1.4　验证管理体系搭建和验证总计划

1.4.1　验证团队建立

制药企业在进行确认/验证活动时，需要多方资源，特别是时间、资金和人员，因此建立验证团队是验证项目启动前的首要工作。

验证是一项跨部门的工作，需要相关部门通力合作，公司有责任建立包括内部人员和外部合作者（设备供应商或第三方验证咨询服务公司）在内的验证团队，明确其在验证活动中各自的责任。公司的管理人员通常要起到对验证整个过程进行监督管理的关键作用。在中国GMP（2010年修订）中规定了生产管理负责人的验证职责为“确保完成各种必要的验证活动”，质量管理负责人的验证职责为“确保完成各种必要的确认或验证活动，审核和批准确认或验证方案和报告”，生产管理负责人和质量管理负责人共同的职责为“确保完成生产工艺验证”。

验证涉及的专业领域较多，需要一个在完整的产品生命周期内合理而有效运作的模式，可借鉴“项目管理”（Project Management， PM）的模式，组建验证项目团队，并通过建立良好的文件记录来确保验证活动执行的充分性。

验证团队的职责，通常包括确定验证策略，执行风险评估，根据风险评估的结果，选择合适的测试方法，制定验证可接受标准，编写验证文件，执行验证活动并评价验证结果。所有的活动应该根据相应的文件规程来执行，从而确保达到预定目标。图1-4-1是典型的验证团队。

针对验证团队的组建，ISPE基准指南第5卷“调试和确认”推荐成立主题专家（Subject Matter Expert， SME）小组。主题专家是在特定领域里有专业技能和资质（例如质量、工程、计算机化系统、研发、生产等）的专业人员，在其相应的专业技能和资格领域内，在验证活动中起主导作用。同样在验证项目中担任关键角色的还有验证咨询服务商。图1-4-2为工厂与验证咨询服务商合作组建验证团队。

1.4.2　验证管理体系

验证管理体系是编制验证总计划的基础，包括验证管理规程、验证操作规程和技术指导文件。

在良好的验证管理体系文件支持下，起草VMP的时候可以适当地引用体系文件，把重点放在更重要的环节，如验证矩阵和验证时间计划上。当然，VMP中制定的验证策略要和验证管理体系文件保持一致；而针对新建项目早期，验证管理体系未完全搭建的情况下，VMP应当包括相对详细的策略说明，后期验证管理体系建立的要求也要和VMP保持一致。

工程项目交付GMP商业化运行后，验证是持续进行的质量管理活动的一部分，是生产工厂运作的一部分。应建立稳固的验证管理体系来支持工厂生产质量保证体系的运行。

验证管理体系是由多个文件支撑起来的体系，相对来说更详细，更精准，针对性更强。VMP则更强调“计划”，尤其是对需要进行的确认/验证活动的规划。验证不仅仅是要把事情做好，而且还要求提供相应的客观证据来证明，而文件就是一种很好的表现方式，验证活动的实施需要建立验证管理体系，而体系的表现形式就是有配套的标准管理/操作规程和/或相关文件以指导验证活动的顺利开展。

验证管理体系通常可分层级建立，可考虑分为管理规程、操作规程和技术指导文件。

管理规程通常对通用的确认/验证流程进行管理，特点是全面但不具体，由此文件衍生出一些验证相关的管理规程，比如文件管理规程、文件格式管理规程、验证中的偏差和变更管理规程、再验证管理规程等。作为一种管理类程序，应通俗易懂，简洁明了，有严格的逻辑顺序和指导意义，不能模棱两可，含糊其辞，能量化的尽可能量化。

操作规程重点讲流程，如安装确认操作规程，主要是对安装确认执行的流程进行描述和指导，使操作者了解如何实施安装确认这一过程，熟悉流程，其相对管理规程更加具有可操作性，但又基于管理规程的理念起草。

管理规程和操作规程之间没有明确的界限，企业可自行对确认/验证的通用流程文件进行分类。

技术指导类文件通常是对单一对象或特定系统的验证实施进行指导的文件，如果企业的资源充足，可以建立多层级的指导文件，使具体确认/验证文件的编制有法可依，事半功倍。

1.4.3　验证总计划

验证总计划（Validation Master Plan，VMP）是对公司的整个确认与验证策略、目的和方法进行综述的验证管理文件，是一份较高层次的文件，用来保证验证执行的充分性。VMP应当对整个验证程序、组织结构、内容和计划进行全面安排。VMP提供验证活动程序的信息，简述确认与验证的基本原则，确认与验证活动的组织机构及职责，并说明执行验证活动的时间安排，必要时，也可包括与计划相关的资源计划。

VMP应对确认和验证执行的策略计划进行说明，文件中应包含确认原理的说明。确认原理是描述确认和测试要求，分配职责和鉴定存在问题的系统采用什么样的确认策略、为什么采用此策略、谁来执行等进行说明的文件。VMP更偏向于项目整体策略，比如各设备/系统之间的逻辑关系。针对大型工程项目，可以分层级编制VMP，可起草单独的验证计划用于确认原理的说明，对VMP进行补充；对于小型项目，可以仅靠VMP来支持确认原理。

VMP有助于以下几个方面。

①管理层初步掌握验证项目所涉及的人员、时间和资金预算。

②验证团队的所有成员知悉他们各自的任务和职责。

③GMP认证及审计人员理解公司的验证方案和进行验证活动所建立的组织。

VMP的基本要求包括以下几个方面。

①必须通过所有相关部门（生产、工程、QA等）最高负责人的审批。

②VMP要遵循变更控制程序，计划更改必须通过负责审批原VMP的部门或人员审核批准。

③各部门必须为验证任务的执行提供支持。

④VMP是一份实时文件，计划范围内的设备/系统或产品有变更时，计划必须更新、修改或修订。

1.4.3.1　国内国际法规指南对VMP的要求

（1）中国GMP（2010年修订）

第一百四十五条　企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。

第一百四十六条　验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。

（2）中国 GMP（2010年修订）附录“确认与验证”

第四条　验证总计划应当至少包含以下信息：

（一）确认与验证的基本原则；

（二）确认与验证活动的组织机构及职责；

（三）待确认或验证项目的概述；

（四）确认或验证方案、报告的基本要求；

（五）总体计划和日程安排；

（六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理；

（七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证；

（八）所引用的文件、文献。

（3）欧盟GMP

1.1　所有确认与验证活动都应进行策划，并考虑设备、工艺与产品的生命周期。

1.3　应在VMP或其他等同文件中明确规定并记录现场验证程序的关键要素。

（4）欧盟 GMP附录

1.5　验证总计划或等同文件应规定确认和验证系统，包括或相关的信息至少见以下内容：

（一）确认和验证方针；

（二）组织结构包括确认和验证活动的任务和职责；

（三）现场设施、设备、系统、工艺以及当前验证状态汇总；

（四）确认和验证的变更控制和偏差管理；

（五）可接受标准的开发指南；

（六）参考的现有文件；

（七）确认和验证策略，包括再确认，当适用时。

（5）WHO 技术报告937

VMP反映验证计划的关键信息。应简洁明了，至少包含：

（一）验证原则；

（二）验证活动的组织机构；

（三）设施、系统、设备和将要被验证或已验证的工艺的概述；

（四）文件格式（如方案和报告格式）；

（五）计划和时间安排；

（六）变更控制；

（七）参考已经有的文件。

1.4.3.2　VMP的类型

VMP从产品生命周期的应用时机分为项目验证总计划和年度验证总计划。项目验证总计划主要关注前验证，年度验证总计划主要关注验证状态维护和再验证。

项目验证总计划根据项目规模和实际情况需要，可以有多种类型，每种类型又可分为不同的层次。举例如下：

①项目验证总计划；

②设施/建筑验证总计划；

③QC验证总计划；

④清洁验证总计划；

⑤计算机化系统验证总计划；

⑥工艺验证总计划。

如果是大型项目，例如包含若干不同车间或厂房的新建项目，宜为每个厂房建筑/车间单独编写一份验证总计划，主要考虑一个大型项目包含若干建筑，由于工程进度，厂房功能和组织架构上人员归属的不同，如果编制一份庞大全面的基于整个项目的验证总计划，不能清晰地描述出所有验证活动，可能会导致验证活动缺乏针对性和指导性。对于小型项目，可以只编制一份验证总计划，将所有验证活动整合在一起。若QC实验室为若干个车间服务，建议单独编制验证总计划。图1-4-3和图1-4-4分别为大型项目验证计划层级和小型项目验证计划层级。

其次，还可以为新建项目编制一份总的验证总计划，并编制若干验证计划（VP）对不同子验证总计划进行支持。验证总计划是对整体的验证策略进行概述，各同类系统编制单独的验证计划，如空调系统验证计划、洁净公用工程系统验证计划、清洁验证计划、工艺验证计划、分析方法验证计划等，这些验证计划会对特定系统/对象的验证策略进行详细描述，针对性更强且文件层次感更清晰。图1-4-5为验证总计划与验证计划层级。

1.4.3.3　VMP的编制

VMP应当包含所有和验证相关的操作和活动（包括设施、设备、程序、工艺等）。参考中国GMP、欧盟GMP及WHO等法规、指南的建议内容编写，以下以新建项目为例进行阐述说明。

验证总计划是一个项目的纲领性文件，厂房、设施、设备以及工艺清洁、程序的确认/验证方案等很多信息都要参考该文件，编写前的首要工作即为搜集项目资料，尤其是项目背景信息及待验证或确认项目的信息等。一般需要搜集以下信息：

①项目背景；

②关键项目人员和职责（组织架构图及各干系部门/人员的职责）；

③详细的设备清单（附带设备的功能）；

④厂房及公用工程系统类设计说明（HVAC系统、水气等系统描述）；

⑤生产工艺描述，包括：

a.工艺描述；

b.工艺流程图（附关键过程参数和关键设备）；

c.关键质量属性、关键工艺参数及其工艺要求范围。

⑥生产区域描述；

⑦厂房设施图纸，包括：

a.物流和人流图；

b.工艺设备布局图；

c.空调系统原理图/流程图；

d.水系统P&ID。

⑧实验室相关的分析仪器清单；

⑨分析方法相关内容：检验方法、质量标准、分析方法清单；

⑩系统影响性评估结果（支持验证矩阵的编制）；

消毒方法和方式（环境空间消毒和擦拭消毒）；

支持性文件，包括：

a.验证管理体系文件；

b.文件管理规程；

c.偏差管理规程；

d.变更控制程序；

e.培训管理程序；

f.维护和保养程序；

g.环境监测程序；

h.校准程序。

VMP必须通过所有相关部门（生产、工程、质量保证等）最高负责人的审批。

1.4.3.4　VMP的主要内容

（1）介绍和目的

①介绍：项目背景介绍和项目阶段，项目标准（如中国GMP，FDA GMP或EU GMP）。

②范围：界定VMP适用范围。

③目的：阐述VMP的目的。

（2）验证活动的组织结构

一般包含组织架构图和以下关键活动职责：

①验证总计划的编制和维护；

②每类验证项目的方案起草；

③验证活动执行；

④报告和文件的编写和控制；

⑤验证过程中每个阶段的具体验证方案的批准；

⑥验证所需的培训；

⑦供应商和第三方咨询服务公司的职责。比如供应商的职责，供应商通常负责调试、安装/运行确认的方案实施、提供交付文件包和必要的培训，用以支持验证活动。咨询服务公司职责通常依据合同的约定内容。

推荐为验证职责编制矩阵，举例如表1-4-1所示。

（3）待验证的产品/工艺/厂房/设备描述

待验证的产品/工艺/厂房/设备的描述主要包括：

①产品类型、工艺描述、工艺流程；

②设备描述；

③关键公用工程描述；

④自控系统；

⑤实验室；

⑥如果需要，可增加预防交叉污染的措施，如人流、物流、消毒措施等。

（4）验证策略

验证策略是用来指导验证活动的方法概述，总体阐述验证流程和每阶段验证活动内容，为验证活动提供依据。

通常根据验证对象不同，将验证策略分为厂房/设备/公用工程验证策略、实验室用仪器和设备验证策略、分析方法验证策略。完成以上验证活动后，再进行产品的清洁验证和工艺验证。在本章1.4.3.5就厂房/设备/公用工程验证策略、实验室用仪器和设备典型的验证策略进行阐述。

（5）需验证产品/工艺/系统/方法列表

验证总计划中包含的所有验证活动都应当以矩阵的形式进行总结和编写。

新建项目验证总计划中所包含的项目，应基于设备/系统验证生命周期的所有活动，也应当要包括那些用于确定工艺和系统的验证状态所用的分析方法的验证。表1-4-2是一个简单的设备/系统验证矩阵示例，应依据系统影响性评估的结果和验证策略编制。表1-4-3为分析仪器验证矩阵示例，应根据分析仪器的分类和验证策略进行编制。

列出所要验证的产品/工艺，采用的验证方法，即前验证或同步验证等。

列出所需要的分析方法验证活动。

对于再验证计划，应列出再验证活动。

如果需要，应列出设备/系统/工艺/程序的当前验证状态。

（6）验证可接受标准制定的原则

凡法规、指南和药典等国家标准有明确规定的项目，验证合格标准不得低于法规、指南及标准的要求。

若合格标准的制定没有可参考的药典、法规标准等，应基于工艺要求制定合格标准，确保系统、设备或方法经过验证后可以达到设计或合同规定的技术要求。

（7）验证文件

验证总计划中应当对验证文件的格式进行描述或指引。

验证总计划应该概括出项目的文件要求，确认工作管理应该包括一个全面的文件管理体系；当验证总计划是一个执行文件时，在其附属的文件里应当包括具体内容如下：

①相关标准操作程序；

②相关维护程序；

③校准记录和程序；

④确认和验证方案（安装确认/运行确认/性能确认，计算机化系统、清洁、分析方法、工艺等）；

⑤供应商/工程支持文件；

⑥培训和证明记录；

⑦变更控制。

（8）所需SMP和SOP

给出以下管理要求，或列出所有相关SMP和SOP，一般包含：

①验证管理；

②相关的维护程序；

③校准记录和程序；

④验证总计划、确认和验证方案/报告的格式、编号、版本控制；

⑤文件审批流程；

⑥环境监测；

⑦偏差处理；

⑧培训管理；

⑨变更控制。

应当按照公司的变更控制程序对物料、设备或工艺（包括分析技术）的变更进行控制。对于一个新建工程项目，项目全过程的变更控制应记录归档，在确认工作中应长期保存。在项目早期，设计变更、建造变更、调试变更要按照GEP规定处理；在工程变更管理流程中质量部可以不参加，因为这些变更和工程的技术管理相关联。但是，工程变更管理系统应该允许质量部审核和批准，并在满足以下条件的情况下允许质量部参与变更。

①变更改变影响评估结果（如：导致一个初始评估为间接影响的系统变为一个直接影响系统，反之亦然）。

②在设计概念方面有一个基础性的变更。

③对于初始的用户要求或用户需求标准的变更导致了偏差。

通过系统影响性评估，质量部开始参与变更控制，正式的质量变更控制程序适用于设施、设备及相关辅助系统的确认活动，并在生命周期内维持其确认状态。

（9）计划和时间表

验证总计划中应当要对完成整个验证所需的人员（包括所需的培训）、设备和其他特殊要求进行估计，整个项目的时间安排及子项目的详细规划，这个时间安排可以包括在上述的验证矩阵中，也可单独编制。验证时间安排需要定期更新，推荐使用project软件制作“甘特图”。

一旦系统影响性评估完成，应当制定一个详细的日程表；并完成对系统测试先后顺序的确定，以及系统相互独立性和它们支持设施的确定。一个新的和更改的设施的测试顺序，应该整合确定工作和总体建造、调试、启动的时间表，以便能协调工程承包商的工作和相关的文件工作；每一个设备、控制或系统通过评估确定它们的先后顺序，目标是使重复作业最小化，确保执行的程序已经包含了用来支持确认工作的良好的工程和相关文件工作。

通过前期验证总计划收集的信息，编制时间进度时考虑到里程碑时间³。编制时要注意各系统的验证前提条件，举例如下。

①纯化水性能确认完成后才能进行注射用水和纯蒸汽的性能确认。

②纯蒸汽性能确认完成之后才能进行蒸汽灭菌柜等使用纯蒸汽的设备的运行确认。

③纯蒸汽性能确认完成之后才能进行在线灭菌工艺验证。

④清洁验证前必须完成清洁取样方法开发和测试方法的确认。

⑤工艺验证前必须完成中间体和产品的分析方法验证/确认。

⑥空调净化系统系统性能确认静态验证期间，所验证洁净区内不能进行其他设备调试和验证。

有些验证活动可以交叉进行，比如在空调净化系统性能确认动态测试期间，可以进行模拟工艺验证。

验证计划的制定与验证设备和实施人员密不可分，要充分了解验证的设备和参与人员的数量。在保证工期的情况下，合理的资源配备要求，一个验证人员每天的工作时间不能超过24小时；否则证明配备的资源不够，应增加参与人员。

（10）已有参考文件的列表

已有参考文件包括验证总计划在编制过程中参考的法规和指南、SOP、设计图纸、用户需求说明等。

（11）验证总计划总结报告要求

在验证总计划完成后，应编制验证总计划总结报告，对验证矩阵约定的内容进行追溯，确认是否完成、偏差是否关闭以及对各项目实际完成时间等信息进行总结。

（12）验证状态的维护

确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

对设备/系统和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。

当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。

首次验证结束后，需要制定年度验证总计划，结合日常维护保养规程协同保证设备/系统持续满足验证状态。

1.4.3.5　典型的验证执行策略

不同验证对象的验证策略通常分为以下几类。

（1）厂房/设备/公用工程验证策略

依据设备清单、工艺流程图、洁净分区图、空调系统原理图、水系统P&ID图等资料进行系统影响性划分和评估；根据评估的理由，对系统进行分类（直接影响、间接影响系统或无影响系统），并对分类结果进行审核和批准；系统影响性评估的结果能给验证提供一个基础，哪些系统仅服从于GEP进行调试，哪些系统还需要额外的确认活动。直接影响系统的设计和实施应符合GEP要求，另外也要服从GMP规范；间接或无影响系统仅需要遵循GEP的要求进行设计、安装和调试。图1-4-6为厂房/设备/公用工程确认策略。

在整个验证流程内应采用基于风险评估的方法，各阶段风险评估的方法详见本书相关章节的描述。此外，推荐在验证周期中采用调试和确认整合的方法，这样能减少确认的时间和花费。调试和确认关系、GEP和调试工作的要素，应该为直接影响系统确认活动的成功提供支持，而确认活动的成功是工艺验证成功的基础。在验证总计划中应当描述各阶段的先决条件、执行流程、关键的可接受标准，各验证阶段的具体指导，如果有相关验证管理体系SOP，可以直接引用，而不用进行详细描述。

由于独立的计算机化系统的复杂性，通常在以上确认流程外还需要额外的确认活动，此处不再赘述，具体参见本书计算机化系统验证章节。

（2）实验室用仪器和设备验证策略

分析仪器应根据它们的复杂程度和实际使用目的进行分类，确定确认活动。图1-4-7为分析仪器及其辅助设备验证策略。

分析仪器及其辅助设备确认可分成几个阶段：设计确认（DQ），安装确认（IQ），运行确认（OQ），性能确认（PQ）。按照美国药典（United States Pharmacopoeia， USP）<1058>的要求，将分析仪器和检验的辅助设备分为A、B、C三类。

①A类通常指没有测量能力或校准要求的标准设备，其中供应商对基本功能的标准作为用户需求被接受。A类设备与用户需求的符合性可以通过目视观察其操作来确认，并以文件记录，不需要独立的确认过程。

②B类通常包括提供测量所得数值的标准设备和仪器，以及控制需要校准的物理参数（例如温度、压力）的设备，其中用户需求通常与供应商的功能标准和操作限度相同。B类仪器或设备对用户需求的符合性是按照该仪器或设备的标准操作程序来测定的，并在IQ和OQ中以文件记录。

③C类通常包括具有计算机化分析系统的分析仪器，其功能、操作和性能限度应该符合特定分析需求。C类仪器对用户需求的符合性通过具体的功能测试和性能测试来测定。C类仪器应进行完整的确认。

1.4.4　验证文件管理

1.4.4.1　验证文件法规要求

中国GMP（2010年修订）中描述，“企业应当确定需要进行的确认或验证活动，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制”。而所有的验证活动终将以文件的形式来体现，文件是对所执行的验证活动整个过程的记录，是这一系列证明活动的客观依据。

每一个独立的验证对象都应有一套全面且完整的验证文件。正如质量体系文件在质量管理中的地位和作用一样，验证文件在验证活动中也有着非常重要的作用，它是验证活动执行方法的指导性文件，是验证过程及结果的记录，也是验证完成的客观证据，同时也是指导生产运行的参考文件。

验证文件应当有明确的文件管理流程，有独立且唯一的文件编号，应当至少经过质量部门的审核和批准。

（1）中国GMP（2010年修订）附录“确认与验证”——第四章 文件

第六条　确认与验证方案应当经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。

第七条　供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。

第八条　确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。

第九条　当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。

第十条　当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终的验证结论。

（2）欧盟GMP附录15“确认与验证”

在药品的生命周期中，良好的文件管理对于知识管理有着非常重要的作用。

确认与验证产生的所有文件都应当由药品质量管理体系规定的人批准和授权。

在复杂的验证项目中，应详细阐明文件之间的内在关系。

制定验证方案的时候，应明确关键系统、属性、参数及相关的可接受标准。

确认文件在适当的时候可以合并，例如IQ和OQ的文件可合并为同一份文件。

如果验证方案和其他相关文件记录由验证服务第三方提供，应当由企业内部的相关人员确认其适用性，满足内控标准后方可批准。在使用之前，可使用附加的文件或测试对供应商提供的方案进行补充。

在执行期间，对已批准方案的任何重大变更，如可接受标准、操作参数等，均需按照偏差记录在册，并进行科学合理的评判。

若验证结果不符合预定的可接受标准需作为偏差处理，并按照内部规程进行全面调查。任何与偏差关联的东西都应当在验证报告中进行讨论。

验证的评价和结论都应当被报告，且结果应与可接受标准比对，对可接受标准的任何后期变更都应当进行科学的评判，并在验证结果中做出最终建议。

由相关的负责人对确认与验证过程中的阶段性放行，既可以作为验证报告批准的一部分，也可以是单独的总结文件。因某个可接受标准未达到或偏差未关闭，并通过评估确定对下一阶段活动无显著影响，可以有条件的放行进入下一阶段。

1.4.4.2　验证文件分类

验证文件主要包括验证总计划、风险评估、验证方案、验证原始记录、验证报告及实施验证过程中形成的其他相关文件、记录或资料。对于一个新建项目全套的验证文件包括以下几个方面。

（1）验证总计划/验证计划

中国GMP（2010年修订）中明确规定：“企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息”。验证总计划是指导项目或新建工厂进行验证的纲领性文件，也是对整个项目验证工作情况的总述。

除了验证总计划外，企业可根据项目情况及验证管理体系文件要求针对各个单体/车间/系统制定更详细及具有指导性的子验证总计划/验证计划。

待企业进入正常生产状态后，每年还需制订或更新年度验证总计划以确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够持续稳定地运行而满足生产需要。

（2）风险评估

验证的范围和程度要经过风险评估确定，风险评估过程应形成文件，识别需要进行验证的测试项目，在方案编制之前完成。

（3）验证方案

验证方案是验证执行的主要指导性文件。其描述验证执行过程的测试项目、测试方法及接受标准。验证的每个阶段都有对应的方案，并在验证活动执行前制定完成。验证方案一般包括但不局限于以下内容：

①验证目的与范围；

②人员职责；

③对验证对象（工艺、方法、设备/系统）的描述；

④风险评估的结果，包括对关键工艺参数的描述；

⑤验证需要使用的仪器设备；

⑥验证测试项目、测试方法及接受标准；

⑦验证过程采用的分析方法；

⑧验证过程中涉及变更、偏差的处理措施。

（4）验证报告

验证报告是对验证执行过程的记录，也是对测试结果的汇总评估。验证报告中应给出验证执行的最终结论，该结论应对设备/系统日常的正常运作或对生产具有指导作用。

一份完整的验证报告中，需包含但不仅限于以下内容：

①验证执行的时间周期；

②验证方案中规定的中间过程控制及所有方案中规定测试项的测试结果及数据分析汇总；

③对所有获得的相关结果的回顾、评估以及与接受标准的对比；

④未解决问题的清单；

⑤对于验证方案的偏差或验证活动中出现的偏差的评估，以及未完成的改正或预防性措施的清单；

⑥对于整个验证的正式批准或拒绝。

1.4.4.3　验证文件编制

（1）编制原则

所有待执行、正在执行或执行完毕的验证过程都需要有验证文件的支持。针对不同的验证过程需要编制对应的验证文件，验证文件需要遵循GMP文件的编制原则。

①系统性　由质量保证QA统一分类，由专门的验证人员配合进行编码及格式设计，同时进行记录。

②准确性　文件与编码逐一对应，一旦某一文件终止使用，此文件编码即告作废。

③可追踪性　根据文件编码系统规定，可随时查询文件的变更历史。

④稳定性　文件编码系统一经规定，一般情况下不得随意变动，以保证系统的稳定性。

⑤相关一致性　文件一经修订，须拟定新的修订号，同时调整因该文件修订时引起的相关变动。

（2）编制时间要求

①验证计划一般在验证项目开始时进行编制。

②验证方案需在验证执行前编制并完成审核批准。

③验证报告应在验证执行后根据验证过程记录完成编写。

④当验证对象验证有效期到期时或发生偏差或者变更经评估后需进行验证时，应重新编制验证文件并进行再验证。

（3）编制格式要求

验证文件应按照特定的文件格式进行编制，文件格式可由企业GMP文件标准进行规定，一旦规定生效，所有的验证文件格式均应统一按照规定执行。

文件题目：应能清楚说明文件的性质。

文件编号：按照企业的文件编号管理规程进行编制。

1.4.4.4　验证文件生命周期

与设施、设备和程序的管理一样，文件管理也有相应的生命周期过程，通过整个生命周期过程的分阶段控制，确保验证文件管理符合相应的法规和程序要求。图1-4-8为验证文件管理生命周期示意图。

（1）验证资料收集

验证文件编写前需收集所需资料，如部件清单、P&ID、设备安装手册、设备使用和维护保养手册等资料。

（2）验证方案起草

编写验证方案前（包括对已有文件的更新或定期回顾后更改），首先确定验证文件名称和编号，按照已确定好的文件标准格式（如：字体、字号、页眉、页脚等），根据前期收集的资料，从专业技术、法规管理、生产适用性等方面综合考虑和确定验证文件内容。

方案的格式和结构应该统一按照企业GMP文件标准执行，语言简洁易懂，清晰准确。

（3）验证方案审核

验证方案完成编制后须经过相关职能部门的审核。审核人员的签字确保文件准确可靠，审核人员通常是专业技术人员，一般包括质量部门和验证对象的使用部门及其他相关部门的人员。

对验证方案进行审核时应包括对验证方案格式及内容的审核。对验证方案内容审核时一般从法规、技术和管理的角度确认文件内容符合性。

（4）验证方案批准及生效

验证方案在经过所有相关审核人员审核无误后经质量管理负责人批准，批准后方案方可生效使用。

（5）验证方案培训

验证方案批准生效后，验证实施前应组织相关人员进行培训，确保所有参与验证执行的人员（包括在测试记录中签名的人员）的资格，并确认测试参与者掌握方案的内容，了解测试流程和方法及出现差异或偏差的解决流程与方法。

（6）验证执行及验证记录的汇总

验证执行必须按照已批准的验证方案执行。验证实施过程中使用的记录格式为经过批准的格式；所记录的信息应及时、真实、清晰、正确、完整；在验证执行过程中及时收集编写验证报告所需的资料，测试完成后对测试数据进行搜集、整理和汇总。

（7）验证报告起草

验证执行完毕后需根据所记录的测试数据起草验证报告，验证报告中的结论需明确写出测试的结果是否符合要求，并对测试结果提出评价和建议。偏差处理按方案规定的偏差处理要求填写偏差报告（如果必要）。

（8）验证报告审核

与验证方案一样，在报告编写完成后须对验证报告进行审核：对照已规定的文件标准格式（如：文件编号、版本号、字体、字号等）检查相应的内容，此项工作可由文件管理人员负责。

验证报告内容审核：从法规、技术和管理的角度，确认文件内容符合性，此项目工作由相应技术专业工程师或管理人员负责。

（9）验证报告的批准

验证报告需经过批准，批准人应当是质量管理负责人。

（10）验证文件的存档

按企业对文件的管理规定对文件包括电子版文件和纸质版文件进行保存和归档；验证文件应长期保存。