患者男性，46岁，因全身肌肉疼痛，小腿部胀痛3个月就诊，伴发热、皮疹、睾丸痛、小便困难。体温高达39℃，四肢游走性环形红斑，逐渐扩大。发病前有郊游史。

神志清楚，双眼睑轻度水肿，双颌下可触及黄豆粒大小淋巴结，无压痛，四肢散在片状斑疹和环形皮疹（图22-1），四肢肌力和肌张力正常，脑膜刺激征阴性，病理反射阴性。

血尿常规化验正常，血沉25mm/h，心肌酶谱正常，空腹血糖5.8mmol/L，ANA（-），抗结核抗体（-），血清抗伯氏疏螺旋体抗体弱阳性，头颅CT、脑电图、心电图和胸部X线未见异常。

青霉素1000万单位每日2次静脉滴注，5天后皮疹及环形红斑消失，复查血沉8mm/h。

莱姆病，莱姆包柔螺旋体病。

Lyme Disease，Garin-Bujadoux-Bannwarth syndrome

莱姆病（Lyme disease）是一种经蜱传播的伯氏疏螺旋体（Borrelia Burgdorferi，BB）感染病。1975年，Steere首先在美国康乃狄克州莱姆镇发现的一系列“少年红斑性关节炎”是由蜱传播而引起感染的人兽共患病。1977年，Steere等从莱姆病患者的血液、皮肤病灶和脑脊髓液中分离出莱姆病病原螺旋体，并首次报道了该病的全部临床表现，并于1979年正式将该病命名为莱姆病（Lyme disease） ^[1]。我国自1986年在黑龙江海林县林区首次发现了莱姆病以来，在我国30个省、市、自治区都有过相关报道。血清流行病学调查表明至少在27个省市、自治区的人群存在伯氏疏螺旋体感染，病原学证实其中18个省市、自治区存在莱姆病自然疫源地，9种蜱携带伯氏疏螺旋体，牛、羊、狗、野兔和8种野鼠有自然感染 ^[2，3]。莱姆病主要经蜱叮咬人、兽而传染，临床表现复杂多样，主要有皮肤慢性游走性红斑、脑膜炎、颅神经炎、神经根炎、关节炎、心脏炎等临床症状。病原学和治疗学研究证实莱姆病螺旋体可引起人类精神异常，已于1992年被世界卫生组织（WHO）列入重点防治研究对象。

莱姆病的临床表现与其病原体的不同基因型有关，伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）是莱姆病的病原体，伯氏疏螺旋体属于原核生物界、非光能原核原生物亚界、螺旋体目、螺旋体科、螺旋体属、伯氏疏螺旋体，是一种单细胞疏松盘绕的左螺旋体，革兰染色呈阴性，吉姆萨染色呈蓝色。伯氏疏螺旋体与其他革兰阴性菌不同，其不含有脂多糖 ^[4]，主要由表层、外膜、鞭毛和原生质柱组成，表层由含3.33%的碳水化合物成分组成，外膜由脂蛋白微粒组成，含45.9%的蛋白质，具有抗原性的外膜蛋白有Osp A、OspB、OspC、鞭毛蛋白、VlsE等，在蜱的中肠有Osp A的受体（Tick Receptor for Osp A，TPOSPA）。TPOSPA与 Osp A的结合相关联，通过RNAi干扰TPOSPA的表达或抗血清干扰其饱和程度，会降低病原在蜱中肠表面的吸附能力，从而减少了病原的定殖与传播。目前，国际上伯氏螺旋体至少可分为20个不同的基因型：B.burgdorferi sensu stricto、B.garinii、B.afzelii、B.lushaniae、B.valaisiana、B.bissettii、B.andersonii、B.japonica、B.tanukii、B.turddi、B.sinica、B.spielmanii、B.calforniensis、B.americana、B.carolinensis、B.finlandensis、B.bavariensis、B.kurtenbachii、B.yangtze以及B.chilensis ^[5]。上述20个基因型的螺旋体中至少有5个基因型具有致病性，即B.burgdolferi sensu stricto、B.garinii、B.afzelii、B.bavariensis和B.bissettii ^[6]。其中，B.burgdolferi sensu striecto主要分布在美国与欧洲，B.garinii和B.afzelii主要分布在欧洲与日本。目前，我国至少存在6种基因型：B.burgdolferi sensu striecto、B.garinii、B.afzelii、B.valaisiana、B.sinica和B.yangtze，其中，北方以B.garinii和B.afzelii占优势，而南方则以B.burgdolferi sensu striecto为主。

莱姆病主要通过硬蜱在动物宿主间及宿主动物和人之间传播。蜱的个体发育分为4个阶段：卵、幼虫、稚蜱及成蜱，后3个阶段均需要吸食宿主血液才能继续发育。幼蜱的主要宿主是自然疫源的小型啮齿类动物，稚蜱叮咬中、小型甚至大型哺乳动物，成蜱一般叮咬大型哺乳动物。目前，已经从多种蜱体内分离或检测到伯氏疏螺旋体的存在，但只有篦子硬蜱复合组的成员能保持和传播伯氏疏螺旋体，成为该病的传播媒介 ^[7]。莱姆病的非生物媒介传播是存在的，动物之间可通过尿相互感染，但人与人之间通过接触感染的病例还未见报道 ^[8]。

莱姆病菌血症期短且血液中菌量较少，致病除与伯氏疏螺旋体的不同基因型有关外，也与其不同成分有关。伯氏疏螺旋体的致病物质主要是菌体表面的脂蛋白，这些脂蛋白有较强的致炎作用，通过病理性免疫反应发挥作用。

莱姆关节炎致病机制与其他细菌引起的关节炎有所不同，主要原因可能是螺旋体脂蛋白在感染早期引起机体固有免疫应答，随后引起适应性免疫应答，从而造成关节炎症和损伤。在小鼠螺旋体感染模型中发现，螺旋体先在局部繁殖，随后扩散至全身，分布到关节、神经、心脏等组织或器官，10～14天时出现明显的关节水肿和炎症，主要在膝关节和踝关节。病理切片可见最初主要以中性粒细胞浸润为主，随后伴随单核细胞浸润，滑膜增生和血管翳的形成，但几周后缓解 ^[9]。近年来越来越多的体内外研究发现，多种炎性细胞因子与莱姆病的致病机制有关。

一些比较难治的关节炎可能是由于伯氏疏螺旋体的外膜蛋白与关节中某些组织细胞成分相类似而引起免疫性疾病，主要有3种解释：持续感染、T细胞表位的模仿以及其他细胞活化，也有人提出第4种解释，即保留伯氏疏螺旋体的自身抗原性，但这在莱姆关节炎患者的关节组织样本中并未得到证实 ^[10]。新的研究表明，难治性莱姆关节炎是伯氏疏螺旋体感染后的一种长期慢性免疫性关节炎，与自身抗体和T细胞的免疫应答密切相关。而且，人类淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）与伯氏疏螺旋体外膜表面抗原A（Osp A）肽链部分有部分同源性，Osp A会延长关节炎的病程，LFA-1是一种局部激动剂，会引起关节炎的持续症状 ^[11]。伯氏疏螺旋体侵染机体之后，可以抑制机体的免疫反应，出现抑制性T细胞活性低下及白细胞介素-1活性增加等免疫学异常，随着时间的延长，出现B细胞活动增强，并伴有血清免疫球蛋白Ig M循环免疫复合物出现 ^[8]。从而引起病理性免疫反应参与致病过程，导致自身免疫性疾病的发生。

莱姆病患者是通过携带病原的蜱叮咬而引起感染。人群对莱姆病普遍易感，无种族、性别及年龄的差异，以青壮年居多，而男性多于女性 ^[12]。在莱姆病螺旋体自然疫源地并且有蜱虫生存的林区生活的居民、林间作业者等都有可能因感染螺旋体而患病。莱姆病的发病时间有明显的季节性，发病高峰一般在夏末秋初。但是，由于地区之间存在气候条件的差异，因此不同地区莱姆病流行的时间也有一定的差异。

伯氏疏螺旋体侵入机体后，潜伏期3～32天，平均7天左右。临床表现多样化，可引起多系统多器官的损伤，根据病程发展分为早中晚三期。

早期局部性感染主要表现为皮肤的慢性游走性红斑，见于大多数病例。初起常见于被蜱叮咬部位出现红斑或丘疹，逐渐扩大，形成环状，平均直径15cm，中心稍变硬，外周红色边界不清。病变为一处或多处不等。多见于大腿、腹股沟和腋窝等部位。局部可有灼热及痒感。病初常伴有乏力、畏寒发热、头痛、恶心、呕吐、关节和肌肉疼痛等症状，亦可出现脑膜刺激征。局部和全身淋巴结可肿大。偶有脾肿大、肝炎、咽炎、结膜炎、虹膜炎或睾丸肿胀。皮肤病变一般持续3～8周。

中期播散性感染主要表现为神经系统损伤，于发病后数周或数月，约8%～15%的患者分别出现明显的神经系统症状和心脏受累的征象。神经系统可表现为脑膜炎、脑炎、舞蹈病、小脑共济失调、颅神经炎、运动及感觉性神经根炎以及脊髓炎等多种病变，但以脑膜炎、颅神经炎及神经根炎多见。病变可反复发作，偶可发展为痴呆及人格障碍。少数病例在出现皮肤病变后3～10周发生不同程度的房室传导阻滞、心肌炎、心包炎及左心室功能障碍等心脏损害。心脏损害一般持续仅数周，但可复发。此外，此期常有关节、肌肉及骨髓的游走性疼痛，但通常无关节肿胀。

晚期为持续感染期，表现为关节炎和萎缩性肢端皮炎，一般在蜱叮咬后的数周到6个月发生，是莱姆病重要表现之一。约80%左右的患者出现程度不等的关节症状如关节疼痛、关节炎或慢性侵蚀性滑膜炎。以膝、肘、髋等大关节多发，小关节周围组织亦可受累。主要症状为关节疼痛及肿胀，膝关节可有少量积液。常反复发作，少数患者大关节的病变可变为慢性，伴有软骨和骨组织的破坏。此期少数患者可有慢性神经系统损害及慢性萎缩性肢端皮炎的表现。

皮肤是最常受影响的组织。莱姆病导致的主要皮肤临床症状包括游走性红斑、莱姆淋巴细胞瘤和慢性萎缩性肢端皮炎。

游走性红斑（ECM）是莱姆病最重要和最常见的临床表现，同时也是莱姆病一种可靠的临床诊断标准。人被疫蜱叮咬后，伯氏疏螺旋体由蜱的唾液及肠反流物等侵入皮肤并在局部繁殖。经3～30天潜伏期，在叮咬部位出现一个或数个游走性红斑，初起为红色斑疹或丘疹，随后逐渐向四周呈环形扩大，外缘有鲜红边界，中央呈退行性变，似枪靶形。皮损逐渐扩大直径可达5～50cm，扁平或略隆起，表面光滑，偶有鳞屑，有轻度灼热和瘙痒感 ^[13]。皮疹中心有时呈深色红斑、硬结、水疱或坏死，可发生在身体的任何部位，大腿、腹股沟以及腋窝为常见部位，手掌、足部和黏膜较罕见。儿童的游走性红斑多见于耳后发际，直径10～16cm，病变部位的大小主要取决于疾病的持续时间，一般为10天左右，形态学上可表现为单个孤立的游走性红斑或多个游走性红斑，成年患者的游走性红斑常出现在腿部。多数患者的红斑随病程进展而逐渐增大，同时伴有疲劳、发热、头痛、淋巴结肿大、颈部轻度强直、关节痛、肌痛等。也有些患者会发生继发性慢性游走性红斑，弥漫性红斑或荨麻疹。皮损一般经2～3周可自行消退，偶留有瘢痕与色素沉着。出现第2次的皮肤损伤也能证明莱姆病螺旋体在全身的传播，这些损伤与第1次出现的游走性红斑类似。典型的游走性皮肤红斑可用于莱姆病的临床诊断，而对于非典型的红斑，则须进一步证实在皮肤损伤处有螺旋体的感染。游走性红斑有时会被误诊为真菌感染。

莱姆淋巴细胞瘤是由于B淋巴细胞受损而出现的一种比较罕见的皮肤症状，一般比游走性红斑出现的晚，持续时间长且能自行消退。由皮肤或皮下组织的密集淋巴细胞组成的1～5cm的单个蓝红色肿包。在儿童中多见于耳部，成年妇女多见于乳晕，阴囊和腋窝部位比较少见，常出现在游走性红斑之前或伴随游走性红斑。临床上鉴别诊断主要包括皮肤的淋巴瘤、异物肉芽肿、结节病、瘢痕疙瘩和乳腺癌等，真皮外的体征和症状较罕见。对莱姆淋巴细胞瘤的诊断依赖于以往或现在是否有游走性红斑的出现，或血清学检测阳性，或这两者同时具备 ^[14]。

慢性萎缩性肢端皮炎（ACA）是莱姆病晚期一种罕见的皮肤损害表现。起初为红色或淡黄色紫癜样皮疹，逐渐融合成片状损害，又有萎缩，呈瓷白色，不能自然消退。好发于下肢末端，原因不明，多见于中年妇女，患者很少具有其他早期临床征兆，只有大约20%的患者报告在出现肢端皮炎的相同皮肤区曾出现过游走性红斑。发病初期很难引起注意，皮肤最终变薄变皱成为紫罗兰色，静脉非常明显，皮肤损伤后的愈合能力也被损害。末梢神经和关节经常受到影响。需与硬皮病相鉴别 ^[15]。

大约10%～15%的莱姆病患者在皮疹同时或皮疹消退后1～6周会出现神经系统损害症状（也可发生在无皮疹史者），常见的临床表现包括淋巴细胞性脑膜（脑）炎、颅神经炎和疼痛性神经根炎，晚期患者会出现神经系统的并发症，如脊髓炎、末梢神经炎、舞蹈症、小脑共济失调或大脑假性肿瘤（良性颅内压增高）、痴呆及人格障碍等，这些表现可单独或联合出现。脑脊液的典型变化为淋巴细胞增高，同时伴蛋白增高。症状持续数月，大多数患者可以痊愈 ^[16]。

淋巴细胞性脑膜（脑）炎一般出现于感染后几周或几个月，是莱姆病神经系统损害早期的典型特征。其表现类似无菌性脑膜炎，患者多表现为发作性头痛和轻度颈强直，头痛程度不等，伴有疲劳和关节疼痛，无发热，颅内压不高，无病理反射，常伴有面神经麻痹。脑脊液特征表现为淋巴细胞增高，蛋白增高，糖含量正常。80%～90%的患者脑脊液检查可见特征性的IgG和Ig M，血清学检查可见IgG。脑膜炎可演变为慢性复发性或轻度脑炎，主要表现为嗜睡、记忆力下降和情感障碍 ^[17]。

颅神经炎典型的表现是面神经麻痹，50%～60%的患者可造成单侧或双侧的外周面部瘫痪，伴随脑脊液细胞增多。少数患者会累及三叉神经和动眼神经。病程一般持续数周至数月不等。有时也可出现其他损害症状如复视、视神经萎缩、听力减退等 ^[18]。

疼痛性神经根炎常表现为胸、腹部的带状剧烈疼痛，夜间发作，可移行至其他部位，严重者影响睡眠，症状持续数周至数月不等。其他神经系统损害的并发症如末梢神经炎，常表现为四肢远端麻木、疼痛，呈手套、袜套样分布 ^[19]。

4%～10%未经治疗的成年莱姆病患者，发病几周后可能出现急性心脏病变，伯氏疏螺旋体寄居于房室结，影响房室结传导功能，以房室传导阻滞最常见，约50%的患者发展成完全性房室传导阻滞。在美国，莱姆心脏炎是莱姆病最常见的并发症，常发生于致病后的21天内，包括房室传导阻滞（Ⅰ度、Ⅱ度和Ⅲ度）、急性心包炎及轻度左心室功能不全等，其中莱姆心肌炎在成人中的发病率约为4%～10%，短暂房室传导阻滞的发病率约为77%，约50%的患者发展为完全性房室传导阻滞。儿童也会出现莱姆心脏病变，发病起初无症状，很快就演变为房室传导阻滞。此外，急性心肌心包炎、轻度左心室功能衰竭、心脏扩大和死亡性全心肌炎等也可见 ^[20]。

在蜱叮咬几个月后，60%未经治疗的莱姆病患者可出现关节病变，发展为莱姆关节炎。莱姆关节炎是莱姆病晚期最常见且最严重的临床表现，危害也最大。常表现为间隙性关节肿胀和疼痛，但很少出现发红，有水波感，不对称，反复发作，可有少量积液，严重者可引起肌肉炎、肌腱炎等。部分患者可出现持续性关节炎，伴有软骨和骨组织的破坏。少数病例可发生骨髓炎、脂膜炎或肌炎。莱姆关节炎在儿童和成人中的发病率相当，多数患者表现为间断性的单关节受累 ^[21]。

外周血象基本正常，血沉轻度增快，血清中冷沉淀免疫球蛋白可阳性，转氨酶可升高。并发神经系统损害者脑脊液淋巴细胞及蛋白增加，糖正常或稍低。从血、脑脊液及病变皮肤等标本中可检出螺旋体。采用免疫荧光、免疫转印等方法可在患者血中测出特异性抗体。病原体分离及特异性抗体检测具有确诊意义。

选取感染的组织、血液或蜱中肠等做成涂片，直接在光学显微镜下观察，这种常规的检测方法较为可靠，与其他的检测方法相比直接检测法的检出率不高。

首先将采集的患者的血液、脑脊液等接种于BSK-H培养基（含有6%的兔血清）中，33℃下恒温培养，在暗视野下每隔2天显微镜下观察，连续观察2周，若能观察到螺旋体，立即传代；此后每隔5天或7天观察1次，若到1个月仍未观察到螺旋体则盲传1代，到2个月时还未观察到螺旋体则样品可判为阴性。

血清学检测常用的方法有间接免疫荧光试验（IFA）、酶联免疫吸附试验（ELISA）和免疫蛋白印迹试验（Western blot）等。IFA是最早用于血清学诊断的方法，是用伯氏疏螺旋体的颗粒性抗原检测血清中的伯氏疏螺旋体抗体。ELISA被广泛用于莱姆病血清抗体的检测，其敏感性及重复性均优于IFA，可适用于大量样品的检测，但其特异性不高。Western blot是在蛋白质电泳分离和抗原抗体特异性反应的基础上发展起来的一项技术，可以分离不同的蛋白质并确定其分子质量的大小，常用于检测伯氏疏螺旋体特异性蛋白组分的抗体，其特异性高于ELISA和IFA。2010年，Biesiada G ^[22]研究表明用两步诊断方法检测莱姆病是必需的，即在ELISA或IFA法的基础上检出的血清样品为阳性，若Western blot检测结果为阳性即可确诊，以此来提高诊断的特异性。用血清学方法检测莱姆病还存在一些问题。愈后患者或动物血液中的抗B.burgdorferi的Ig M和IgG仍可长期存在甚至持续数年，无法区分新近感染和继发感染，所以血清学方法不能作为该病临床疗效的判定标准。其他血清学检测方法还有免疫层析技术检测和斑点试验检测等。各种血清学方法应当联合使用，以提高检测的准确性。

随着聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）技术的日臻完善，人们越来越多地利用PCR技术对莱姆病临床标本进行检测。PCR技术具有敏感、特异，操作简便、耗时短的优点。莱姆病检测采用较多的靶基因，如Osp A、FlaB、16S r RNA。其中，FlaB基因的敏感性较高。

莱姆病的诊断主要依据流行病学资料（疫区接触史或蜱叮咬史）、临床表现（早期慢性游走性红斑，晚期累及神经、心脏和关节等）和实验室检查（从感染组织或体液中分离到伯氏疏螺旋体，或检出特异性抗体）。目前尚无统一的临床诊断标准，美国疾病控制中心（CDC）关于莱姆病的诊断标准有下列5项条件 ^[23]：①有慢性游走性红斑；②短暂或反复发作的非对称性关节肿和关节炎、淋巴细胞性脑膜炎、颅神经根炎（特别是面神经麻痹，可为双侧性）、神经根炎、脑脊髓炎（CSF中特异性抗体效价大于血清效价而证实为BB感染）；急性起病的一过性高度房室传导阻滞；③流行病学暴露史，指发病前30天内曾到过树林、灌木丛或草地等潜在性的蜱栖息地；④曾去过流行区，指既往该地区至少有2例莱姆病确诊病例，或有蜱叮咬史者显示有BB感染的血清学证据；⑤实验室检查：从感染组织或体液中分离到莱姆病螺旋体，或从血清、CSF中检测到高滴度特异性抗体或双份血清特异性抗体滴度有增加，并排除了梅毒和已知可引起假阳性的生物学原因。具备上述5项中3项或3项以上者即可诊断为莱姆病。

本病需与多种其他病因引起的皮肤、心脏、关节及神经系统病变如风湿热、多形性红斑、类风湿关节炎等相鉴别。实验室检查亦需与梅毒等其他螺旋体感染相鉴别。

莱姆病的治疗主要使用一些抗生素进行治疗，对莱姆病的各种临床症状，抗生素治疗都是有效的，但越早越有效。主要的抗菌素有四环素、阿莫西林、氨苄西林、头孢曲松、青霉素G和氯霉素等。首选药物头孢霉素类、青霉素类，其次是红霉素和四环素。

原发游走性红斑和疏螺旋体淋巴瘤的患者用口服抗生素治疗，播散性早期和晚期莱姆病通常用头孢曲松或青霉素治疗2～3周，用多西环素、克菌、头孢曲松治疗莱姆心脏病、慢性皮炎、关节炎等。

慢性莱姆病是指被确诊为急性莱姆病的患者，经标准疗程的抗生素治疗后病情只是部分恢复，可能还有持续的长期症状，如持续疲劳、肌痛、关节痛、感觉异常或迟钝、记忆和情绪紊乱等情况的出现。很多慢性患者应用抗生素几周、几个月甚至几年反复进行治疗，但研究结果表明长期应用抗生素治疗的疗效并不比安慰剂好。

抗生素治疗失败最可能的原因就是组织内疏螺旋体的持续存在，临床和实验资料均表明即使应用推荐方案治疗后，螺旋体仍能持续存在于组织，但分析这一问题的确切程度还有困难。有时治疗失败可能由于伯氏疏螺旋体感染引起的不可逆组织损伤所致。误诊可能是治疗失败的最常见原因，例如治疗关节痛、肌痛及血清中有疏螺旋体抗体的患者可能只是依据血清学检查的结果，而不是莱姆病的诊断标准 ^[24]。

在莱姆病的早期感染阶段，抗生素治疗会起到一定的效果。多数患者预后良好。莱姆病的预防主要采用综合措施，即环境防护、个体防护和预防注射相结合的措施。关键是防蜱灭蜱，避免蜱的叮咬，定期消灭传播媒介蜱及老鼠等。主要应依靠在大众和医生中普及莱姆病知识和自我防护知识。个人在进入莱姆病自然疫源地后，应采取穿防护服、涂抹驱蜱剂、检查是否有蜱叮咬等自我防护措施来避免感染莱姆病。

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