经典观点认为过敏性鼻炎和过敏性哮喘是由IgE介导的肥大细胞脱颗粒引起的，随着近年来的细胞免疫学、分子生物学中单克隆抗体技术的发展，已发现肥大细胞并不是过敏性鼻炎-哮喘综合征中唯一重要效应细胞，淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞、气道平滑肌细胞和血小板等均在过敏性鼻炎-哮喘综合征的发病过程中担任一定的作用。

肥大细胞是过敏性鼻炎-哮喘综合征发病过程中的主要效应细胞之一。鼻和支气管内的肥大细胞主要分布于上、下呼吸道黏膜层和黏膜下层的毛细血管周围，并可出现在呼吸道管腔中。在非哮喘患者和特应性患者的支气管肺泡灌洗液中发现，肥大细胞仅占有核细胞总数的0.04%~0.6%，但哮喘患者的肺泡灌洗液中肥大细胞总数却可增加3~5倍，并发现肥大细胞的数目与通气功能指标呈负相关，显示肥大细胞在过敏性鼻炎和哮喘发病中具有重要作用。

肥大细胞通过分泌趋化介质、细胞因子等趋化嗜酸性粒细胞，促使黏附分子的表达。过敏性鼻炎和哮喘患者的鼻分泌物和支气管肺泡灌洗液中肥大细胞分泌的介质浓度及细胞因子水平均增高。鼻黏膜和支气管黏膜活检证实即使是轻度患者，甚至是亚临床状态，上、下呼吸道也有明显的炎症改变，包括肥大细胞不同程度的脱颗粒等。以上结果均说明肥大细胞在过敏性鼻炎和哮喘反应中起着十分重要的作用。

根据肥大细胞所含蛋白酶的差异分为MCT和MCCT两类，肺组织和小肠黏膜肥大细胞仅含有类胰蛋白酶，因此被命名为MCT，皮肤、淋巴结和肠黏膜下肥大细胞含有类胰蛋白酶和胃促胰酶而被命名为MCCT。超微研究显示，基于其蛋白含量，肥大细胞颗粒结构也显示异质性，MCT含有不同数量形状不规则颗粒和不连续的卷形物、微粒或珠状物，而MCCT含有更多形状规则、电子致密的格栅状颗粒。

过敏性鼻炎和哮喘患者上、下呼吸道内的肥大细胞表面附有大量的对IgE有高度亲和力的Fc受体（FcεR-Ⅰ），这些FcεR-Ⅰ的数目有2×10 ⁵~1×10 ⁶个，其中包括分子量为45 000Da的R受体、分子量为5000Da的H受体和分子量为71 000Da的71K受体。这些受体与体内产生的IgE结合即形成了机体的致敏状态，这种结合通常非常牢固。当吸入变应原后，表面吸附的肥大细胞即可与变应原的抗体决定簇结合而激活肥大细胞，促使肥大细胞脱颗粒，释放炎性介质，参与过敏性鼻炎-哮喘综合征发病的调节。目前已知肥大细胞被激活后可释放四类活性物质，包括：①炎性介质如组胺、血小板激活因子、白三烯B ₄（LTB ₄）、硫肽白三烯、前列腺素、缓激肽和5-羟色胺等；②细胞因子如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-13、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、嗜酸性粒细胞趋化因子-A（ECF-A）、中性粒细胞趋化因子（NCF）和巨噬细胞游走抑制因子（MIF-1）等；③蛋白酶类如胃促胰酶、类胰蛋白酶、丝氨酸蛋白酶及羧肽酶A等；④其他活性物质如肝素、硫酸软骨素和氧自由基等。在上述肥大细胞释放的活性物质中，以炎性介质类和细胞因子网络在过敏性鼻炎-哮喘综合征的发生机制中具有较为重要作用。

肥大细胞活化后释放具有生物活性的预合成介质和新合成介质。

（1）组胺可引起上、下呼吸道黏膜的毛细血管扩张、血管通透性增加和黏液分泌，引起支气管平滑肌痉挛。

（2）趋化介质包括中性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子等，可趋化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞到炎症部位。

（1）白三烯包括LTC ₄、LTD ₄、LTE ₄，导致上、下呼吸道黏膜水肿和黏液分泌，引起支气管平滑肌收缩。

（2）前列腺素PGE ₂引起黏膜水肿，PGD ₂可引起平滑肌收缩；超氧化物引起细胞毒作用；血栓烷收缩上、下呼吸道平滑肌。

（3）缓激肽可舒张血管，引起水肿，收缩上、下呼吸道平滑肌。

（4）肥大细胞释放的类胰蛋白酶，由于缺乏内源性抑制剂，在过敏性鼻炎和哮喘发病的各个环节（如上、下气道高反应性，上、下气道炎症及上、下呼吸道重建）都起重要作用。类胰蛋白酶使支气管对组胺和乙酰胆碱的收缩反应性增强，促进炎症反应，引起水肿和嗜酸性粒细胞、中性粒细胞集聚。刺激内皮细胞和上皮细胞表达ICAM-1和IL-8，趋化中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等到炎症部位。类胰蛋白酶还可与弹性蛋白酶一起，将高分子量激肽原加工成缓激肽，参与炎症反应。多项研究显示，类胰蛋白酶可促进气道成纤维细胞和平滑肌细胞增殖和分化，并促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，而成纤维细胞和平滑肌细胞是气道重建的主要效应细胞。

肥大细胞来源的细胞因子也参与过敏性鼻炎和哮喘的上、下呼吸道变应性炎症反应。肥大细胞活化后释放预先合成的细胞因子TNF-α和快速合成的IL-4、IL-5可启动上、下呼吸道炎症反应，TNF-α和IL-4上调血管内皮细胞血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞膜表面表达整合素极迟抗原-4（VLA-4），VLA-4与VCAM-1的相互作用可促进上述细胞从血液向炎症部位募集。TNF-α的单克隆抗体能有效减少过敏性鼻炎和哮喘上、下呼吸道的嗜酸性粒细胞和气道高反应性，可能与减少了VCAM-1的表达有关。TNF-α也可诱导E-选择素的表达，后者参与中性粒细胞的募集，E-选择素与IL-1β一起可调节气道平滑肌收缩。肥大细胞产生的脂质介质血小板激活因子、PGD ₂和细胞因子IL-5、GM-CSF趋化嗜酸性粒细胞，促进其增殖，延长其存活时间。嗜酸性粒细胞也分泌多种细胞因子，与肥大细胞分泌的细胞因子相互加强、相互补充，促使更多的介质不断释放，形成肥大细胞-白细胞细胞因子的级联反应，导致了以肥大细胞、嗜酸性粒细胞反应为主的哮喘的特征性改变。IL-4和IL-13促进B细胞类型转换上调IgE的合成，IL-4在促进Th0向Th2分化中也起着主要作用。Th2进一步产生更多的细胞因子，促进嗜酸性粒细胞的活化和募集。另一方面，白细胞特别是Th2细胞产生的细胞因子反过来影响着肥大细胞的发育和活化，从而形成一个促炎症反应的正反馈环。近来研究发现人肥大细胞产生IL-8，鼠肺来源的肥大细胞表达C-X-C（ENA-78）和C-C（RANTES、MCP-1、MIP-1α）趋化因子，显示肥大细胞不仅产生细胞因子募集白细胞，也可产生趋化因子作用于多形核白细胞和嗜酸性粒细胞。并且趋化因子可作为组胺释放因子诱导肥大细胞脱颗粒，从而形成一个自分泌活化环。肥大细胞与其他免疫细胞也存在复杂的相互作用，肥大细胞可产生B细胞生长和分化因子，与嗜碱性粒细胞相似，可在体外为B细胞提供合成IgE所需的细胞接触信号（CD40）。显示肥大细胞可不依赖于T细胞直接调节IgE的合成。肥大细胞与B细胞的相互作用也可直接诱导局部产生IgE，这种情况可发生在淋巴结生发中心以外，如上、下呼吸道黏膜，从而影响过敏反应的发生。来源于肥大细胞的碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β导致成纤维细胞募集、活化以及胶原合成。而成纤维细胞产生的干细胞因子（SCF）可进一步促进肥大细胞的增殖和活化。

嗜碱性粒细胞也是过敏性鼻炎-哮喘综合征重要的效应细胞之一，但由于该细胞数量少，很难获得大量纯化的嗜碱性粒细胞，从而妨碍对其深入的研究。已有的研究结果表明，嗜碱性粒细胞是多种炎性介质的来源，特别是通过释放细胞因子IL-4、IL-13在启动过敏性鼻炎和哮喘炎症反应、募集炎症细胞中起重要作用。

由于嗜碱性粒细胞与肥大细胞具有相似之处，曾被认为是“循环肥大细胞”。和肥大细胞一样，嗜碱性粒细胞具有高亲和力的FcεR-Ⅰ，通过受体连接的IgE与变应原结合，导致释放炎性介质。由于嗜碱性粒细胞在外周血中所占比例太小（＜1%）并与其他细胞具有相似的物理化学特性，很难获得高纯度的嗜碱性粒细胞，从而影响了对其深入研究。1879年首先由Paul Ehrlich描述嗜碱性粒细胞是周围血中的一个小群体，因其胞质颗粒可被嗜碱性染料着色而得名，现代研究发现嗜碱性粒细胞可快速产生大量调节性细胞因子IL-4和IL-13，并且其胞膜表达CD40L和CCR3，从而证实了嗜碱性粒细胞除在IgE介导的反应中起作用外，还可能有其他效应。

嗜碱性粒细胞释放的介质和细胞因子在过敏性鼻炎-哮喘综合征慢性上、下呼吸道炎症形成过程中起重要作用，组胺能引起支气管黏膜充血水肿，血管通透性增加，从而使外周血中的炎性细胞渗入到支气管黏膜或黏膜下层。

嗜碱性粒细胞分泌的细胞因子在过敏性鼻炎-哮喘综合征的气道变应性炎症反应中起重要作用，其释放的细胞因子通过吸引嗜酸性粒细胞浸润在过敏性鼻炎-哮喘综合征中起着重要作用。嗜碱性粒细胞可提供IgE产生所必需的分子，如IL-4、IL-13及CD40L。研究证实活化的嗜碱性粒细胞可产生大量的IL-4和IL-13，是特应性患者外周血IL-4和IL-13的主要来源。哮喘患者经变应原刺激后支气管黏膜下嗜碱性粒细胞平均个数从基础水平的0.9个/mm ²增加到8.8个/mm ²，较正常对照组明显增高，研究显示哮喘患者经变应原刺激后15%和41%的嗜碱性粒细胞分别表达IL-4 mRNA和IL-4蛋白，嗜碱性粒细胞IL-4 mRNA阳性细胞数19%，占IL-4蛋白阳性细胞数的72%。因此，特应性患者经变应原刺激后嗜碱性粒细胞募集到支气管黏膜并表达IL-4 mRNA和IL-4蛋白，在IgE合成、组织嗜酸性粒细胞增多以及过敏性炎症的其他方面起作用。

变应原刺激过敏性鼻炎和哮喘患者后，在速发相反应中的鼻分泌物和支气管肺泡灌洗液中以肥大细胞及其释放的组胺和前列腺素D ₂为主，而迟发相反应的鼻分泌物和支气管肺泡灌洗液中以嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及淋巴细胞增多为主。

T淋巴细胞是上、下呼吸道变应性炎症的主要效应细胞，在变应性炎症早期具有重要作用。T细胞主要通过合成和释放细胞因子吸引炎性细胞聚集到上、下呼吸道并激活炎性细胞从而发挥其效应。自20世纪90年代以来，与过敏性鼻炎和哮喘相关的淋巴细胞在免疫学发病机制中的研究受到了广泛重视，其研究已达分子水平。大量研究表明，过敏性鼻炎和哮喘个体存在Th1/Th2亚群功能失衡，主要表现在Th2亚群功能亢进，包括细胞因子分泌，IgE、IgG ₄重链同型转换，促进肥大细胞生长、嗜酸性粒细胞生长和分化等，在过敏反应中占主导地位。B淋巴细胞在过敏性鼻炎和哮喘中的作用是合成IgE，而B淋巴细胞合成IgE的过程自始至终受到了T淋巴细胞调控。

正常情况下，上、下呼吸道只有少量的T细胞，炎症反应时T细胞大量增加，一部分源于合成IL-2刺激T细胞增殖，一部分源于气道上皮-内皮细胞表达淋巴细胞化学趋化信号，募集淋巴细胞。Th2通过释放IL-4、IL-5、IL-9、IL-13被认为是致过敏性鼻炎和哮喘发病的主要调节细胞，IL-4、IL-13促进B细胞合成IgE，介导速发相反应，IL-5在嗜酸性粒细胞增殖、分化及趋化中起重要作用。Th1通过分泌IFN-γ对Th2细胞具有拮抗作用，Th1/Th2平衡失调被认为是过敏性鼻炎和哮喘发病的关键机制。最近发现以分泌IL-10和TGF-β为主的调节性T细胞（Th3、Tr1）在抑制免疫反应和诱导免疫耐受中起重要作用，成为免疫治疗的靶细胞。

T淋巴细胞可以分为辅助性T细胞（Th细胞）和抑制性T细胞（Ts细胞）。1986年Mosmann在动物实验中发现小鼠体内的Th细胞根据其不同表面标志和功能可分为Th1细胞和Th2细胞两类亚型，这个发现在人类也得到了证实。研究表明Th1和Th2由同一Th前体细胞群分化而来，这种前体细胞群可能属于尚未接受抗原刺激的静止Th细胞，被命名为Th0，它们分泌细胞因子无亚群特征，既产生IL-2，又分泌IL-4，其功能尚不清楚。正常情况下，Th0按一定比例向Th1和Th2分化，两者以相互拮抗和自身促进的方式，形成复杂有序的细胞因子网络，分别行使各自不同的生理功能，调节正常的免疫应答。Th2克隆在免疫应答中通过产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13，主导B细胞介导的体液免疫应答及Ⅰ型变态反应。Th1则介导细胞免疫应答，主要表现在胞内病原体感染的保护和介导迟发型超敏反应（DTH）。当机体处于某种疾病状态如过敏性疾病时，上述免疫应答的平衡被打破，导致Th0向某一亚群（Th2）优势分化，使该亚群功能亢进而另一亚群功能低下，引起异常免疫应答。其分化过程参见图5-1。

Th细胞是一种异质性细胞，其分化为Th1细胞和Th2细胞的过程受到了抗原的种类、抗原的数量、抗原提呈细胞的类型、细胞因子的微环境、Th细胞所接受的复合刺激信息、患者的特异性素质和遗传基因的影响。通常情况下，Th1细胞释放的细胞因子可以抑制Th2细胞释放的细胞因子，而Th2细胞释放的细胞因子则可以抑制Th1细胞释放的细胞因子。包括过敏性鼻炎和哮喘病在内的特应症患者体内的Th细胞，不仅在变应原的刺激下易倾向于分化为Th2细胞，而且在接触其他抗原时（如感染体、自身抗原等）也是这样。

在气道变应性炎症的发生机制中，Th2细胞担任了重要角色。根据分泌细胞因子的种类可将Th细胞分为Th1细胞和Th2细胞。已经证实参与变应性炎症的细胞因子主要是Th2细胞所分泌的。从目前的研究水平来看，Th2细胞活性增加和功能增强是过敏性鼻炎和哮喘病患者免疫功能调节紊乱的主要特征，通过对过敏性疾病患者外周血Th2细胞的研究发现，这些Th2细胞经变应原刺激后可大量产生IL-4和IL-5而几乎不分泌IL-2及IFN-γ。从变应原激发的支气管肺泡灌洗液（BALF）或黏膜活检中得到的淋巴细胞表达IL-3、IL-4、IL-5mRNA增加，变应原激发后的鼻分泌物和BALF中IL-5含量增高，并与嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）含量显著相关。由此推测Th1/Th2功能失衡介导了过敏性鼻炎和哮喘IgE依赖的速发型变态反应以及嗜酸性粒细胞浸润为主的慢性上、下呼吸道炎症。其机制为：变应原特异的Th2克隆分泌IL-4抑制Th1分泌IFN-γ，刺激B细胞产生大量IgE；IL-5、IL-6加强IL-4促进IgE合成，参与哮喘速发反应。IL-5作为嗜酸性粒细胞生长、分化和趋化的必需因子，在嗜酸性粒细胞成熟及在上、下呼吸道聚集中起主导作用。同时，过敏性鼻炎-哮喘综合征患者体内Th1功能降低，IFN-γ生成低下，对IL-4及IgE的生成负调节作用减弱，使IgE生成增加。

通常情况下，非变态反应个体的Th细胞在抗原的刺激下可分化为Th1细胞，变态反应个体则分化为Th2细胞。Th1细胞主要分泌IL-2、TNF-β、INF-γ等，是Ⅳ型变态反应和细胞免疫中重要效应细胞；Th2细胞则分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13和GM-CSF等。参与变应性炎症的主要为Th2细胞分泌的细胞因子，包括IL-4、IL-13、IL-5、IL-3、GM-CSF和趋化性细胞因子等。Th1细胞和Th2细胞在数目、活化程度和功能方面的比例失衡是导致过敏性鼻炎和哮喘患者气道变应性炎症的主要原因。在过敏性鼻炎和哮喘的发生机制中，Th0细胞向Th1或Th2细胞分化时受到了多种因素的调节，如抗原的种类、数量、抗原递呈细胞的种类、局部细胞因子微环境、T细胞表面接受的刺激信号和遗传因素等。已证实在变应性炎症的渗出物中大部分T细胞是Th2细胞，而Th1细胞仅占少数。在哮喘病患者的支气管肺泡灌洗液中，大部分T淋巴细胞是Th2细胞，而Th1细胞仅占少数。已知可溶性IL-2受体（sIL-2R）是识别T淋巴细胞激活的重要标志，Corrigan等（1995）的研究证实在重度哮喘病患者的急性发作期，血清和支气管肺泡灌洗液中的sIL-2R水平明显增加，随着症状的缓解，sIL-2R的水平也逐步降低。

以上研究均提示在变应原的刺激下Th0细胞分化成为Th2细胞与哮喘病的发病有着密切关系。研究还提示T淋巴细胞的活化是识别变应原和促进抗原表达、导致患者体内IgE合成增加，诱导气道变应性炎症的关键因素。活化的T淋巴细胞还可释放多种趋化性细胞因子参与气道内炎性细胞的调控，是哮喘病患者气道变应性炎症中炎性细胞聚集、浸润和活化的基础，在气道炎症的发生机制中占据重要位置。

Th2细胞的活性增强是哮喘病患者免疫失调的典型改变。近年来Metzger研究证实，在哮喘病患者发生迟发相哮喘反应时的支气管肺泡灌洗液中Th2细胞数目显著增加，同时外周血Th2细胞数目减少，提示迟发相哮喘反应的发生与外周血Th2细胞聚集到气道有关。一些研究表明在变应性哮喘患者的支气管肺泡灌洗液和气道黏膜中Th2细胞数目增多、功能增加，并表现为sIL-2R呈经常性的阳性表达，提示Th2细胞经常处于激活状态。同时发现病情越重的哮喘病患者，sIL-2R阳性的Th2细胞就越多，提示Th2细胞的活化程度与哮喘病病情的严重性呈正相关。

已证实Th2细胞对变应性哮喘的影响是通过Th2细胞因子实现的。通过对屋尘螨过敏的哮喘病患者血T细胞的研究表明，哮喘病患者的Th细胞经抗原刺激后主要转化为Th2细胞，可产生IL-4、IL-5和IFN-γ等细胞因子。变应性哮喘患者经过吸入变应原刺激后，支气管肺泡灌洗液中的淋巴细胞及鼻黏膜活检组织中IL-3、IL-4、IL-5 mRNA表达增加。同样，对变应性哮喘患者的支气管活组织进行原位杂交技术鉴定发现，IL-4、IL-5 mRNA表达增加，定位于上皮基膜下。随着变应原的刺激增加，支气管肺泡灌洗液中IL-5水平不断提高，IL-5水平量与ECP水平呈正相关。哮喘病患者存在Th2亚群功能亢进，Th1亚群功能低下。Th2类细胞的过度极化导致了IgE介导的速发相哮喘反应和以嗜酸性粒细胞浸润为主的迟发相哮喘反应。Th2细胞的活性增强参与哮喘病调节的机制是复杂的，主要有以下机制：

在变应原的刺激下由Th分化的Th2细胞是体内IL-4的主要来源，IL-4是一种功能复杂的细胞因子，其在哮喘病中的主要作用是在IL-3、IL-5的协同下诱导和促进B细胞表达IgE，增加体内IgE的合成，当哮喘病患者体内的Th2细胞活性增强时，可使体内合成过多的IgE，参与哮喘病发病的调节。Th2细胞刺激B细胞合成IgE过多的另一重要机制是Th2细胞产生IL-13诱导B细胞的分化，促进IgE的合成，IL-6可以增强IL-13的这一作用，而IFN-α、IFN-β、IFN-γ和IL-12可以抑制这一过程。在促进B细胞合成IgE时，IL-4和IL-13并无协同或叠加作用，提示两者促进IgE合成是共用了相同的信号传递途径。

Th2细胞是合成IL-5的主要细胞，IL-5是调控嗜酸性粒细胞功能的重要细胞因子，嗜酸性粒细胞的分化、成熟和激活均需依赖IL-5。Th2细胞还可以产生嗜酸性粒细胞趋化因子-A来吸引嗜酸性粒细胞向炎症区域浸润。当哮喘病患者体内Th2细胞的活性增强时，可以通过IL-5和嗜酸性粒细胞趋化因子-A特异性地诱导嗜酸性粒细胞在气道炎区内的聚集、浸润和活化，并释放细胞因子、气道上皮毒性物质和炎性介质等，从而促发气道变应性炎症。

活化的Th2细胞还可释放IL-3，已知IL-3是一种作用较强的肥大细胞生长因子，IL-3受体的过度表达可以导致肥大细胞的异常增殖、对变应原的敏感性增强和分泌功能增加，诱发变态反应性疾病。活化的Th2细胞还可通过分泌组胺释放因子来提高肥大细胞的释放能力。哮喘病患者的体内Th2细胞活性增强时，可通过释放IL-3和组胺释放因子来促使气道内肥大细胞的分化、增殖和功能亢进，参与气道变应性炎症的调节。

哮喘病患者的体内经常存在Th1细胞的数目减少、功能下降，这可导致Th1/Th2细胞的比例失调。已知Th1细胞是人类合成IFN-γ的主要细胞，IFN-γ可以抑制哮喘病患者体内由IL-4诱导的IgE合成，因此当哮喘病患者体内的Th1细胞数目减少或功能减退时可使患者体内IFN-γ减少，使IL-4/IFN-γ的比例失衡，导致B细胞合成IgE增加，这可能是特应症和哮喘病患者体内IgE合成过多的主要原因之一。

CD23是分布在B淋巴细胞表面的一种分子量为45kDa糖蛋白，其裂解产物sCD23（亦称IgE结合因子），具有结合IgE的能力并参与IgE合成的调控，是人体内的IgE生成调节中的重要调节因子。当B细胞表达CD23增强时，可通过裂解sCD23使体内IgE合成增多，参与气道变应性炎症早期阶段的调节。

近年来研究发现，CD4 ⁺T细胞除了Th1细胞和Th2细胞外，还包括多种调节性T细胞亚群，这些调节性T细胞亚群在哮喘免疫调节中也具有重要作用。调节性T细胞是指能够控制其他细胞功能的一组T细胞群体，包括Th3、CD4 ⁺CD25 ⁺Tr、Tr ₁和CD4 ⁺CD45RB ^LOW等多种亚型。这些亚型可分泌免疫抑制性细胞因子，例如IL-10、TGF-β，还可表达CTLA-4，可以调节Th1和Th2细胞反应类型，通常以抑制性调节为主，通过抑制机体内的Th2细胞反应，诱导机体形成对变应原的耐受性，因此今后免疫治疗的研究方向可以将诱导机体生成调节性T细胞作为哮喘病治疗的研究方向之一。

Th1/Th2细胞失衡学说解释了过敏性鼻炎和哮喘发病机制的主要方面，并被多数学者所接受，但亦有学者对此学说提出质疑，认为Th1/Th2细胞失衡学说不能完美地解释过敏性鼻炎和哮喘的免疫学机制，认为该学说过度简化了过敏性鼻炎和哮喘的免疫过程。提出这些观点的依据是以下动物实验和临床现象：

（1）糖皮质激素是最有效的抗炎药物，但糖皮质激素可以有效抑制Th1介导的细胞免疫，对Th2介导的体液免疫无明显影响甚至增强Th2反应，提示不能将哮喘病的机制简单归纳为Th1/Th2细胞失衡。

（2）Randolph等研究发现，卵蛋白诱导的小鼠气道炎症反应早期以Th1细胞为主，晚期以Th2细胞为主。

（3）有研究显示Th1细胞并不能减轻Th2细胞介导的气道炎症。

（4）对人体内的T细胞区分不如小鼠那么明显，刺激人T细胞后既可分泌IL-4，又可分泌IFN-γ，目前多数学者根据人T细胞分泌的IFN-γ/IL-4比值来确定其人T细胞表型。Hansen等研究发现将体外诱导的Th1细胞移植入卵蛋白致敏的BALB/c小鼠和严重联合免疫缺陷小鼠体内，不仅未能缓解BALB/c小鼠和Th2介导严重联合免疫缺陷小鼠的气道高反应性和气道炎症，反而可加重这些小鼠气道炎症。这些依据提示我们，除了Th1/Th2细胞失衡学说外，还有多种因素参与了哮喘病的免疫调节。

（5）在小鼠，将分泌IL-4而不产生IFN-γ的T细胞称为Th2，反之称为Th1。人体内不存在仅分泌Th1型或Th2型细胞因子的T细胞，人类T细胞受抗原刺激后可产生IL-4和IFN-γ。研究者根据IFN-γ/IL-4的比例来确定T细胞表型。然而，这种定义并未考虑到产生的细胞因子数量及刺激细胞因子产生的信号强度。由于细胞因子在局部发挥作用，产生的细胞因子数量而不是其比例具有重要作用。并且以IFN-γ/IL-4来定义T细胞表型会导致误解。例如，如果一群T细胞产生20单位的IFN-γ和2单位的IL-4（比例为10∶1），将被定义为Th1，如果这些细胞受刺激时产生40单位的IFN-γ和20单位的IL-4，尽管Th1细胞因子只升高2倍而Th2细胞因子升高10倍，仍会定义为Th1反应。IL-5也被认为是Th2特异性产物，但抗原刺激后IL-4、IL-5升高并不平行，如果以IL-5代表Th2细胞因子将会使Th1/Th2比例出现明显变化，从而改变Th表型。

（6）有研究显示急性重症哮喘患者症状恶化期循环血中IFN-γ升高，而经治疗后下降。流式细胞术检测证实，过敏性哮喘患者支气管肺泡灌洗液（BALF）中静止及受刺激的白细胞IFN-γ升高，而IL-4浓度无改变。更有研究证实，过敏性鼻炎-哮喘综合征患者上、下呼吸道中产生IFN-γ的CD8 ⁺T细胞升高，且IFN-γ的水平与哮喘严重程度、气道高反应性及血液中嗜酸性粒细胞相关。

（7）糖皮质激素是最有效的抗炎药物，很多研究证实糖皮质激素可使Th细胞向Th2分化。β ₂-肾上腺能激动剂不仅具有支气管扩张作用，也具有抗炎作用，研究显示体外以β ₂-肾上腺能激动剂刺激人周围血单核细胞降低IFN-γ水平而升高IL-4、IL-5、IL-10的水平。

（8）阻滞IL-5的作用及应用重组IL-12可使上、下呼吸道T细胞向Th1转移，血和痰中嗜酸性粒细胞数明显降低，但并未改变对变应原的速发及迟发相反应以及变应原诱导的对组胺的气道高反应性。

气道变应性炎症的启动和延续涉及许多炎性细胞，其中上、下呼吸道内的嗜酸性粒细胞浸润和活化是过敏性鼻炎和哮喘的最为重要的病理生理学特征。许多年前就已证实外周血和痰中嗜酸性粒细胞数目增多是过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要特征，因其具有降解组胺和灭活慢反应物质-A的作用，曾一度被认为是支气管发病过程中具有防御功能的保护性细胞。现已证实嗜酸性粒细胞表面（主要是低密度嗜酸性粒细胞）有大量的低亲和力IgE受体（FcεR-Ⅱ），可通过IgE介导激活而释放气道上皮毒性物质、炎性介质、细胞因子和活性氧，参与上、下呼吸道变应性炎症的调节。因此近年来许多学者认为嗜酸性粒细胞尤其是低密度嗜酸性粒细胞是引起上、下呼吸道变应性炎症的关键性细胞。进一步研究低密度嗜酸性粒细胞在上、下呼吸道变应性炎症中的作用对阐明过敏性鼻炎-哮喘综合征的发生机制有重要意义。由于哮喘病患者的气道变应性炎症中有大量的嗜酸性粒细胞浸润，这使得许多病理学家称哮喘病为慢性脱屑性嗜酸性粒细胞增多性支气管炎（chronic desquamating eosinophlia bronchitis），说明了嗜酸性粒细胞与哮喘病的密切关系。大量研究已经证实嗜酸性粒细胞是过敏性鼻炎和哮喘发病机制中最为重要的炎性细胞，其参与了过敏性鼻炎-哮喘综合征发病机制各个环节的调节，已经成为过敏性鼻炎-哮喘综合征发病机制研究的热点领域，并且成为过敏性鼻炎和哮喘免疫药理学研究和治疗的重要靶细胞。

多种细胞因子参与了哮喘病气道炎症的嗜酸性粒细胞分化、成熟、内皮黏附和滚动、趋化、浸润、活化、释放毒性蛋白和炎性介质的过程（表5-1），其中较为重要的包括IL-5、GMCSF和IL-3，这三种细胞因子的受体均具有类似的传递信息的β亚单位，所以它们可以共同诱发嗜酸性粒细胞分化至活化的全过程，参与迟发相哮喘反应和气道高反应性的调节。许多种类的嗜酸性粒细胞趋化因子也参与了哮喘病气道炎症各个环节的调节，但调节嗜酸性粒细胞向气道内炎症部位的募集和对气道的损伤机制是一个非常复杂的过程，涉及许多细胞因子、黏附分子、趋化因子以及各种炎性细胞的相互作用。

在引起上、下呼吸道黏膜的炎性损伤过程中，嗜酸性粒细胞的趋化和激活是不可缺少的步骤，在整个趋化和激活过程中嗜酸性粒细胞受到了诸多细胞因子的调控。血循环中的嗜酸性粒细胞在趋化至上、下呼吸道炎区之前首先黏附于血管内皮细胞，整个过程是血管内皮细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）各自与嗜酸性粒细胞上的淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）和极迟抗原-4（VLA-4）相互结合，使嗜酸性粒细胞黏附于血管内皮上，其中VCAM-1和VLA-4的结合是嗜酸性粒细胞所特有的。嗜酸性粒细胞在这些黏附分子的作用下作跨血管内皮运动进入组织内，然后在肥大细胞等炎性细胞释放的血小板激活因子、LTB ₄、嗜酸性粒细胞趋化因子-A、C3a、C5a和淋巴细胞释放的嗜酸性粒细胞趋化因子-P、嗜酸性粒细胞刺激启动因子、IL-5等嗜酸性粒细胞趋化因子的作用下向上、下呼吸道的炎区趋化和浸润。肥大细胞等释放的趋化因子主要作用于嗜酸性粒细胞的早期浸润阶段，而淋巴细胞释放的趋化因子作用于嗜酸性粒细胞浸润的晚期阶段。嗜酸性粒细胞的激活受到了IL-3、IL-5、GM-CSF和α-干扰素的调控，这些细胞因子可使正常嗜酸性粒细胞变为低密度嗜酸性粒细胞、使嗜酸性粒细胞的寿命延长、受体表达增多、功能和代谢增强。

嗜酸性粒细胞的生物活性主要依赖其释放的活性物质，这些活性物质主要包括以下四大类：

包括主要碱基蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、嗜碱性粒细胞蛋白X（EPX）/嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素（EDN）和嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPO）等，其中以MBP、ECP和EPX/EDN在过敏性鼻炎-哮喘综合征发病中较为重要。

MBP是引起上、下呼吸道变应性炎症的重要毒性蛋白，其通过对气道上皮的细胞膜损害而产生细胞毒作用。体外研究显示0.01mg/ml浓度的MBP即可对气道上皮产生破坏作用，而过敏性鼻炎-哮喘综合征患者痰中的MBP浓度经常高于此浓度2~10倍，过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的支气管肺泡灌洗液中MBP的浓度通常也大于此浓度。

Rak等研究证实在花粉过敏引起过敏性鼻炎-哮喘综合征的发病季节，随着气道反应性的增高，血清ECP水平也可增高，两者有良好的相关性。在迟发相反应之前和发生过程中，血清和支气管肺泡灌洗液的ECP水平也明显增高。由于气道高反应性和迟发相反应均与上、下呼吸道变应性炎症有关，提示了ECP在上、下呼吸道变应性炎症中具有重要作用。

Venge等的研究证实过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的气道高反应性与血清中的EPX/EDN浓度呈正相关，Griffin等证实在变应原诱发迟发相反应前即可出现EPX/EDN水平的增高，提示EPX/EDN可以预报迟发相反应的发生。动物实验已证实EPX/EDN可损伤上、下呼吸道内的神经末梢，引起气道的胆碱能性超敏感性，从而提示EPX/EDN是引起气道高反应性的重要因素之一。

包括血小板活化因子、LTC ₄、LTD ₄等。这些炎性介质均以不同机制参与变应性炎症的调节，是诱发过敏性鼻炎-哮喘综合征的重要活性物质。已知在参与气道变应性炎症诸细胞中，嗜酸性粒细胞是合成LTC ₄能力最强的细胞，特别是低密度嗜酸性粒细胞合成LTC ₄的能力最强。

嗜酸性粒细胞既受到IL-5的调控，又可以合成IL-5，已知IL-5是一种强力调控嗜酸性粒细胞功能的细胞因子，可以促进嗜酸性粒细胞的分化、成熟、趋化和激活过程。

包括超氧化物阴离子、过氧化氢、羟自由基和单线态氧等，这些活性氧在过敏性鼻炎-哮喘综合征的发病中无重要作用。

嗜酸性粒细胞与过敏性鼻炎-哮喘综合征的关系主要表现在嗜酸性粒细胞是上、下呼吸道变应性炎症中的主要效应细胞，过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的上、下呼吸道变应性炎症中大量的嗜酸性粒细胞浸润，使得许多病理学家称过敏性鼻炎-哮喘综合征为脱屑性嗜酸性粒细胞增多性支气管炎（chronic desquamating eosinophil bronchitis），说明了嗜酸性粒细胞与过敏性鼻炎-哮喘综合征的密切关系。由于上、下呼吸道炎症与迟发相反应和气道高反应性关系密切，故嗜酸性粒细胞与变应性炎症的关系主要体现在嗜酸性粒细胞与迟发相反应、气道高反应的关系。

迟发相反应发生之前血清中ECP和EDN水平的增高提示了外周血低密度嗜酸性粒细胞的活化是必需的先决条件。在吸入变应原6小时，过敏性鼻炎-哮喘综合征患者周围血低密度嗜酸性粒细胞数目短暂性下降，同时支气管肺泡灌洗液中的低密度嗜酸性粒细胞数目增加，至24小时外周血嗜酸性粒细胞恢复正常并增至正常水平以上，上述的外周血与支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞的变化仅见于有迟发相反应的患者，外周血短暂性嗜酸性粒细胞下降被认为与迟发相反应时循环中的嗜酸性粒细胞向上、下呼吸道内大量聚集有关，而外周血嗜酸性粒细胞逐渐增高的机制被解释为在迟发相反应中，上、下呼吸道内肥大细胞、巨噬细胞和淋巴细胞可以释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-3和IL-5进入血液，刺激网状内皮系统产生大量嗜酸性粒细胞。外周血嗜酸性粒细胞前体的增加与迟发相反应密切相关，也提示变应原可以刺激骨髓产生过多的嗜酸性粒细胞。

研究发现支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞数目与气道反应性呈正相关；在支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞数目增加后，气道高反应性也随之出现，提示了嗜酸性粒细胞与气道高反应性的因果关系。许多可以降低气道高反应性的药物如糖皮质激素、色甘酸钠以及奈多罗米钠（nedocromilsodium）等均可在降低气道高反应性的同时使外周血低密度嗜酸性粒细胞数目减少，进一步证实了嗜酸性粒细胞与气道高反应性的关系。

总之，嗜酸性粒细胞尤其是低密度嗜酸性粒细胞在介导上、下呼吸道变应性炎症，参与过敏性鼻炎-哮喘综合征发病的调节中起重要作用，是过敏性鼻炎-哮喘综合征发病机制中的主要效应细胞。