病例3.家族性肺动脉高压

【主诉】

间断咯血13年，胸闷4年余，加重1周。

【病史摘要】

患者，男，39岁，汉族。患者13年前无诱因下出现劳累后痰中带血，外院行超声心动图示“肺动脉高压”，给予地尔硫60mg，每日三次口服治疗，患者出院后仅在咯血时服药。2008年开始患者出现胸闷、气短，平素活动轻度受限，进一步于我院完善右心导管检查，测得肺动脉压力（PAP）94/38/63mmHg，心排量（CO）4.7L/min，肺血管阻力（PVR）10.91Wood U，明确诊断为特发性肺动脉高压（IPAH），并参加Riociguat Ⅲ期临床研究。患者服用利奥西呱（riociguat） 2.5mg每日三次后症状明显改善。此次1周前劳累后，患者再次咯鲜红色血，每日50～100ml，当地医院给予止血等对症治疗后效果不佳，故来我院治疗。

患者无其他慢性疾病史，无烟酒嗜好，患者家族中有2人既往诊断“肺动脉高压”。

【诊治经过】

1.入院查体

T 36.6℃，P 100次/min，R 22次/min，血压98/66mmHg。身高168cm，体重75kg。精神差，皮肤弹性差巩膜黄染，口唇发绀，颈静脉充盈。双肺呼吸音清，双下肺闻及湿性啰音。心率100次/min，律齐，P2亢进，三尖瓣区可及3/6级收缩期杂音。肝脾肋下未触及。双下肢无水肿，无杵状指（趾）。

2.辅助检查

动脉血气分析：pH 7.50，二氧化碳分压27.7mmHg，氧分压40mmHg，氧饱和度75.5%。血常规：血红蛋白100g/L，白细胞7.46×109/L，中性粒细胞百分比77.8%。NT-proBNP 804pg/ml。生化检验报告：谷丙转氨酶12IU/L，谷草转氨酶7IU/L，总胆红素30μmol/L，结合胆红素10μmol/L。其余检查结果无异常。

超声心动图：重度肺动脉高压（PASP 79mmHg），右心扩大，右心室收缩功能正常（TAPSE 1.8cm），主肺动脉扩张，左室大小正常。

3.治疗经过

患者入院后继续口服利奥西呱2.5mg，每日三次，给予加强利尿强心、止血、抗感染等对症治疗。入院后第三天早晨突发咯血增多，共咯血350ml左右，色鲜红。于当日行双侧支气管动脉造影+双侧锁骨下动脉造影+左侧胸廓内动脉造影+病变血管栓塞术（图3-1），术后患者咯血明显减少，心功能逐渐恢复，于术后10天出院。

【最后诊断】

1.遗传性肺动脉高压，右心扩大，WHO FC Ⅲ级

2.支气管动脉栓塞术后

【评述】

遗传性肺动脉高压（hereditary pulmonary arterial hypertension，HPAH）是较为罕见的一类常染色体显性遗传疾病，国内报道不多。国外资料显示IPAH中有6%是HPAH。

此患者家系所有成员均为河南籍汉族，共跨越4代21名，已确诊为遗传性的成员3例，其中女性2例，男性1例。怀疑因HPAH而去世的有5例，其中女性4例，男性1例，去世时年龄在8～45岁。这些患者去世前在外院曾分别被诊为“咯血，肺结核”“肺炎”等疾病，第二代和第三代分别有2例在8岁时去世。确诊方法根据2015 ESC肺动脉高压诊断和治疗指南，证实肺动脉高压存在，排除所有已知可引起肺动脉高压的疾患。整个家系资料详见图3-2。

本患者家系有以下几个特点：①女性患者多于男性，这一点与国外流行病学调查资料相符，提示我国HPAH的患者也是以女性为主；②发病年龄较小，提示年轻人受累为主，且患者家系均表现为子代发病年龄提前；③发病为常染色体显性遗传，但外显率较低，不是所有患者下一代均有临床表型，提示有很多正常人实际是携带者；④临床表现基本与IPAH患者相同，但病情进展速度较快。

美国国立卫生研究院的资料表明，HPAH占特发现肺动脉高压患者的6%左右，到2000年美国已收集到150例家系，而欧洲也已收集到近50例家系。1997年Nichols等通过对收集到的家系进行连锁分析，将HPAH的易感基因定位于2q31-33D。2000年9月Lane等发现，骨形成蛋白Ⅱ型受体（BMPR Ⅱ）的基因突变是部分西方白种人群HPAH的致病基因。这个阶段性的、突破性的结果为HPAH的基因诊断、基因治疗、发病机制的研究均奠定了基础。BMPR Ⅱ是转换生长因子β超家族（TGF-β）中的一名成员。该基因突变能解释HPAH患者中大部分（80%～85%）病例。15%～20%的HPAH患者家系没有发现BMPR Ⅱ突变。到目前为止除了BMPRⅡ，还有五个基因，已经被证实和PAH的发生发展密切相关，分别是ALK1、Endoglin、CAV1、Smad9、KCNK3，目前还有更多的基因在研究中。

Newman等的研究发现，很多表面上为散发性的IPAH患者，实际上都是HPAH。他们在5个独立鉴定的小家族间发现了联系，找到共7代394名已知家族成员，他们始祖可追寻到19世纪中叶的1对夫妇，其中18个家庭成员已被诊断为HPAH，但有12名家庭成员开始被认为是特发性的，基因诊断分析发现，这些患者都有相同的BMPRⅡ基因突变，其第3个外显子的354个碱基胸腺嘧啶被鸟嘧啶替换。这个问题提醒我们应该注意临床遇到的每1例IPAH患者家族史，很可能会使我们发现更多的PAH家系。

对于HPAH患者无症状家庭成员推荐其每年行一次超声心动图检查。德国研究人员建议在家庭成员中，利用超声心动图评估静息和运动后肺动脉收缩压指标进行筛选。对HPAH患者家庭成员采用系统性临床评估，评估其静息时和运动情况下的肺动脉压力。

（何　晶）

参考文献

［1］NICHOLS WC，KOLLER DL，SLOVIS B，et al. Localization of the gene for familial primary pulmonary hypertension to chromosome 2q31-32. Nat Genet，1997，15（3）：277-280.

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［5］MCALLISTER KA，GRONG KM，JOHNSON DW，et al. Endoglin，a TGF-beta binding protein of endothelial cells，is the gene for hereditary haemorrhagic telangiectasia type 1. Nat Genet，1994，8（4）：345-351.

［6］LIU D，WU WH，MAO YM，et al. BMPR2 Mutations Influence Phenotype More Obviously in Male Patients with Pulmonary Arterial Hypertension. Circ Cardiovasc Genet，2012，5（5）：511-518.