第三节　血栓形成

在活体的心血管内，血液中某些成分析出、凝集或血液发生凝固，形成固体质块的过程，称为血栓形成（thrombosis），所形成的固体质块称为血栓（thrombus）。血液中存在凝血系统和抗凝血系统（纤维蛋白溶解系统）。在生理状态下，血液凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，既保证了血液潜在的可凝固性又保证了血液的流动状态。若在某些激发凝血过程因素的作用下，破坏了上述的动态平衡，触发了内源性或外源性凝血系统，便可形成血栓。

一、血栓形成的条件与机制

血栓形成是血液在流动状态中由于血小板的活化和凝血因子被激活而发生的异常凝固。血栓形成的条件目前公认是由Virchow提出的三个条件：

（一）心血管内皮细胞损伤

心血管内膜的内皮细胞具有抗凝和促凝两种特性，完整的内皮细胞主要起抑制血小板黏集和凝血作用，在内皮损伤或被激活时，则引起局部凝血。

1.内皮细胞的抗凝作用

在生理情况下，其抗凝作用表现为以下几个方面：

（1）屏障作用：

完整的单层内皮细胞起屏障作用，阻止血液中的血小板、凝血因子与内皮下有促凝作用的胶原纤维相接触，防止凝血过程启动。

（2）抗血小板黏集作用：

内皮细胞合成前列环素（prostacyclin，PGI2）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和 ADP酶，抑制血小板黏集。

（3）合成抗凝血酶或凝血因子的物质：

内皮细胞产生凝血调节蛋白（thrombomodulin），它与凝血酶（thrombin）结合降低凝血酶的血浓度，还能激活血浆C蛋白，继而与由内皮细胞合成的蛋白S协同作用，灭活凝血因子Ⅴa和Ⅷa；产生肝素样分子，与抗凝血酶Ⅲ结合，灭活凝血酶、凝血因子Ⅹ、Ⅸ等。

（4）溶解纤维蛋白：

内皮细胞合成组织型纤溶酶原活化因子（tissue type plasminogen activator，t-PA），促使纤维蛋白溶解，以清除沉着于内皮细胞表面的纤维蛋白（图3-4）。

2.内皮细胞的促凝作用

在内皮损伤或受肿瘤坏死因子、白介素-1、内毒素刺激时，其将发挥促凝作用，主要表现为：

（1）合成组织因子：

激活外源性的凝血过程。

（2）合成vWF：

该因子是血小板黏附于内皮下胶原和其他表面的主要辅助因子，能与血小板表面的黏附分子GPIb结合，作为血小板与胶原结合的中介物。

（3）分泌纤溶酶原激活物抑制因子（inhibitors of plasminogen activator，PAIs）：

PAIs抑制纤维蛋白溶解（图3-4）。

3.心血管内皮损伤的原因

创伤、缺氧、感染、免疫反应、化学物质（如尼古丁）等皆能损伤内皮。临床上血栓形成多见于风湿性和细菌性心内膜炎的病变瓣膜、心肌梗死区的心内膜、静脉内膜炎、动脉粥样硬化斑块或其溃疡处、创伤性或炎症性的血管损伤部位。心血管内皮损伤，是血栓形成的最重要和最常见的原因。内皮细胞受损可导致：①内皮下胶原纤维暴露，激活血小板和凝血因子Ⅻ，启动了内源性凝血系统；②损伤的内皮细胞释放组织因子，激活凝血因子Ⅶ，启动外源性凝血系统；③屏障作用消失，有利于血小板的附壁和凝集；④产生纤溶酶原激活物抑制因子；⑤造成粗糙面，有利于血液涡流形成。

4.血小板在凝血过程中的作用

血小板活化在触发凝血过程中起重要作用。血小板在vWF的介导下黏附于内皮损伤处的胶原纤维。电镜下见血小板内的微丝和微管收缩、变形，称黏性变态；黏附后不久，血小板内α颗粒和致密颗粒（δ颗粒）释放出ADP、血栓素A2（thromboxane，TXA2）、Ca2+、5-HT、血小板因子等，其中以ADP和TXA2对血小板不断黏集起重要作用；血小板还可与纤维蛋白和纤维连接蛋白黏附，促使血小板彼此黏集成堆，称为血小板黏集堆。初时血小板黏集堆是可逆的，随着内源及外源性凝血系统的激活、凝血酶的形成，使血小板黏集堆变成不可逆性，成为血栓形成的起始点（图3-5）。

（二）血流状态的改变

血流缓慢、停滞或产生漩涡等血流状态改变，均有利于血栓形成。正常情况下红细胞和白细胞在血流的中轴流动构成轴流，外层是血小板，最外围由血浆带构成边流，将血液的有形成分与血管壁隔开，阻止血小板与内膜接触。当血流减慢或产生漩涡时可导致：①轴流散乱，血小板进入边流，增加了与内膜的接触机会和黏附于内膜的可能性；②被激活的凝血因子和凝血酶不易被冲走或稀释，在局部易达到凝血所需的浓度；③流入局部血液中的凝血物质在局部滞留促进血栓形成。

心力衰竭、久病卧床或静脉曲张患者的静脉血流缓慢易形成血栓；静脉内有静脉瓣，其内血流缓慢，而且出现漩涡，因而静脉血栓形成常以瓣膜囊为起始点；静脉不似动脉那样随心搏动而收缩或舒张，其血流有时甚至可出现短暂的停滞；静脉壁较薄，容易受压；血流通过毛细血管到静脉后，血液的黏性也会有所增加等因素都有利于血栓形成。因此，静脉血栓比动脉血栓多4倍，下肢静脉血栓比上肢静脉血栓多3倍。

心脏和动脉内血流快，不易形成血栓，但在二尖瓣狭窄时的左心房、动脉瘤内或血管分支处血流缓慢及出现旋涡时，涡流的冲力可使受损的内皮细胞脱落，并因离心力的作用使血小板靠边和聚集，则易并发血栓形成。

（三）血液凝固性增高

血液中血小板增多或黏性加大，凝血因子合成增多或灭活减少，或纤维蛋白溶解系统的活性降低，均可导致血液的高凝状态。此状态可见于遗传性和获得性疾病。在高凝血遗传性原因中，最常见为第Ⅴ因子和凝血因子Ⅱ的基因突变，有报告在患有复发性深静脉血栓形成患者中第Ⅴ因子基因的突变率高达60%。患有原发性高凝血状态的患者也可能与遗传性抗凝血酶Ⅲ、蛋白C或蛋白S先天性缺乏及纤维蛋白溶解系统的遗传性缺乏有关。在获得性高凝状态，如广泛转移的胰腺、胃肠道、肺和卵巢等脏器发生的黏液腺癌，由于癌细胞释放出促凝因子入血，引起弥散性血管内凝血（DIC）。在严重创伤、大面积烧伤、大手术后或产后导致大失血时血液浓缩、黏稠度增加，血中凝血因子Ⅰ、凝血因子Ⅱ及其他凝血因子（Ⅻ、Ⅶ）的含量增多，以及血中补充大量幼稚的血小板，其黏性增加，易于发生黏集形成血栓。此外，血小板增多以及黏性增加也可见于妊娠中毒症、高脂血症、冠状动脉粥样硬化、吸烟和肥胖症等。血栓形成有时见于组织大量坏死或细胞溶解时，如肿瘤坏死、溶血、胎盘早期剥离等，与组织因子释放入血有关。

以上血栓形成的条件往往是同时存在，并常以某一条件为主（图3-6）（表3-1）。如术后卧床、创伤时的血栓形成既有血管内皮和组织的损伤，又有长期卧床血流缓慢，大量幼稚血小板进入血流，血液凝固性增加等诸多因素的综合作用。

二、血栓形成的过程与形态类型

血栓形成包括血小板凝集和血液凝固两个基本过程。无论心脏或血管内的血栓，其形成过程都是以血小板黏附于内膜裸露的胶原开始，所以血小板黏集堆形成是血栓形成的第一步，血小板黏集堆引起涡流又形成新的血小板小丘，它们相互吻合形成珊瑚状小梁，白细胞易黏附于血小板小梁表面。血小板和白细胞崩解，释放凝血因子，加速凝血过程，终使血小板小梁纤维蛋白网架形成，使流经其中的血流更趋缓慢，纤维蛋白网架中网罗大量红细胞，一旦血栓完全阻塞血管腔，局部血流停止，血液迅速凝固形成均一的红色血栓（图3-7）。血栓形成的过程及血栓的组成、形态、大小都取决于血栓发生的部位和局部血流速度。血栓类型可分为以下四种：

（一）白色血栓

白色血栓（pale thrombus）多发生于血流较快的心瓣膜、动脉或静脉延续性血栓的起始部。大体呈灰白色小结节，表面粗糙质实，与发生部位紧密黏着（图3-8）。镜下，主要由血小板及少量纤维素构成，又称血小板血栓或析出性血栓。

（二）混合血栓

混合血栓（mixed thrombus）是由红色血栓和白色血栓相间混合构成，常见于延续性血栓的体部、动脉瘤、室壁瘤内的附壁血栓（mural thrombus）及扩张的左心房内的球形血栓（图3-9A）。在血栓头部形成后，引起其下游血流减慢和血流漩涡，从而再形成一个血小板的凝集堆，血小板堆逐渐增高延长呈梁状，在血小板小梁之间，血液发生凝固，纤维素形成网状结构，其内充满大量的红细胞（图3-9B）。此过程交替进行，形成肉眼上灰白色与红褐色交替的层状结构，又称为层状血栓。大体：呈粗糙干燥的圆柱状，与血管壁粘连。镜下：主要由淡红色无结构的不规则珊瑚状的血小板小梁和小梁间由充满红细胞的纤维素网所构成，并见血小板小梁边缘有较多的中性粒细胞黏附。

（三）红色血栓

红色血栓（red thrombus）主要见于静脉，随着混合血栓逐渐增大阻塞血管腔，使下游局部血流停止致血液凝固，常构成延续性血栓的尾部。红色血栓形成过程与血管外凝血过程相同。大体呈暗红色、湿润、有弹性、与血管壁无粘连，与死后血凝块相似。经过一段时间，红色血栓由于水分被吸收，变得干燥、无弹性、质脆易碎，可脱落形成栓塞。

（四）透明血栓

透明血栓（hyaline thrombus）发生于微循环的毛细血管及微静脉内，主要由纤维素构成均质红染的血栓，因其只能在显微镜下才能见到，又称为微血栓（microthrombus）或纤维素性血栓（fibrinous thrombus），最常见于弥散性血管内凝血（DIC）（图3-10）。

上述血栓的特点见表3-2。此外，根据血栓与管腔的关系，还可将血栓分为：阻塞性血栓（occlusive thrombus）指引起血管管腔完全阻塞的血栓。附壁血栓指黏附于心脏房室和血管内膜面的血栓。球形血栓（globular thrombus）见于左心房，二尖瓣口上方呈球形的血栓，可因心动周期中血流的改变而上下移动，一旦阻塞二尖瓣口，可导致猝死。

理论与实践

血栓与死后血凝块的区别

死后血液凝固的过程和在试管内的血液凝固相同，血液成分均匀地分布，血凝块呈一致暗红色。在慢性消耗性疾病，患者死亡过程较长时，以及在其他一些血液逐渐凝固的条件下，比重较大的红细胞沉积于底部，白细胞和纤维素在上层，则血块的下层为暗红色，上层为浅黄色略似鸡脂。血栓（图3-11）和死后血凝块的大体形态的区别可概括如表3-3。

在尸检工作中，红色血栓和死后血凝块有时很难甚至不能区别。在这种情况下，如果镜下见该血凝块表面有一层膜状的血小板黏集层，则为生前的红色血栓的有力证据。

三、血栓的结局

（一）溶解、吸收

血栓内纤溶酶原的激活和白细胞崩解释放的溶蛋白酶，可使血栓溶解。血栓溶解过程取决于血栓的大小及血栓的新旧程度。小的新鲜的血栓可被完全溶解吸收或被血流冲走，不留痕迹。较大的血栓，由于部分软化、脱落，形成栓子，可引起栓塞。

（二）机化与再通

由血管壁向血栓内长入肉芽组织，逐渐取代血栓，这一过程称为血栓机化。因纤溶酶系统的活力不足，血栓存在较久时则发生机化。较大的血栓约2周便可完全机化，此时血栓与血管壁紧密黏着不脱落。在血栓机化过程中，由于水分被吸收，血栓干燥收缩或部分溶解而出现裂隙，被新生的内皮细胞被覆于表面而形成新的血管，并相互吻合沟通，使被阻塞的血管部分地重建血流的过程，称为再通（recanalization）（图3-12）。临床将各种合金支架和组织工程血管支架放置于阻塞处，亦可以使血管再通。

理论与实践

血管支架是指在管腔球囊扩张成形的基础上，在病变段置入内支架以达到支撑狭窄闭塞段血管，减少血管弹性回缩及再塑形，保持管腔血流通畅的目的。主要分为冠脉支架、脑血管支架、肾动脉支架、大动脉支架等。支架的类型按照在血管内展开的方式分可分为自展式和球囊扩张式两种。植入传统的金属支架后，由于支架受到血管的弹性回缩力、支架对血管壁的损伤、血管的长期牵拉作用以及异物的炎性反应等，将导致血管内膜增生进而引起血管平滑肌细胞的增殖和血栓形成，易导致支架内再狭窄。生物可降解支架的暂时存留性特点与血管内再狭窄的时间相吻合，生物可降解支架在血管内皮化完成后开始降解保持了血管结构的完整、稳定了血管的内环境，支架如期降解则可克服支架自身的血栓源性及异物性，正受到材料学和医学界的广泛关注。

（三）钙化

血栓发生大量的钙盐沉着，称为血栓钙化，可形成静脉石（phlebolith）或动脉石（arteriolith）。

四、血栓对机体的影响

血栓形成对破裂的血管起堵塞裂口和止血的作用。这是对机体有利的一面。如慢性消化性溃疡底部和肺结核性空洞壁的血管，在病变侵蚀前已形成血栓，避免了大出血的危险。在炎症灶周围血管内血栓形成可防止病菌或毒素蔓延播散。但多数情况下血栓形成对机体则造成不利的影响，甚至是致命的危害。

（一）阻塞血管

血栓可阻塞血管，其后果取决于组织、器官内有无充分的侧支循环。动脉血管未完全阻塞管腔时，可引起局部器官或组织缺血导致实质细胞萎缩；若完全阻塞而又无有效的侧支循环时，可引起局部器官或组织的缺血性坏死（梗死）。如脑动脉血栓引起脑梗死；冠状动脉血栓引起心肌梗死；血栓性闭塞性脉管炎时引起患肢的坏疽等。静脉血栓形成，若未能建立有效的侧支循环，则引起局部淤血、水肿、出血，甚至坏死。如肠系膜静脉血栓可引起肠的出血性梗死。肢体浅表静脉血栓，由于有丰富的侧支循环，通常只在血管阻塞的远端引起淤血水肿。

（二）栓塞

血栓的整体或部分脱落成为栓子，随血流运行可引起栓塞。若栓子内含有细菌，可引起栓塞组织的败血性梗死或脓肿形成。

（三）心瓣膜病

心内膜炎患者，心瓣膜上反复发作的血栓形成及机化，可使瓣膜瓣叶粘连增厚变硬，腱索增粗缩短，引起瓣口狭窄或关闭不全，导致心瓣膜病。

（四）出血

出血见于DIC，微循环内广泛性透明血栓形成，可引起全身广泛性出血和休克。