监测网（China antimicrobial surveillance network, CHINET）分离的14 866株肠球菌属中就有121株VRE。也许你觉得这个数字在总数对比下显得太过渺小，可是你要知道，万古霉素是对肠球菌最有力的杀手锏！换句话说，医生对这121株细菌无药可用！而在北美，调查发现VRE的流行率为28%。更令人担忧的是，在美国一家大学医院重症监护室（intensive care unit, ICU）中，9.5%的患者有VRE和MRSA的复合定植及复合感染。

S　在超级细菌庞大的队伍里，最臭名昭著的莫过于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。自从20世纪40年代青霉素问世后，金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病受到较大的控制，但青霉素的广泛使用催生了超级耐药菌“萨先生”（MRSA），MRSA已成为让人头痛、束手无策的“魔鬼”。2017年CHINET的监测数据显示，MRSA的检出率为35.3%。而从国家卫生健康委员会全国细菌耐药监测网（China antimicrobial resistance surveillance system, CARSS）2016年收集的1 397家医院的监测数据来看，全年MRSA的流行率在20.2%～48.8%，其中华东地区的检出率最高，为48.8%。2014年WHO的全球性数据显示，MRSA的检出率为44%。过去认为MRSA只和医院感染有关，而近些年发现了具有杀白细胞素毒力基因的社区获得性MRSA（community acquired MRSA，CA-MRSA）的严重感染。这意味着此种超级细菌不仅能够在医院中流行，而且在我们身边就可以流行起来，极大地威胁到我们的日常生活安全。1995—2008年，加拿大48家医院收集了7 942例MRSA，其中CA-MRSA占16.6%。根据2013年美国CDC公布的数据，MRSA夺去了数以万计患者的性命。所幸的是，经过多年来不断的努力，全球MRSA的感染得到一定控制，MRSA检出率不断下降，感染人数也在不断下降。（图1.1-3、图1.1-4）

C　艰难梭菌（ Clostridium difficile, CD）是引起腹泻和假膜性肠炎的一种厌氧革兰氏阳性芽孢杆菌。它的感染和流行完全是人类的罪过。长期应用广谱抗菌药物后，正常肠道菌群屏障遭到破坏，艰难梭菌“乘虚而入”，大量繁殖，导致抗生素相关性腹泻。不同抗菌药物导致的艰难梭菌感染率不同，如氨苄西林为4%～10%、阿莫西林/克拉维酸为11%～26%，头孢克肟为13%～21%，阿奇霉素、氟喹诺酮类引起的腹泻发生率为2%～6%。在使用抗菌药过程中发生的、无其他原因解释的腹泻，称为艰难梭菌相关性腹泻（ Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD）。CDAD在所有抗菌药相关性腹泻（antibiotic associated diarrhea, AAD）中占10%～20%的比例，是严重结肠炎的主要原因。据统计，在美国每年艰难梭菌感染约250 000人，其中约14 000人死亡，同时增加了近10亿美金的额外支出。

A　鲍曼不动杆菌（ Acinetobacter baumannii, AB）是一种革兰氏阴性杆菌，它已变成越来越多医院内感染暴发的罪魁祸首，目前已经成为了ICU患者中最容易感染的细菌之一。最近从伊拉克和阿富汗战争中返回的英国及美国军事和非军事人员遭受的多重耐药鲍曼不动杆菌感染引起了人们对这种超级细菌的关注。2017年，CHINET对不动杆菌属耐药性监测结果显示，鲍曼不动杆菌对除替加环素、头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素、阿米卡星外的大多数抗菌药的耐药率均在50%以上（图1.1-5）！看一看这是多么吓人的数字！

P　铜绿假单胞菌（ Pseudomonas aeruginosa, PA）也是医院获得性感染的常见细菌之一，可以导致患者出现咳绿脓痰、引流液变成绿色等症状。最讨厌的是，这种细菌常聚在一起、躲在一个叫做“被膜”的“保护伞”下，使抗菌药物极难进入并杀灭细菌，加之对PA有效的抗菌药物种类本身就较少，因此这种细菌生存能力极强。不幸的是，少数对铜绿假单胞菌有效的药物的耐药率逐年增高，多重耐药的铜绿假单胞菌（MDRP）比例年年增加，而泛耐药的铜绿假单胞菌（PDRP）更是直线增加（图1.1-6）。

E　肠杆菌是一种菌属的名称，最常见的是一种学名叫做大肠埃希氏菌（ Escherichia coli, E.coli），俗称为大肠杆菌的细菌。它还有一个“亲属”也较为常见，叫做肺炎克雷伯菌（ Klebsiella pneumoniae, KP）。能够产生超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的大肠埃希氏菌是临床感染的首位细菌。而这些肠杆菌可以继续“进化”出碳青霉烯酶。这样的细菌可以水解亚胺培南或美罗培南这类对产ESBLs阴性杆菌有效的抗菌药物。2001年，有研究首次报道在美国卡罗来纳州的一家医院检测到携带碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌，它很快就波及全球。耐碳青霉烯类肠杆菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE）有较高的致病率和致死率，特别是在重症患者和接受侵袭性操作的患者中。2013年美国耐药性报告中指出，每年美国大约有9 300例患者的感染是由CRE引起的，610名患者的死亡与CRE有直接关系。表1.1-1中的数据清晰地展现了肠杆菌属在中国乃至全球范围内严重的耐药形势。

至此，我们近距离地洞悉了这些超级细菌组成的魔鬼军团。看了以上的数据，想必大家已经对目前严峻的超级细菌流行趋势及其引起的危害有了深刻感触。对抗超级细菌的战争已经悄然打响，在两军对垒中，最重要的是充分了解自己的敌人。接下来让我们来逐步揭开恶魔的面纱，看看这些“小东西”究竟为何如此厉害，只有了解了细菌的基本知识，才能在菌药博弈中占据先机。