第四节 药物治疗与有效性判断

1944年链霉素被发现,1952年异烟肼问世,1965年利福平问世,这些药物的问世是结核病治疗史的重要里程碑,在结核病的防治工作中发挥了巨大作用。目前,全世界共有十余种主要抗结核药物。
脊柱结核的化疗原则基于肺结核的化疗原则,但是有三点需要值得注意:
1.分枝杆菌的特性是有四种菌群,容易在细胞内沉寂或产生耐药性。
2.骨组织和肺组织对结核的反应有明显的不同。结核分枝杆菌是需氧菌,在肺等氧气充足的组织生长迅速,在骨组织生长速度中等。
3.药物有效性的判断非常关键,特别是在手术治疗前的药物治疗和诊断性治疗时。
一、抗结核药物
1.一线抗菌药物
(1)异烟肼:
最早由Mcyer和Melly合成,在1952年发现它的抗结核作用,这使得结核病的治疗取得了飞跃性发展。异烟肼是特异性抗结核药,对结核分枝杆菌有高度选择性,对其他菌类无效。异烟肼对生长旺盛的结核分枝杆菌有杀菌作用,对静止期仅有抑菌作用。它可以渗入吞噬细胞,对细胞内外的结核分枝杆菌均有杀菌作用,这种杀菌作用有延迟性,需要间歇给药。异烟肼不良反应较少见,过敏率为0.7%,不良反应常见有周围神经炎、中枢神经系统障碍、肝毒性、过敏反应、内分泌障碍、血细胞减少等。
(2)利福平:
在1965年由Maggi合成,属于大环内酯类半合成抗生素,为鲜红色结晶粉末,无味,在水中不溶。其抗菌特点为对革兰阳性、阴性和结核分枝杆菌均有作用。利福平耐药几率约为1/10 8,单用易产生耐药菌,合并用药可延缓细菌耐药性的产生。利福平的不良反应主要有肝脏损害、消化道反应、神经系统障碍和过敏反应。
(3)吡嗪酰胺:
由Kushner在1952年合成,在短期化疗中有重要作用,已成为短期化疗强化期用药不可缺少的抗结核药物。吡嗪酰胺主要用于异烟肼、利福平联合短程化疗强化期,通常为2个月,成人每天1.5g。吡嗪酰胺经口服后,胃肠道吸收迅速,广泛分布于全身组织中。脑脊液浓度同血药浓度近似。主要经肾脏代谢和排除。不良反应有肝脏损害、关节痛、胃肠道反应、过敏反应等。
(4)乙胺丁醇:
由Wilkinson在1959年合成,1961年发现其抗结核活性。乙胺丁醇为抑菌药,仅对繁殖期结核分枝杆菌有作用,对静止期无影响。其耐药几率为1/10 6,临床用药3~4个月后可产生耐药性。口服吸收良好,易进入细胞内,有储存作用,维持时间长。不能通过血-脑屏障,主要由尿液排出,肾功能减退时可引起蓄积中毒。成人每天用量为0.75~1g,最常见的不良反应是视神经毒性。
(5)链霉素:
1944年由Waksmsn提取,属氨基糖苷类抗生素。其对革兰阴性杆菌和部分葡萄球菌有效,对结核分枝杆菌作用明显。呈强抑菌作用,高浓度有杀菌作用。耐药几率为1/105,单用链霉素耐药性上升快,1个月后可有7%患者出现耐药,4个月后70%耐药,耐药菌毒力不减,而且不可再转为敏感性,甚至会出现链霉素依赖菌。
链霉素口服吸收少,一般采用肌内注射。穿透力差,不易渗入细胞内,主要在细胞外液。用量为0.75~1g/d,常见不良反应有口周发麻,耳毒性、肾毒性和过敏反应。
2.二线抗结核药物
(1)对氨基水杨酸钠:
1889年合成,1946年发现有抗结核作用。属抑菌药。耐药性产生慢,无交叉耐药。一般为口服,8~10g/d,通过肾脏排泄,碱化尿液有助于排泄。常见不良反应有胃肠道反应、肝功能损害、过敏反应等。
(2)乙硫异烟胺:
1956年合成,易产生耐药性,口服吸收好,能穿过血-脑屏障,经尿液排出。常见不良反应有胃肠道反应、肝毒性、神经毒性、内分泌障碍。
(3)对氨基水杨酸异烟肼:
1954年合成,同异烟肼相比,半衰期长,血药浓度高。且降低了异烟肼的不良反应,用于初治和复治结核病有良好效果。
(4)卷曲霉素:
1961年合成,其抗菌作用小于链霉素,不良反应同链霉素近似。
(5)卡那霉素和阿米卡星:
属氨基糖苷类抗生素,因安全性差,目前已少用。
(6)喹诺酮类抗生素:
主要指第三代和第四代喹诺酮类抗生素,有环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲发沙星、莫西沙星等。不良反应主要有神经系统毒性、过敏反应、胃肠道反应等。
二、抗结核化疗方案
脊柱结核的化疗方案类同肺结核。异烟肼和利福平是最基本的药物,再加吡嗪酰胺等药物联合应用。
所有药物均于早饭前顿服,疗程6~12个月,可选用下列任何一种方案:①2HRZ/ 4HR;②2SHRZ/4HR;③2EHRZ/4HR;④2HRZ/4H3R3(注:方案中数字表示月数,3表示每周3次,H =INH、R =RFP、Z =PZA、S =SM、E =EMB)。
临床常用方案:利福平0.45qm,异烟肼0.3qm,乙胺丁醇0.75qm,吡嗪酰胺0.75bid。
三、有效性判断
脊柱结核化疗有效性的判断非常重要,特别是在术前和诊断性治疗时,这关系到脊柱结核在术后是否会进展,甚至产生严重的并发症。
通常,需要在临床表现、实验室检查和影像学检查三个方面对脊柱结核化疗有效性进行判断。
实验室检查包括血沉、CRP等。虽然两者对炎症的反应没有特异性,但在已经诊断脊柱结核的基础上,能够灵敏地反映出脊柱结核的炎症程度。但是,脊柱结核在有效治疗后,血沉和CRP的下降速度比化脓性脊柱炎慢,后者通常在有效的抗生素应用2~3天时下降一半以上。
根据大多数的报道,有效抗结核化疗2周内,血沉下降20mm/h,CRP下降幅度更大,但无确切规律。对耐药菌则表现为进行性增高。有学者指出,在抗结核化疗2周时,血沉和CRP可能无明显下降;如果两者均无升高,可以选择在此时手术。也有学者要求在有效抗结核化疗4~6周,血沉和CRP降至正常时再手术。
临床表现的检测主要是体温和疼痛。由于脊柱结核多为低热或者无发热,这使体温检测不太适用,不如在感染性脊柱炎中敏感。疼痛程度是反映炎症程度较敏感的指标,但是疼痛受到卧床休息的影响,这在临床判断时应当注意。在单纯抗结核化疗时,6~8周是临床表现转变的关键点,耐药菌会表现为后凸、疼痛等的持续进展。
影像学的检测依赖于MRI,但这在有效性判断中为最后的选择。MRI能灵敏地反映椎旁肌水肿的程度,这会随着炎症的减轻而消退。其他脊柱结核的表现改变缓慢,在有效化疗的前6周,骨破坏依然能有轻度的加重,冷脓肿则在3~4个月后才能逐渐减小。
四、耐药性结核分枝杆菌
伴随临床症状的改善,冷脓肿和神经功能的恢复是判断脊柱结核化疗效果的标志。尽管如此,正如前所述,这些都不是绝对可靠的。
耐药结核病判断的金标准是细菌学诊断,需要通过实验室检查证实。结核分枝杆菌在体外生长时对一种或多种抗结核药耐药。
目前已有四种不同类别的抗药性:①单一抗结核药物耐药;②少量抗结核药物耐药:除异烟肼和利福平以外,对一种或几种抗结核药物耐药;③多药耐药性(MDR):至少对异烟肼和利福平耐药;④广泛耐药(XDR):对所有一线抗菌药物耐药,而且至少对一种注射型二线抗菌药物耐药。
临床效果反应差者指尽管血沉、CRP等对药物治疗反应良好,但是疼痛和神经症状不能缓解。这很可能是因为驼背畸形和脊髓损伤。改变化疗方案和延长治疗时间均无效。相对而言,耐药结核是因为化疗药物不能杀灭耐药结核分枝杆菌,而导致症状不能缓解,因此,改变化疗药物可以取得较好结果。
抗结核药的耐药性同之前的化疗方案密切相关。已经证实,在以前接受过抗结核治疗的患者中,耐药性的几率比首次治疗的患者高4~10倍。在这些患者中,短程化疗会产生更多的耐药菌。因此,需要延长敏感药物的治疗时间。然而,即便如此,预后依然较差。
耐药结核分枝杆菌的治疗原则:
1.治疗方案的设计应基于五种不同层次的抗结核药物。
2.至少要有四种药物有肯定的效果。应当有药敏试验指导治疗;但是,治疗方案不能依赖于乙胺丁醇、吡嗪酰胺。
3.环丙沙星不宜用作抗结核药物。
4.治疗的强化期应当为6个月,维持期为12~18个月。药物治疗应每日坚持,不能中断。
如果没有敏感性抗结核药物,那么应当应用4种以前未使用过的抗结核药物,包括在强化期应用注射剂(卷曲霉素、阿米卡星、卡那霉素),在维持期应用至少3种杀菌效果最好和耐受性最好的药物。