4　甲型H1N1流感合并金黄色葡萄球菌肺炎、脓气胸及支气管胸膜瘘

朱轶众　何婉媚　曾勉

中山大学附属第一医院

2009年3月,墨西哥暴发“人感染猪流感”疫情,并迅速在全球范围内蔓延。世界卫生组织(WHO)初始将此型流感称为“人感染猪流感”,后将其更名为“甲型 H1N1流感”。2016年3月在广东省各地流行的季节性流感中甲型H1N1流感病毒已成为优势病毒株。相对于其他流感病毒,感染甲型H1N1流感病毒的患者年龄更小[1]。甲型流感病毒合并细菌感染情况并不少见,特别是老年人及有基础疾病患者更为常见。继发细菌感染往往使患者病情更加复杂,病死率上升。现将1例甲型H1N1流感合并金黄色葡萄球菌肺炎、脓气胸及支气管胸膜瘘患者的诊治情况报道如下,并结合相关文献进行讨论。

临床资料

患者女性,36岁,因“咽痛、发热、气促20d 余”于2016年3月8日转入我科。患者20d余前(2月14日)因劳累、受凉后出现咳嗽及咽痛,伴低热。于当地医院就诊,予输液等治疗后症状无明显改善。2月16日患者出现气促加重。2月17日转入另一医院住院诊治,入院时患者Bp 56/32mmHg,R 50次/分,P 163次/分,血氧饱和度(SpO2)75%。查咽拭子提示PCR 法H1N1阳性。诊断为:“重症肺炎、呼吸衰竭、感染性休克”,入住ICU 予以气管插管呼吸机辅助通气,扩容补液、多巴胺升压,先后予“美罗培南、莫西沙星、万古霉素、奥司他韦、亚胺培南西司他汀钠、舒巴坦钠、利奈唑胺、左氧氟沙星”抗感染等治疗。由于胸部CT 示双侧气胸,3月3日行双侧胸腔闭式引流术。在外院住院期间体温最高达40℃,痰培养提示:金黄色葡萄球菌(药敏未知)。患者经外院治疗后,体温较前下降,但气促仍然明显,双侧气胸复张不满意,肺部感染控制不佳。3月8日转入我院内科重症监护病房(MICU)。患者既往有“肺结核后支气管扩张、慢性乙型肝炎病毒携带”病史。

入院查体

T 37.4℃,P 124次/分,R 38次/分,Bp 120/67mmHg。贫血貌,气管插管呼吸机辅助呼吸(PSIMV 模式,FiO250%,PC 15cmH2O,PS 12cmH2O,PEEP 4cmH2O,吸气时间0.9s)。呼吸促,双侧胸廓膨隆,呼吸运动度减弱,叩诊呈鼓音,右侧胸壁可扪及捻发感。听诊左侧无呼吸音,右侧呼吸音低,可闻及干湿性啰音。双侧胸腔各留置一根闭式引流,可见少量气泡及脓性引流液引出。余查体未见明显异常。

查血气分析

pH 7.31,PaO2118mmHg,PaCO269mmHg,OI 236mmHg,乳酸1.5mmol/L。白细胞16.30×109/L,中性分叶粒细胞84.9%,血红蛋白92g/L,血小板512g/L;PCT 0.11ng/ml,痰涂片抗酸染色阴性,G 试验、曲霉菌抗原及新型隐球菌抗原阴性。3月9日床旁胸片和CT(图4-1),可见左侧大量气胸,左肺明显压缩,包裹性积气并胸膜粘连,液气胸,双肺多发脓肿及肺大疱。

入院诊断

①脓毒症:甲型H1N1流感、重症医院获得性肺炎;②双侧脓气胸;③双侧肺大疱;④胸腔闭式引流术后;⑤支气管扩张。入院后予以呼吸机辅助呼吸(FiO250%,PS 15cmH2O,PEEP 0cmH2O),双侧胸腔闭式引流持续负压吸引,患者既往痰曾培养出金黄色葡萄球菌,鲍曼不动杆菌。故使用替加环素50mg,q12h(首剂加倍)+哌拉西林他唑巴坦4.5g,q6h 抗感染治疗,考虑患者在院外使用磷酸奥司他韦(达菲)抗病毒治疗已够疗程,故未再予磷酸奥司他韦抗病毒治疗。余予丙种球蛋白、胸腺肽提高免疫力及对症支持治疗。

患者转入时气促(呼吸频率最高40次/分)明显,脉搏血氧饱和度(SpO2)下降至80%(吸氧浓度60%),气管导管吸引较多黄脓痰,3月9日床旁胸片提示双侧气胸,以左侧明显,闭式引流欠通畅,予以重新置入左侧胸腔闭式引流管接负压吸引,置管后患者呼吸频率可降至30次/分左右,氧饱和度有所上升。3月11日复查胸片提示左侧液气胸较前稍复张(图4-2)。

患者持续发热38℃左右, 白细胞19.64×109/L,PCT 升高至2.82ng/ml。我院痰培养提示鲍曼不动杆菌(++++),考虑患者重症感染,表观分布容积增大,替加环素在体内浓度相对较低,故3月10日将替加环素加量至100mg,q12h。但病情反反复复,3月12日胸片提示气胸较3月11日进展,引流管持续有气泡逸出,故在左第二肋间锁骨中线外2cm 再置入一条胸腔闭式引流管。经上述治疗后,患者在机械通气辅助呼吸下,血氧回升,心率减慢至100次/分左右,吸氧浓度降至35%。生命体征较前稳定。

3月16日复查CT(图4-3)示:右侧肺大疱,右侧胸腔无明显气胸,左侧气胸复张仍不满意,左侧胸腔每日引出200 ～ 400ml 脓性液体,送检示:白细胞211200×106/L,葡萄糖0.1mmol/L 提示脓胸。胸液培养为鲍曼不动杆菌。经气管内注射亚甲蓝,闭式引流中吸出蓝色痰液,考虑患者双肺多发肺脓肿并左侧脓气胸,存在支气管胸膜瘘。

由于患者持续有脓性液体引流,持续发热(38℃左右),PCT 进行性升高(3月18日 PCT 17.40ng/ml),抗感染疗效欠佳,3月18日停用替加环素及哌拉西林他唑巴坦。改为利奈唑胺0.6mg,q12h+美罗培南1.0g,q8h 治疗,同时患者使用广谱抗生素时间较长,入住ICU 超过1周,存在合并真菌感染的高危因素,遂加用卡泊芬净50mg,qd 经验性抗真菌治疗。经积极治疗,患者生命体征较前逐步趋于平稳,加大肠内营养支持力度,逐渐提升热量至35kcal/(kg·d),提高白蛋白,使白蛋白保持在35g/L 以上。

轻度镇静,RASS 评分保持在-2至1分,减少呼吸机对抗,根据病情调整呼吸机参数,并逐步下调压力。

治疗期间,我们还采用了震动排痰及体位引流等措施,促进患者气道内引流。多次的床旁纤维支气管镜吸痰,当胸膜瘘闭合后(美蓝染色阴性),每日至隔日行生理盐水胸腔冲洗。

继续予以输注丙种球蛋白及胸腺肽增强患者免疫力。

3月20日,拔除左侧第二肋间一条胸腔闭式引流管。此后PCT 逐渐下降(17.4ng/ml 降至0.08ng/ml),体温正常。3月24日胸部CT 提示病情好转(图4-4)。

4月8日停用美罗培南(PCT 0.08ng/ml),改头孢哌酮舒巴坦3.0g,q8h+盐酸莫西沙星片0.4g,qd 治疗,并开始尝试间断脱离呼吸机,4月11日停用斯沃,历时1个多月后,4月14日完全脱离呼吸机,4月15日成功拔出气管导管,拔管后SaO297%(鼻导管5L/min),氧合指数161mmHg 并逐步上升。17日患者无明显发热、肺部情况较前明显好转(图4-5),血压、呼吸等生命指征稳定,拔除右侧胸腔闭式引流管,18日转入普通病房。

在普通病房,继续予以抗感染,胸腔闭式引流治疗,患者病情逐渐好转,并于5月4日拔除左侧另一条胸腔闭式引流管,5月16日带口服抗生素出院。

讨论

患者年轻女性,以咽痛、发热、气促起病,病情迅速进展,在2d 内出现休克表现,查咽拭子H1N1核酸阳性,属于甲型H1N1流感病例。患者有慢性结构性肺病病史(支气管扩张、肺大疱),可能是导致患者成为危重病例的原因之一。对于甲型H1N1流感患者,一般奥司他韦疗程为5d,危重症患者可延长用药时间。患者转入我科时,奥司他韦使用10d 余,血象表现为白细胞明显升高,胸片及CT 提示双肺脓气胸为主,故考虑细菌感染为目前主要致病因素,考虑病毒感染具有自限性,故未予继续抗病毒治疗。

由于流感病毒直接损伤或诱导的免疫损伤呼吸上皮,流感患者继发细菌感染较为常见,多发生在年龄大及有潜在疾病的患者[2]。如果患者白细胞及中性粒细胞比例升高,需怀疑合并细菌感染。继发细菌感染往往导致病死率增加。对于甲型H1N1流感,合并下呼吸道细菌感染最常见的是金黄色葡萄球菌、缺乳链球菌(streptococcus dysgalactiae)和凝固酶阴性的葡萄球菌[3]。Safaeyan F 等认为甲型H1N1型流感较其他季节性流感病情更重,但样本细菌检出率较其他季节性流感低[3]。Park SS 等[4]使用定量PCR 技术分析流感患者合并细菌感染情况,发现在排除定植因素后,H1N1流感病毒感染合并细菌感染的发生率并不会较其他季节性流感病毒少。

本例患者最初痰培养出金黄色葡萄球菌,为甲型H1N1流感常见合并感染,但缺乏药敏结果,结合患者培养时间可以考虑为医院获得性金黄色葡萄球菌肺炎。且患者后续培养出鲍曼不动杆菌,入院时选用替加环素抗感染。但患者治疗效果不佳,即使替加环素加量至100mg,q12h 后,患者体温、PCT、白细胞都呈上升趋势。此时可能存在以下几种可能性:

1.替加环素+哌拉西林/他唑巴坦对该金黄色葡萄球菌肺炎效果差。患者为医院获得性金黄色葡萄球菌感染,不排除MRSA 可能。如果非MRSA,替加环素及哌拉西林/他唑巴坦均可覆盖,所以可能性不大。若为MRSA 所致的肺炎,大部分情况下替加环素并非首选抗生素。由于患者当时存在鲍曼不动杆菌感染,且替加环素对MRSA 有体外抗菌活性,故最初选用替加环素。对于替加环素治疗MRSA 所致肺炎,大部分持否定态度,其中原因与其药代/药动可能有关,比如高的白蛋白结合率,标准剂量下AUC/MIC 值偏低,血清浓度偏低,组织渗透作用差[5]。而利奈唑胺在肺上皮衬液中的溶度很高,所以在更改为利奈唑胺后患者症状及实验室指标明显好转,提示存在上述可能。

2.患者在外院培养出金黄色葡萄球菌,但入我科后痰及胸腔引流液培养均为鲍曼不动杆菌(仅对替加环素、多黏菌素及米诺环素敏感)。故需考虑患者感染加重并非金黄色葡萄球菌所致。但这无法解释替加环素更换为利奈唑胺及美罗培南后患者病情好转。且患者引流液及痰液均为脓性,支持金黄色葡萄球菌可能性大,培养阴性可能是抗菌药物使用降低培养阳性率所致。

3.刚入院时引流不充分,后期综合治疗使患者病情好转(见下文分析)。

患者胸腔引流管存在持续的气体引流,后经美蓝注射提示存在支气管胸膜瘘。对于支气管胸膜瘘的内科治疗包括引流减小胸膜腔体积、抗生素治疗、营养支持和适当的机械通气支持。

对于支气管胸膜瘘的患者,机械通气的管理是一个难点,因为正压通气中可能出现不完全的肺膨胀有效潮气量和呼气末正压的减少、二氧化碳清除率减低。大量的气体通过瘘泄漏还可能引起呼吸机的误触发导致严重后果,比如加大镇静剂及肌松药物的使用[6]。故在本病例中,该患者使用较低的压力,没有加用PEEP,适当的减少了吸气时间,没有使用负压闭式引流。在患者感染得到好转后,肺较前复张后,积极尝试脱离呼吸机,并最终脱机拔管成功。暂停机械通气后,为瘘的闭合创造了良好的条件。

感染的存在严重影响支气管胸膜瘘的愈合,而支气管胸膜瘘的存在又将影响病灶的引流,从而加重感染。对于脓胸的控制,除了抗菌药物的使用,还采取了胸腔冲洗的方案。一项对35例胸腔感染患者的研究表明[7],使用生理盐水冲洗(每天3次,持续3d)+标准方案治疗的患者3d 后较标准治疗组患者肺复张情况更佳,更少需要外科干预。但在炎症指标上,两组无明显差异。胸腔冲洗一方面可以稀释细菌、细胞因子、炎症因子等,减少胸腔积液的生成,另一方面通过物理的冲刷作用,可以促进胸膜腔内容物的引流。

由于脓胸患者存在高消耗代谢,同时支气管胸膜瘘的愈合也需要良好的营养状况。故强化的营养支持在该患者的综合治疗中占据重要地位。在患者血流动力学不稳定的情况下,营养支持的目的在于避免饥饿,尽可能减少蛋白质—能量负平衡,而不是完全逆转患者的分解代谢状态。在患者病情稳定以后,热量的供应及时增量。目前越来越强调肠内营养维持肠道吸收功能、免疫功能和屏障功能的重要性,并且费用相对较少。所以营养支持至少部分经肠道供给,且越早越好。虽然缺乏RCT 研究支持,但有部分病例报道指出,某些药理营养素,如精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸,可能有助于加速瘘的闭合及感染的控制[8-9]。

综上,甲型H1N1流感患者常合并细菌感染,其中金黄色葡萄球菌为最常合并感染的细菌。合并细菌感染后往往会使病情加剧。合并肺脓肿、脓气胸及支气管胸膜瘘使病情变得复杂,增加患者死亡风险。治疗上应根据患者常见流行病学依据、临床症状、病原学及药敏结果、药代/药动力学特点合并疾病类型合理选择抗生素种类及用药方式。对于脓气胸及支气管胸膜瘘的患者,单纯的抗感染治疗往往难以起效,需要结合肺复张、引流、营养支持及合适的呼吸机管理等综合治疗手段。

参考文献

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[2] Dhanoa A,Fang NC,Hassan SS,et al.Epidemiology and clinical characteristics of hospitalized patients with pandemic influenza A(H1N1)2009 infections:the effects of bacterial coinfection.Virol J,2011,8:501.

[3] Liderot K,Ahl M,Ozenci V.Secondary bacterial infections in patients with seasonal influenza A and pandemic H1N1.Biomed Res Int,2013,2013:376219.

[4] Safaeyan F,Nahaei MR,Seifi SJ,et al.Quantitative detection of Staphylococcus aureus,Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in patients with new influenza A(H1N1)/2009 and influenza A/2010 virus infection.GMS Hyg Infect Control,2015,10:Doc06.

[5] Holmes NE,Tong SY,Davis JS,et al.Treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus:vancomycin and beyond.Semin Respir Crit Care Med,2015,36(1):17-30.

[6] Sarkar P,Chandak T,Shah R,et al.Diagnosis and management bronchopleural fistula[J].Indian J Chest Dis Allied Sci,2010,52(2):97-104.

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[8] Inoue M,Kinoshita K,Isogawa N,et al.[Nutritional treatment for bronchopleural fistula-promising effect of arginine as a pharmaconutrient].Kyobu Geka,2013,66(13):1137-1140.

[9] Inoue M,Kinoshita K,Sano F,et al.[Perioperative nutritional support with immune-enhancing diet for surgical closure of open thoracic window].Kyobu Geka,2012,65(7):559-562.