病例4.遗传性出血性毛细血管扩张症

【主诉】

间断咯血6年余，咳嗽声嘶2个月。

【病史摘要】

患者，男，37岁。6年前冬季无明显诱因下出现咯血，量不多，A院考虑肺部感染可能，结核待排除，未予特殊处理，咯血自行停止。5年前冬季患者再发咯血，量少，B院胸部CT示双肺斑片影，右上肺明显。支气管镜见气管黏膜轻度充血，糜烂。痰找结核菌阴性。予以HRZ诊断性抗结核治疗3个月，此后2年患者未出现咯血。2年前患者再次出现间断咯血，伴活动后胸闷气促，抗感染治疗数日咯血停止。1年前患者频发咯血，C院查CTPA示右肺上叶及中叶见多发明显强化迂曲血管影，右上叶前段及后段肺动脉、右肺中叶外侧段肺动脉远端卷曲成团，邻近见早显静脉与之相连，右侧肺内多发磨玻璃样阴影，密度均匀，边界欠清。超声心动图示肺动脉高压（PASP 149mmHg），右心增大，右室壁厚，三尖瓣及肺动脉瓣中量反流。我院拟“PH原因待查”收入院。

患者自幼反复鼻出血，未进一步诊治。患者父亲、哥哥、侄女、女儿均有经常鼻出血病史。奶奶因消化道出血去世。

【诊治经过】

1.入院查体

T 36.5℃，P 90次/min，R 24次/min，血压97/63mmHg。神清，精神可，全身皮肤黏膜未见明显毛细血管扩张，口唇无发绀，颈静脉无充盈。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率90次/min，律齐，P2亢进，三尖瓣区可及2/6级收缩期杂音。肝脾肋下未触及。双下肢无水肿，无杵状指（趾）。

2.辅助检查

血气分析：pH 7.42，二氧化碳分压32.5mmHg↓，氧分压70mmHg↓，氧饱和度94.9%↓。血常规：血红蛋白144g/L，白细胞5.59×109/L，中性细胞百分比53.8%，血小板188×109/L。NT-proBNP 443pg/ml↑。生化检验报告：谷丙转氨酶12IU/L，谷草转氨酶17IU/L，总胆红素17μmol/L，结合胆红素6μmol/L↑，总蛋白61g/L↓，白蛋白40g/L，尿酸332μ mol/L，尿素氮4.0mmol/L，肌酐60μ mol/L，葡萄糖4.0mmol/L，钾4.0mmol/L，钠142mmol/L，氯103mmol/L。

胸部正位片：肺动脉段凸出，右下肺动脉增宽，心影增大（图4-1）。

超声心动图：重度肺动脉高压（PASP 110mmHg），右心扩大，右心室收缩功能正常，左室受压，成“D”形。

肺通气灌注显像：双肺散在性血流灌注受阻，肺灌注显像较肺通气显像差。

3.治疗经过

患者超声心动图示重度肺动脉高压，肺通气灌注显像不匹配，故进一步完善右心导管和肺动脉造影检查。

右心导管检查示毛细血管前肺动脉高压及急性肺血管扩张试验阴性（表4-1）。

肺动脉造影示肺动脉主干及叶肺动脉明显增粗，双侧肺动脉分支未见明显扭曲，未见明显充盈缺损，可见弥漫性动静脉瘘，远端灌注良好（图4-2）。

患者有反复鼻出血、咯血病史，且有相关家族史，肺动脉造影提示弥漫性动静脉瘘，右心导管示肺动脉高压，明确诊断遗传性出血性毛细血管扩张症，肺动脉高压，右心扩大，WHO FCⅡ级。治疗上给予波生坦125mg每日两次治疗肺动脉高压。

【最后诊断】

1.遗传性出血性毛细血管扩张症

2.弥漫性肺动静脉瘘

3.肺动脉高压，右心扩大，WHO FC Ⅱ级

【评述】

遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）是常染色体显性遗传疾病，外显率97%。根据Curacao诊断标准：①反复鼻出血；②皮肤、黏膜毛细血管扩张；③内脏动静脉畸形；④家族史。确诊标准：存在3项或3项以上的异常；疑诊标准：有2项异常；基本排除标准：仅有1项异常。欧美国家HHT发病率在1/40 000～1/8350；在日本北部地区HHT的发病率为1/8000～1/5000；我国尚缺乏HHT临床流行病学研究。此病例患者具有反复鼻出血病史、肺动静脉瘘及家族史，存在3项异常，故诊断HHT。

HHT相关肺动脉高压相对比较罕见，在所有HHT中所占的比例不到1%。其在临床上可根据病理生理及血流动力学分为两种完全不同的PH类型：一类和内脏动静脉瘘密切相关，继发于高心输出量，在临床相对多见；另一类型相对少见，表现为肺动脉高压（PAH），心输出量正常或减低同时伴有PVR显著升高。后者通常为真性肺血管病变的PAH类型。

HHT合并肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）的发病机制与ENG和ALK-1突变有关，从而导致转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号转导系统异常，而导致肺血管发育障碍；HHT合并PAH同时具备这两种疾病的临床特点。根据突变基因不同分两型：Ⅰ型为ENG突变，Ⅱ型为ALK-1突变。ENG位于9q33-34.1，14个外显子，其表达蛋白为TGF-βⅢ型受体。ALK-1位于12q11-q14，10个外显子，其表达蛋白为1型丝氨酸-苏氨酸激酶受体。ENG和ALK-1主要在血管内皮细胞上表达。ENG或ALK-1突变，导致相应蛋白结构改变，导致TGF-β信号转导途径异常，血管发育不良，形成HHT。

根据2015年ESC会议中肺循环高压临床诊断分类（表4-2），HHT相关PAH属于第一类PAH中的遗传性PAH。根据美国国立卫生研究院注册登记研究，在无药治疗的年代，特发性肺动脉高压（idiopathic PAH，IPAH）患者的平均生存时间只有2.8年，相当于心血管中的恶性肿瘤。随着现代医学进展，PAH的靶向药物陆续上市，患者的平均生存时间有了显著的提高，1年的生存率由不足30%提高至90%左右，但5年生存率仍低于50%。HHT相关PAH的治疗同IPAH，常规用于IPAH的靶向药物可用于HHT相关PAH患者，但仅有小规模临床研究和病例报道，其疗效及预后目前不知。本例患者早期PAH靶向药物单药效果不理想，目前给予两种药物联合治疗，其远期疗效仍在进一步观察中。

（姜　蓉）

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