第1章　验证概述

1.1　验证的发展史

1.1.1　引言

全球首个药品生产质量管理规范（GMP）于1962年诞生于先进的工业化国家——美国。此后，GMP的理论和实践遵循着“不断发展和完善”的规律，在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各监管机构接受并不断完善。

在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新，但最终的目的均是朝着药品生产的规范化迈进。GMP的理论和实践也经历了一个形成、发展和完善的过程。全球药品生产质量管理规范持续改进提升，呈现出如下发展趋势。

（1）趋同化　即各监管机构和组织的GMP标准逐渐向国际性规范FDA标准靠拢；

（2）互认化　2017年11月1日，欧盟及美国的相关互认协议开始实施，允许相互认可对方的检查结果。

验证在药品生产和质量保证中的地位和作用十分关键，GMP中验证概念的引入，标志着质量管理中“质量保证”概念的成熟。验证概念的形成和发展是GMP朝着规范化、治本方向深化的一项瞩目成就。

1.1.2　验证的由来

了解验证由来背景，对验证由来做回顾，对于理解验证的真正内涵并切实做好药品生产验证工作十分有益。

对GMP发展产生深远影响的验证概念起源于美国：

20世纪50～60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生。

1970～1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日，病例总数达到405。污染菌为欧文氏菌（Erwinaspp）或阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae）。1972年，英国德旺波特（Devonport）医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。

1976年，据美国会计总局（General Accounting Office）的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP（Large Volume Parenteral，大容量注射剂）产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。

频频出现的药难事件及民众的强烈抗议，引起FDA高度重视，因此成立了特别工作组，并责成该调查工作组对美国注射剂生产厂商进行全面调查。考虑到输液污染原因比较复杂，之后工作组将调查范围扩大到美国所有的输液厂商及小容量注射剂生产厂商。调查的内容涉及以下几个方面：

①水系统（包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统，灭菌冷却水系统）；

②厂房及空调净化系统；

③灭菌柜的设计、结构及运行管理；

④产品的最终灭菌；

⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用；

⑥与产品质量相关的公用设备；

⑦仪器、仪表及实验室管理；

⑧注射剂生产作业及质量控制的全过程。

经过数年调查，最终结果显示：与败血症案例相关的批产品并非由于生产厂商未做无菌检查，或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放市场，而是由无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷，以及生产过程中的各种偏差及问题引起的。

调查结果最后指出：输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，其中关键在于工艺过程。例如，调查中FDA发现安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，导致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染；操作人员缺乏必要的培训等。FDA将此类问题归结为“过程失控”——企业在没有建立明确的控制生产全过程的运行标准前就投入生产运行，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并无觉察及采取必要的纠偏措施。

药品质量不是检验出来的。从全面质量管理体系理念出发，FDA于1976年6月1日发布了《大容量注射剂GMP规程（草案）》，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。此文件中，首次提出验证的概念和要求，标志着质量管理“质量保证”概念的成熟，并首次将验证以文件的形式载入GMP史册。

1.1.3　验证的定义

在随后20多年里，各国政府为维护患者的利益及提高本国药品在国际市场的竞争力，依据药品生产和质量管理的特殊要求并结合各国国情，分别制订或修订各自的GMP文件，将验证理念纳入GMP监管要求。

全球主要的药政监管机构、官方组织、非官方组织均制定了相关的法规和指南用于规范和指导制药企业进行验证体系的建立和验证实施。

广义的“验证”包括所有需要进行验证的设备/系统的确认和工艺程序类的验证活动，全球主要的药政监管机构、官方组织、非官方组织关于“验证”的定义如下：

EU GMP中关于“验证”的定义为：

Validation： Action of proving， in accordance with the principles of Good Manufacturing Practice， that any procedure， process， equipment， material， activity or system actually leads to the expected results.

验证：按照GMP的原则，证明任何规程、工艺过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的一系列活动。

WHO TRS 937 Annex GMP补充指南-验证中的定义为：

Validation： Action of proving and documenting that any process， procedure or method actually and consistently leads to the expected results.

验证：证明和记录任何工艺、程序或方法能实际且始终如一地导致预期结果的活动。

ISO 9000中关于“验证”的定义为：

Validation： confirmation， through the provision of objective evidence， that the requirements for a specific intended use or application have been fulfilled.

验证：通过提供客观证据，要求证明一个特定的预期用途或应用程序被实现。

中国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）对验证的定义为：

验证：“证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。”

由此可见，验证是药品生产及质量管理中一个全范围的质量活动，它是实施GMP的基础。

除了“验证”概念以外，行业内还经常使用“确认”“确证”概念。确认和验证的词义较难区别，狭义来讲，这两个词系同义词：“确认”用在有技术规格及运行参数的设备或系统中，当设备或系统获得产品或接近最终结果阶段时，才使用“验证”一词；即“确认”针对“硬件”，验证针对“软件”。ASTM E2500提出了“确证”的概念用于代表所有的“确认”和“验证”活动。在本书中，将采用广泛被接受的概念用于描述具体的验证活动，如设备确认，计算机化系统验证。

EU GMP中关于“确认”的描述如下：

Qualification： Action of proving that any equipment works correctly and actually leads to the expected results.The word validation is sometimes widened to incorporate the concept of qualification.

确认：证明任何设备正确运行并实际产生预期结果的活动。有时候，验证的概念会扩展包含确认的概念。

ISO 9000 defines “qualification process” as “process to demonstrate the ability to fulfil specified requirements.”

ISO 9000中定义“确认过程”是证实“满足特定要求能力的过程”。

ASTM E2500-2013中对“确证”的定义为：

Verification： a systematic approach to verify that manufacturing systems， acting singly or in combination， are fit for intended use， have been properly installed， and are operating correctly.This is an umbrella term that encompasses all types of approaches to assuring systems are fit for use such as qualification， commissioning and qualification， verification，system validation， or other.

确证：一个系统的方法，用来证实单独或联合操作的生产系统是否符合其预定用途，是否已正确安装，并正确运行。确证是一个总称，它包括所有确保系统适合其用途的方法，如确认、调试和确认、验证、系统验证等。

图1-1-1为确认、验证、确证的关系。

1.1.4　验证的意义

首先，验证是全球范围内对药品、生物制品及医疗器械的监管要求，企业要验证其设备/系统、工艺和程序的可靠性，并符合法规标准，验证合规性要求必将带动全球化统一趋势。

其次，把重点仅放在法规符合性并作为基本原则的做法，降低了企业从某一成熟的验证程序中获得其他益处的可能性。当前，验证的其他效能在各方面均有所体现，验证在保证企业产品质量及患者用药安全方面，也会带来各项经济效益。如：

①减少不合格品和重复性工作；

②降低公用系统成本；

③减免基本建设费用；

④减少中控及成品检测费用；

⑤减少相关工艺失败所产生的投诉；

⑥工艺偏差的调查更准确快速；

⑦新设备启动快速可靠；

⑧开发研究的放大更容易；

⑨设备维护更便利；

⑩自动化更快速；

普遍提高工艺能力。

验证现已成为法规要求的一个重要组成部分，并融入全球制药行业的日常运营要求中。目前世界各地有数以百万计的验证活动在进行，并产生了一系列验证文档，为人类健康产品质量提供信心保证。