45岁女性患者，肌痛、四肢乏力3个月，加重20天。

患者3个月前无明显诱因出现四肢近端肌肉疼痛、乏力，伴干咳、双手指关节肿痛，无咳痰、活动后气促，未予以重视及诊治。20天前上述症状加重，出现上下楼梯困难，双上臂抬举困难，不能梳头，下蹲后不能自行站立，需扶住。双手遇冷出现苍白、青紫，双手掌面皮肤粗糙、开裂。起病以来，精神、睡眠欠佳，食欲差，大小便正常。体重下降约7kg。既往无特殊病史，否认家族类似病史。

双手指桡侧及掌面皮肤角化、轻度开裂（图19-1），双手指端皮温减低，双下肺可闻及少许细湿啰音，四肢近端肌肉压痛，双上肢肌力4级，双下肢肌力4级，双手近端指间关节稍肿胀、压痛。

血常规：WBC 9.24×10 ⁹/L，N 75.9%，Hb 102g/L，Plt 120×10 ⁹/L，ESR：67mm/h，CRP：29mg/L，肌酶学：ALT 219IU/L，AST 320IU/L，CK 3000U/L，CK-Mb 900U/L，Mb 1019U/L，HBDH 183U/L，LDH 306U/L。E6A+CO ₂ CP：Na 137mmol/L，K 4.0mmol/L，Cl 99mmol/L，Ca 2.36mmol/L，P 1.21 mmol/L，Mg 0.80mmol/L，CO ₂ CP 26.1mmol/L，AKP 208.6U/L，γ-GT 47U/L；免 疫 球 蛋 白：IgG 17.7g/L，Ig A 4.91g/L，IgM（-）；ANA：1∶320胞浆颗粒型，ENA：抗Jo-1（+++），RF（-），抗CCP（-），血管炎抗体（-），结核斑点试验（-），降钙素原（-），铁蛋白（-），骨钙素（-），甲状旁腺素（-），甲状腺功能（-），C12（-）。

四肢神经肌电图：四肢肌肉呈活动性肌源性损害。胸部CT显示（图19-2）：双下肺近胸膜处有斑片渗出影及磨玻璃样改变，提示双肺间质性炎症。肺功能：混合性通气功能障碍，肺容积值活量（FVC）2.36L，为预计值的64.5%，弥散功能降低，一氧化碳弥散功能29.1ml/（mm Hg·min）。支气管肺泡灌流洗液（BALF）常规：巨噬细胞0.63，淋巴细胞0.17，中性粒细胞0.20。BALF含铁血黄素染色（-）。BALF细菌及真菌培养阴性。肌肉活检：肌纤维大小不一、变性、坏死、再生，间质中淋巴细胞浸润，考虑炎性肌病（图19-3）。

中年女性，病程3个月，以四肢近端肌肉疼痛、乏力为主要症状，伴雷诺现象、“技工手”，双手近端指间关节受累；实验室检查提示血沉增快，CRP增高，肌酶学增高；四肢神经肌电图提示活动性肌源性损害；影像学提示双肺间质病变；肌肉活检符合炎性肌病。

抗Jo-1抗体综合征

患者为中年女性，亚急性起病，呈对称性四肢肌肉无力，主要累及肩胛带肌和骨盆带肌，血清CK水平升高，肌炎特异性抗Jo-1抗体阳性，肌电图提示活动性肌源性损害，肌活检考虑炎性肌病病理改变，符合1975年Bohan/Peter ^[1]建议的PM诊断标准。由于该患者为抗Jo-1抗体阳性的PM患者，同时具备肌炎、肺间质病变、对称性关节炎、雷诺现象、“技工手”的临床特征，可确诊为抗Jo-1抗体综合征。

给予头孢二代抗感染7天，甲泼尼龙80mg/d×5天后改为甲泼尼龙片40mg/d，环磷酰胺0.2g/w，硫唑嘌呤100mg/d治疗2周，患者肌肉疼痛迅速缓解，四肢肌力恢复5级，双手桡侧及掌面皮肤角化及开裂面积减小。复查WBC 9.49×10 ⁹/L，N 62.3%，Hb 106g/L，Plt 130×10 ⁹/L，ESR 10mm/h，CRP 8.91mg/L，ALT 70IU/L，AST 100IU/L，CK 900U/L，CK-Mb 170U/L，Mb 307U/L，HBDH 23.9U/L，LDH 121U/L。

抗Jo-1抗体综合征

anti-Jo-1 anti-synthetase syndrome

肌炎、肺间质纤维化、发热、关节炎、雷诺现象、技工手、抗合成酶综合征

1980年由Nishikai ^[2]首次从PM 患者John的血清中检测到，遂命名为抗Jo-1抗体。1984年Hochberg ^[3]首次提出抗Jo-1抗体综合征的概念，即：肌炎（myositis）、间质性肺炎（interstitial lung disease）、关节炎（arthritis）、技工手（mechanic's hand）、发热（fever）和雷诺现象（Raynand's phenomenon）。抗Jo-1抗体综合征是一种主要累及肌肉和肺的少见的炎症性自身免疫性疾病。

病因及发病机制尚不明确，但遗传及环境因素可能均与本病的发生有关。可能病因：①遗传因素：已有许多的研究证实，HLA-DRW52和HLA-DR3是与抗Jo-1抗体综合征关联的主要遗传基因，除了HLA基因外，某些非HLA基因在抗Jo-1抗体综合征的发病机制中可能也扮演着重要的角色，如免疫球蛋白基因、细胞因子及其受体基因、T细胞受体基因等。②环境因素：已发现多种病原体包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等的感染可能与抗Jo-1抗体综合征的发生有关，特别是与人流感病毒、柯萨奇病毒感染的关系更密切。③免疫因素：近年来研究发现很多氨基酰t RNA合成酶片段具有趋化作用，修饰后的Jo-1片段和肌细胞内炎症因子释放，造成肌肉表面的主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类分子表达上调，介导了肌肉组织的免疫损害。目前认为Jo-1参与损害肌细胞的机制是：病毒感染、机械性损伤或缺血性损伤等造成肌肉损害，肌细胞表面MHC-Ⅰ类分子表达上调，可溶性Jo-1片段释放，通过与细胞表面的CCR5相互作用，并且血清抗Jo-1抗体的滴度与疾病活动度平行，在炎性细胞处招募非成熟的树突状细胞和多克隆T细胞，iDC摄取Jo-1后，经过成熟阶段，提取Jo-1多肽片段给CD4 ⁺T细胞和CD8 ⁺T细胞，Jo-1特异性的CD4 ⁺T细胞辅助B细胞产生抗Jo-1抗体，Jo-1特异性的CD8 ⁺T细胞参与了细胞的毒性反应。Levine等 ^[4]在对肌炎不同组织的Jo-1切割反应研究发现，肺泡上皮细胞Jo-1更易于颗粒酶B的切割，同时发现肺脏中完整的和颗粒酶B切割后的Jo-1可通过CCR5受体招募CD4 ⁺T细胞、CD8 ⁺T细胞、iDC、活化的单核细胞。抗Jo-1抗体综合征患者的肺泡灌洗液发现较多的CD8 ⁺T细胞，肺泡上皮Jo-1易切割的特性是肺脏诱导建立抗Jo-1自身免疫反应的重要因素。

抗Jo-1抗体综合征成年人和儿童均可发生，好发于中老年，女性多于男性。主要临床表现为肌肉病变和肺部病变，多为亚急性起病，与抗Jo-1抗体强相关。

86%的抗Jo-1抗体综合征患者表现为间质性肺炎（interstitial lung disease） ^[5]并且多数患者的肺部症状要先于肌炎的症状，反复的干咳、活动后气促、呼吸困难是促使患者就诊的主要原因。虽然50%抗Jo-1抗体综合征患者的间质性肺炎呈渐进式发展 ^[6]，但是仍有部分抗Jo-1抗体综合征患者在起病初期或者病程中急性加重出现急性呼吸衰竭，是影响抗Jo-1抗体综合征预后的最重要因素。

肌肉损害主要表现为肌炎（myositis）。78%～91%的抗Jo-1抗体综合征患者可以出现肌痛、乏力症状 ^[7]，并且呈亚急性起病，主要累及四肢近端肌肉（骨盆带肌、肩胛带肌），上肢近端肌肉受累时，常表现为上楼梯和上台阶困难，蹲下或从座椅上站起困难。屈颈肌无力表现为平卧时抬头困难。颈深肌群受累可引起食管上端骨骼肌运动不协调，出现吞咽困难、饮水呛咳、严重者需呼吸机辅助呼吸。部分患者可伴发DM特征性皮疹，如Gottron征、眶周皮疹、披肩疹、前胸V形疹。

关节炎（arthritis）主要表现为双手腕指关节、肩关节、肘关节、膝关节疼痛，有时伴肿胀，多为非侵蚀性关节炎。64%～83%抗Jo-1抗体综合征患者可出现关节炎症状，其中在少部分抗Jo-1综合征患者中可表现为模拟类风湿关节炎等炎性关节炎的表现，出现对称性关节肿痛、侵蚀性滑膜炎，甚至关节畸形 ^[8]。

技工手（mechanic's hand）主要表现为双手桡侧及掌面皮肤过度角化、皲裂，类似技术工人粗糙的皮肤，17%～71%抗Jo-1抗体综合征患者可出现技工手 ^[9]（图19-4）。

雷诺现象（Raynand's phenomenon）主要表现为肢端遇冷出现苍白、青紫、潮红改变，多发生于上肢，并且双侧对称，反复发作的雷诺现象可导致局部溃疡、萎缩、硬化，甚至坏疽。62%抗Jo-1抗体综合征患者可出现雷诺现象 ^[10]。

20%抗Jo-1抗体综合征患者可出现发热（fever） ^[11]，为非感染性发热，但是由于部分抗Jo-1抗体综合征患者首发表现为间质性肺炎，在自身免疫功能紊乱的基础上多合并有感染，所以不易与感染性发热相鉴别。

抗Jo-1抗体综合征患者可有轻度白细胞增高、贫血，C-反应蛋白及血沉可以正常或增高，免疫球蛋白可增高，补体C3及C4可以减少，急性抗Jo-1抗体综合征患者血清肌酶明显增高，如肌酸磷酸激酶、肌红蛋白、谷草转氨酶、谷丙转氨酶及乳酸脱氢酶等，血清肌酸磷酸激酶升高的水平与肌肉损伤的水平平行，血清肌红蛋白含量的高低可估测疾病的急性活动程度，部分抗Jo-1抗体综合征患者类风湿因子阳性，ANA阳性，肌炎特异性抗Jo-1抗体阳性。肌肉活检病理学HE染色表现为肌纤维大小不一、变性、坏死、再生及炎性细胞浸润；免疫组化可见肌细胞表达MHC-Ⅰ类分子明显上调，PM浸润的炎性细胞主要是CD8 ⁺T淋巴细胞，而DM浸润的炎症细胞主要是CD4 ⁺T淋巴细胞。

对本病间质性肺炎的早期诊断首选。间质性肺炎是抗Jo-1抗体综合征较为常见的表现，可分为三期，①第一期肺部病变局限于胸膜下，表现为早期的磨玻璃样影和（或）小叶间间隔增厚；②第二期肺部病变除一期改变外，还有蜂窝状改变（图19-5）；③第三期肺部病变呈弥漫性蜂窝状改变，进入肺间质纤维化晚期。

能较好地显示软组织，故能在早期发现病变及引导活检部位。肌炎在MRI表现为弥漫性或对称性分布，病变信号特点呈长T ₁长T ₂，STIR呈高信号，提示肌肉组织水肿（图19-6）。

限制型通气功能障碍，弥散功能损害。

可以取支气管肺泡灌洗液进行细胞分类计数，多数以淋巴细胞浸润为主，合并感染可出现中性粒细胞比例升高。纤维支气管镜下肺活检可明确肺间质病变病理类型，抗Jo-1抗体综合征通常可见类型有非特异性间质性肺炎、寻常型间质性肺炎、弥漫性间质性肺炎等。

目前抗Jo-1抗体综合征尚无公认的临床诊断标准，但是血清中检测到抗Jo-1抗体是诊断的必备条件 ^[14]，2011年Labirua-Iturburu A等 ^[15]提出抗合成酶抗体综合征主要诊断标准为①肌炎：由病理活检证实的多发性肌炎或皮肌炎；②任何类型的间质性肺炎：非特异性间质性肺炎、寻常型间质性肺炎、弥漫性间质性肺炎等）。次要标准为①非感染性发热；②雷诺现象；③毛细血管扩张；④技工手；⑤关节炎；⑥食道功能障碍；⑦钙质沉着。具备1条主要诊断标准或次要诊断标准加上血清检测到抗合成酶抗体阳性（抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗OJ、抗EJ抗体）即可诊断为抗合成酶抗体综合征。

多种病毒、真菌、细菌及寄生虫感染均可诱发肌病的发生，其中以病毒感染最常见，主要包括HIV及人T淋巴细胞病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒、乙肝病毒、流感病毒、带状疱疹病毒等。除血清学检测外，肌活检是重要的鉴别手段，例如HIV相关肌病患者病变的肌组织中一般不能检测到HIV病毒的存在，但是肌活检可见有大量的巨噬细胞的浸润以资鉴别。

IBM是50岁以上的男性患者最常见的肌病，常隐袭起病，进展缓慢，病程＞6个月，且具备以下特点：手指屈肌无力萎缩；腕屈肌无力比腕伸肌无力更明显；股四头肌萎缩无力明显；血清CK轻度升高，一般在正常上限的5倍左右，很少超过正常上限的10倍；肌活检显示在肌细胞胞质和（或）核内可见到包涵体，是本病的特征性改变。本病被认为是最难治疗的一类肌病，激素及免疫抑制剂的治疗常无效。

甲状腺或甲状旁腺功能亢进和甲状腺功能减退均可引起肌病，其中最常见的是甲状腺功能减退，表现为肌肉无力、以近端肌无力明显，伴有肌肉疼痛、痉挛和肌酶的升高，但肌活检甲状腺功能减退性肌病在免疫病理上无特征性的“CD8 ⁺T/MHCⅠ复合物”损伤的表现。

常见的引起肌痛、肌无力表现的药物有：他汀类降脂药、秋水仙碱、青霉胺、胺碘酮、阿司匹林、环孢素、羟氯喹、依那普利、青霉素、利福平等。这类患者有明确的用药史，并且在用药的数周至2年以上，发生肌痛、肌无力表现、肌酶学升高，常呈剂量相关性，出现症状后应立即停药。

多见于40～60岁男性，有大剂量、短期或长期饮酒史（＞10年），表现为肌痛、肌无力、血清肌酶升高，慢性患者可出现肌萎缩，肌活检可见肌细胞的灶性坏死以及脂肪小滴在Ⅰ型肌纤维内聚集。

有长期的激素使用史，常呈隐匿起病，主要表现为下肢肌无力加重，但血清CK正常或与以前相比无明显变化。肌活检油红O染色和ATP酶染色可表现为Ⅰ型肌纤维内见脂肪小滴聚集及Ⅱ型肌纤维的萎缩。如果是激素性肌病，激素减量后肌力应有改善。

常呈亚急性发病，可有近端肌无力和肌痛，血清CK水平升高，肌电图有肌源性损害，肌活检有特征性嗜酸性粒细胞浸润。

多种离子代谢紊乱可诱发肌病的发生，临床上最常见的是低钾性肌病，可表现为明显的肌无力，下肢多见，同时血清CK可明显升高，低钾纠正后CK可快速恢复正常，但肌力的恢复相对滞后。

急性的高强度的运动锻炼可引起肌肉的损伤，临床表现为急性发作的肌痛、肌无力和血清CK的升高。肌活检病理可见肌纤维的变性、坏死以及炎性细胞的浸润，但免疫组化病理上无特征性的“CD8 ⁺T/MHCⅠ复合物”损伤的表现。

是一种由线粒体呼吸链酶的氧化代谢障碍引起的一组遗传性肌病，可见于各年龄段人群，以青少年多见，主要表现为骨骼肌易疲劳，休息时缓解，肌电图示肌源性损害表现，可出现血清CK的升高，肌活检可见到特征性的碎片性红纤维改变。

遗传性肌病主要包括肌营养不良症、重症肌无力。一般幼年或青少年起病，除肌无力、肌酶升高外，还同时伴有脊柱或四肢骨骼的畸形、肌肉假性肥大、染色体检查及乙酰胆碱受体抗体测定、新斯的明试验等可资鉴别。另外还有运动神经元病，最常见为肌萎缩性侧索硬化，病变可累及下运动神经元和上运动神经元，皮质脊运动神经元，肌电图表现为神经源性损害。

由于本病多合并脏器受累，对该病的治疗仍主要是激素+免疫抑制剂治疗。

糖皮质激素是治疗抗Jo-1抗体综合征的首选药物，但激素的用法尚无统一标准，一般初始剂量为1mg/（kg·d） ^[16]持续1～2个月，待CK恢复正常及肌力改善后开始逐渐减量。对于严重的肌病患者或伴有吞咽困难、心肌受累或进展性间质性肺病的患者，可予以大剂量甲泼尼龙静脉治疗或甲泼尼龙静脉冲击治疗。

作为主要治疗药物，主要用于糖皮质激素减量或停药过程中出现病情复发；可选用环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素等 ^[17，18]；关节症状重的可加用甲氨蝶呤。

对于复发性和难治性的患者，以及合并有严重的肌病、吞咽困难、心肌受累、进展性间质性肺病的患者，可加用免疫球蛋白治疗 ^[19]。常规治疗剂量为0.4mg/kg·d，每月用5天，连续用3～6个月以维持疗效。

大部分关于生物制剂治疗抗Jo-1抗体综合征的研究都是小样本或个案报道，主要集中在CD20单克隆抗体、补体C5抗体、肿瘤坏死因子-a拮抗剂 ^[20，21]。目前尚无大样本支撑的确切循证医学的依据。

抗纤维化药物秋水仙碱和吡非尼酮可用于抗Jo-1抗体综合征继发间质性肺炎患者的晚期治疗，延缓病情的进展。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸作为谷胱甘肽的前体目前被大量用于肺间质病变的治疗。欧洲8个国家参加的多中心、大样本、随机平行对照研究结果显示：大剂量服用N-乙酰半胱氨酸600mg tid，联合泼尼松及硫唑嘌呤可明显改善肺间质病变患者的预后 ^[22]。

在考虑有感染因素情况下，可选用抗生素治疗。

激素及免疫抑制药物的应用使抗Jo-1抗体综合征患者的生存率较以往有显著提高，影响患者预后的因素包括老年人、并发感染、并发肿瘤、有心脏和肺受累、延误诊断等。另外抗Jo-1抗体综合征患者应避免从事烘焙、家具制造、建筑、周期性硅接触等行业，以上环境暴露均可导致肺纤维化 ^[23]。

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