第四节　细胞死亡

细胞受损达到不可恢复的程度，称为不可逆性损伤（irreversible injury），即细胞死亡。细胞死亡是机体最重要的病理变化之一，涉及体内所有的细胞类型，是缺血、缺氧、感染、毒素及免疫反应等各种体内、外有害因素作用的最终和最重结果。

细胞死亡有两种主要形态学类型：坏死和凋亡。坏死是细胞病理性死亡的主要形式，凋亡主要见于细胞生理性死亡，但也出现于许多病理性状况下，两者具有不同的发生机制、生物化学特点、形态变化以及生理病理意义。细胞经由何种方式死亡，一方面有赖于外来刺激的强度、持续时间、死亡过程的速度、受累细胞ATP缺失的程度，另一方面更受制于细胞内基因程序性表达状况等。

一、坏死

坏死（necrosis）是以酶溶性变化为特点的活体内局部组织细胞的死亡，可因较强的致病因素直接导致，但大多数由可逆性损伤发展而来。坏死的主要特征是细胞内蛋白质变性、细胞膜损伤、细胞器破坏、ATP生成减少、细胞肿胀溶解等，常见的原因有缺血、缺氧、代谢障碍、免疫紊乱、创伤、中毒感染及炎症。

细胞发生坏死的形态学变化基于两个重要机制：一是酶水解消化，这些酶主要来自坏死细胞自身溶酶体（自溶），同时也来自坏死细胞周围浸润的中性粒细胞溶酶体（异溶）；二是蛋白质变性，由于损伤和随后的细胞内酸中毒，使细胞结构蛋白和酶蛋白性质发生改变。

（一）基本病理变化

镜下，坏死的基本病变在细胞死亡后数小时内陆续出现，最终导致细胞代谢停止、结构破坏和功能丧失。

1.细胞核的改变

细胞核的变化是细胞坏死的主要形态学标志，一般依序呈现核固缩、核碎裂、核溶解。①核固缩（pyknosis）：是由于细胞核内水分脱失、染色质浓缩、染色变深、核体积缩小引起；②核碎裂（karyorrhexis）：核膜破裂，同时核染色质崩解为小碎片散布在胞质内；③核溶解（karyolysis）：在脱氧核糖核酸酶的作用下，染色质的DNA分解，细胞核失去对碱性染料的亲和力，核染色变淡，甚至只能见到核的轮廓。最后，核的轮廓也完全消失（图1-12）。

2.细胞质的改变

表现为胞质核糖体逐渐减少或丧失，使胞质与碱性苏木素染料的结合减少，而与酸性染料伊红的亲和力增高而使胞质红染呈嗜酸性。

3.间质的改变

在各种溶解酶的作用下，基质崩解，胶原纤维肿胀、断裂或液化。

最终坏死的细胞和崩解的间质融合成一片模糊的、颗粒状的、无结构的红染物质。

上述坏死形态改变虽然属于坏死后的自溶变化，但与机体死亡后的组织自溶不同，活体局部组织坏死可引起明显的炎症反应；而尸体自溶不伴有炎症反应。

大体，当坏死组织范围较小，常常无法辨认。只有坏死组织达到较大的范围时，才有可能出现形态方面的改变。表现为外观混浊、无光泽，失去正常组织的弹性；因为没有正常的血液供给而温度较低，无血管搏动，切开时没有新鲜血液流出；并失去了感觉（皮肤痛、触痛）及运动功能（肠管蠕动）等。临床上称为失活组织，应给予及时切除。

（二）类型

由于坏死组织酶的分解或蛋白质的变性所占据的作用不同，可出现不同的形态学变化，表现为以下几种类型：

1.凝固性坏死（coagulative necrosis）

凝固性坏死是指组织坏死后水分脱失、蛋白质凝集所形成的灰白或黄白色比较干燥的凝固体。常见于心、肾、脾等器官的缺血性坏死（梗死）。大体：坏死灶干燥较硬，呈土黄色；与健康组织分界清楚，坏死灶与周围组织交界处常常出现一暗红色充血出血带（图1-13）。镜下：坏死组织的细胞核发生核固缩、核碎裂、核溶解，胞质呈嗜酸性染色，但组织结构的轮廓可保留一段时间。如肾的贫血性梗死初期，肾小球及肾小管的细胞已呈现坏死性改变，但肾小球、肾小管及血管等轮廓仍可辨认。

干酪样坏死（caseous necrosis）是凝固性坏死的一个特殊类型。主要见于由结核分枝杆菌引起的坏死。由于坏死组织分解彻底，组织结构被破坏，因而镜下仅见一些红染的无结构的颗粒状物质。由于坏死组织含有较多的脂质（主要来自结核分枝杆菌及中性粒细胞），因而大体察呈淡黄色、质地松软的物质，状似干酪，故名干酪样坏死（图1-14）。这种坏死不易吸收，并含有大量的结核分枝杆菌。

2.液化性坏死（liquefactive nerosis）

液化性坏死是由于坏死组织中可凝固的蛋白质少，或水和磷脂的成分占优势，或酶的分解作用强，使坏死组织变为液态。最常发生在脑和骨髓，故脑的液化性坏死也称为脑软化（图1-15）。脓液、脂肪坏死和由细胞水肿而来的溶解性坏死都属于液化性坏死。

脂肪坏死是液化性坏死的特殊类型，主要分为酶解性脂肪坏死和外伤性脂肪坏死两种。前者见于急性胰腺炎时，胰脂酶外逸消化胰腺自身及其周围器官的脂肪组织。后者好发于皮下脂肪组织尤其是女性乳房，脂肪细胞破裂、脂肪外溢，在局部形成肿块。

3.纤维素样坏死（fibrinoid necrosis）

纤维素样坏死是发生于结缔组织和血管壁的一种坏死。镜下，病变部位的组织结构消失，胶原纤维崩解、断裂为境界不清的颗粒状、小条或小块状无结构的物质，呈强嗜伊红染色。状似纤维蛋白，有时纤维蛋白染色呈阳性，又称为纤维蛋白样坏死。多见于变态反应性结缔组织病（风湿病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎）和急进性高血压病的血管壁。

纤维素样坏死的形成机制与抗原-抗体复合物引发的胶原纤维肿胀崩解、结缔组织免疫球蛋白沉积、或血液纤维蛋白渗出有关。

4.坏疽（gangrene）

坏疽是指直接或间接与外界大气相通的组织、器官较大范围的坏死，同时伴有腐败菌的感染而形成的特殊的形态学改变。表现为：坏死组织经腐败菌分解产生硫化氢，与血红蛋白中分解出来的铁相结合形成硫化铁，使坏死组织呈黑色、暗绿色。根据发生的原因及形态特点，坏疽分为以下三种类型：

（1）干性坏疽（dry gangrene）：

多见于动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎和冻伤等疾病时的四肢末端。因动脉阻塞而静脉回流通畅，使坏死组织水分含量较少，加上体表水分的蒸发，使病变局部干燥皱缩，呈黑褐色。腐败菌感染一般较轻，与周围健康组织有明显的分界线。

（2）湿性坏疽（wet gangrene）：

多发生于与外界相通的内脏（肠、子宫、肺等），也可见于四肢。常常由于动脉阻塞的同时伴有静脉回流受阻。由于坏死组织含有较多的水分，适合腐败菌生长，感染多较严重。局部明显肿胀，呈暗绿色或污黑色，伴恶臭。由于炎症反应较重，故坏死组织与健康组织间无明显分界线，同时可引起严重的全身中毒症状，甚至可发生中毒性休克而死亡。常见的湿性坏疽有坏疽性阑尾炎、肠坏疽（图1-16）、肺坏疽及产后坏疽性子宫内膜炎等。当四肢动脉闭塞而静脉回流受阻、伴有淤血水肿时，也可发生湿性坏疽。

（3）气性坏疽（gas gangrene）：

为湿性坏疽的一种特殊类型。主要见于严重的深达肌肉的开放性创伤合并产气荚膜杆菌等厌氧菌感染时。由于细菌分解坏死组织时产生大量气体，使坏死组织内含有大量气泡而呈蜂窝状，按之有“捻发”音，污秽棕褐色。气性坏疽发展迅速，中毒症状明显，后果严重，需紧急处理。

案例1-2

患者5岁，10天前被自行车撞及左小腿后侧腓肠肌处，皮肤略有损伤；小腿肿胀，疼痛难忍。第二天局部出现红、肿、热、痛；第3天体温升高达39℃。第4天下肢高度肿胀，下达足背，最大周径为48cm，疼痛更甚，在皮肤裂口处流出血性液体。在当地医院用大量抗生素治疗，未见效果。第6天，左足指呈污黑色。第10天黑色达足背，与正常组织分界不清。随后到当地医院就诊，行左下肢截肢术。病理检查，左下肢高度肿胀，左足部污黑色，纵行剖开动、静脉后，见动、静脉血管内均有暗红色条状的固体物阻塞，长约10cm，与管壁黏着，固体物镜检为混合血栓。

思考：

1.请根据临床表现及病理变化做出诊断，并说明其诊断依据。

2.简述疾病的发生、发展过程。

（三）结局

组织坏死后成为机体内的异物。机体通过各种方式处理坏死组织，以利于局部组织的修复。不同组织的坏死，其结局不一样。基本反应表现为细胞自溶，并在局部引发急性炎症反应。

1.溶解吸收

坏死组织被中性粒细胞及坏死组织释放的水解酶溶解液化，经由淋巴管、血管吸收或被巨噬细胞吞噬消化。小范围的坏死可完全吸收；较大范围的坏死溶解液化后可形成囊腔或缺损。

2.分离排出

较大坏死灶不能完全溶解吸收时，则发生炎症反应，使坏死组织与健康组织分离，在局部形成缺损。发生于皮肤或黏膜较深的缺损称为溃疡（ulcer）（图1-17）；局限在表皮和黏膜浅表的缺损，称为糜烂（erosion）。与外界相通的内脏器官（肾、肺等），坏死组织液化经自然管道（输尿管、气管）排出所形成的空腔，称为空洞（cavity）。

3.机化

坏死组织如果不能完全溶解吸收或分离排出时，则由新生的毛细血管和成纤维细胞构成的肉芽组织逐渐长入并将其取代，这个过程称为机化（organization），最后形成瘢痕组织。

4.包裹、钙化

坏死组织范围较大，或坏死组织难以溶解吸收，或不能完全机化，则由新生的纤维结缔组织加以包绕，称为包裹（encapsulation）。其中的坏死组织可继发钙盐沉积，引起营养不良性钙化，如结核病灶内干酪样坏死的钙化。

（四）对机体的影响

坏死组织的代谢停止、功能丧失，对机体的影响与坏死组织发生的部位和范围及坏死器官的储备及代偿能力等因素有关：①一般组织器官的小范围坏死，对机体影响不明显；较大范围的组织坏死由于分解吸收毒素，可引起严重的全身中毒症状。②发生在重要脏器，如心、脑等器官的坏死，常导致严重的功能障碍，甚至危及患者的生命。③肺、肾等成对器官的储备代偿能力较强，即便一侧器官有较大范围的坏死时，可通过对侧器官进行功能代偿，一般不会明显影响其功能。

二、凋亡

凋亡（apoptosis）是指活体内单个细胞或小团细胞在发育过程中或某些致病因素的作用下，通过细胞内基因及其产物的调控而发生的一种主动而有序的自我死亡过程，故又称程序性细胞死亡（programmed cell death）。这种方式死亡的细胞一般质膜（细胞膜和细胞器膜）不破裂，也不会引起急性炎症反应。在发生机制及形态学特点上不同于细胞坏死。

凋亡多数为细胞的生理性死亡，是细胞衰老过程中功能逐渐减退的结果；也可见于病理过程中。凋亡在胚胎的发育、形态的发生、机体的防御、疾病的损伤及肿瘤的发生发展中起着重要作用。

细胞凋亡的形态学变化是多阶段的。电镜下可表现为胞质浓缩、细胞体积缩小，细胞器紧密；核固缩为均一的致密物，并逐渐断裂为大小不一的片段；胞膜不断出芽、包裹胞质、细胞器及细胞的核碎片，并脱落形成数个大小不等的凋亡小体（apoptotic body）（图1-18）。凋亡小体可被邻近的巨噬细胞或上皮细胞吞噬、降解而不引起炎症反应。

理论与实践

脑死亡

脑死亡是指以脑干或脑干以上中枢神经系统永久性地功能丧失为参照系而宣布死亡的标准。世界卫生组织（WHO）医学科学国际委员会对脑死亡诊断提出了五项标准：①昏迷，对整个环境应答反应消失；②各种反射消失，瞳孔无对光反射，呈扩张状态；③自主呼吸消失，包括停止人工呼吸3分钟后仍无自主呼吸；④如果不以人工维持，血压急剧下降；⑤甚至给予刺激，脑电图呈直线。以上情况应除外低体温（小于23℃）患者和药物滥用者。24小时重复上述测试，结果不变。

脑死亡标准的确立对于现代医学有非常重要的指导意义：①指导医生正确地实施复苏与抢救。确定准确的死亡时间，减少法律纠纷。②合理有效地分配有限的医学资源。对于无任何生还希望的脑死亡患者继续救治，既是对医疗经费、医疗设备与人力资源的无效浪费，也是对“死”者尸体的不尊重，也不符合伦理道德。③有利于器官移植的开展。脑死亡者可以捐出体内活的器官救治更多的生命，这是死者对人类的最后奉献，也是爱心的最后奉献。④在伦理学上更体现了对人的尊重。对已无生还希望的脑死亡患者机械地维持呼吸与循环，是对尸体的侵犯。长期维持这种状态，是对家属及亲友身心的折磨和财富的消耗，也是对医疗资源的无效浪费。