第三节　细胞、组织的可逆性损伤

大部分轻度细胞和组织的损伤在应激和有害因素去除后可恢复正常，称为可逆性损伤（reversible injury）。可逆性损伤导致的形态学改变称为变性（degeneration），是指细胞内和（或）细胞间质出现异常物质或正常物质过度蓄积，多伴有细胞、组织或器官功能低下。异常物质有感染产物或异常代谢产物、矿物质、外源性色素等；正常物质可为水分、脂质、蛋白、糖类和内源性色素等。这些异常物质或正常物质既可以是内源性的，也可以是外源性的，但通常以内源性为主。

出现异常物质或正常物质过度蓄积的原因有：①正常内源性物质产生过多，或虽正常产生但消除能力不足，如肝细胞因脂质转运障碍导致肝脂肪变；②正常或异常内源性物质因先天或后天代谢的缺陷，如包装、转运、分泌的缺陷而造成积聚，如α1抗胰蛋白酶缺乏症时，因该酶单个氨基酸的改变导致蛋白折叠缺陷，引起该酶在肝细胞内质网内积聚；③异常外源性物质沉积，细胞无消化这些物质的酶或无力将这些物质转运出体外，如炭末、文身色素和某些矿物质等。

各种细胞可能发生不同类型的可逆性损伤，每种可逆性损伤又有其独有的形态学特征。细胞、组织损伤显露出形态学变化需要一定的时间，且需要相应敏感的方法才能检测到。如通过组织化学或超微结构技术，可以在细胞损伤后数分钟到数十分钟内观察到其最初的改变；而通过光学显微镜或大体观察所能发现的改变，则需要在细胞损伤后数小时甚至数天才能被观测到。

一、细胞水肿

细胞水肿（hydropic degeneration）或称为水样变性，凡能引起细胞液体和离子内稳态变化的损害，如缺血、缺氧、感染、中毒等，都会造成细胞膜钠泵功能和ATP产生障碍，使细胞内大量水和钠潴留，但通常细胞水肿对组织或细胞功能没有重大影响。

1.机制

细胞水肿好发于心、肝、肾等实质性脏器，起因于细胞容积和胞质离子浓度调节机制的下降。由于能量依赖性钠泵（Na+-K+-ATP酶）功能下降，细胞内形成高钠浓度，吸引大量水分子进入细胞，以维持细胞内、外离子等渗，其结果是细胞内水、钠的潴留。此后，由于无机磷酸盐、乳酸和嘌呤核苷酸等代谢产物蓄积，可进一步增加渗透压负荷，加重细胞水肿。去除病因后，水肿细胞的结构和功能可以恢复正常。

2.基本病理变化

大体，发生细胞水肿的组织器官体积增大、颜色变淡、边缘变钝、包膜紧张；切面隆起、颜色苍白而混浊。镜下，细胞体积增大；病变初期，表现为胞质内出现细小红染颗粒状物；随着胞质内水分含量增多，细胞明显肿大，胞质染色变淡、疏松化，甚至呈空泡状（图1-7）；严重时整个细胞膨大如气球状，故称为气球样变。可见于急性普通型病毒性肝炎。电镜下见线粒体肿胀、嵴变短变少，内质网扩张，核糖体脱失，呈空泡状。

3.结局

细胞水肿是轻度损伤的表现，是一种可复性的损伤。原因消除后可恢复正常的形态和功能。病变不断进展，严重的细胞水肿可发生坏死。

二、脂肪变

脂肪变（fatty change）是指甘油三酯（中性脂肪）异常蓄积于非脂肪细胞内。细胞脂肪变的原因包括感染、中毒、缺氧、贫血、糖尿病、肥胖症、酗酒等，导致核糖体功能失调及脂质-蛋白质代谢解耦联。脂肪变一般是可逆的，细胞质内中度以下的脂肪变多不会严重影响细胞功能。

1.原因

脂肪变多发生于代谢旺盛、耗氧较大的器官如肝脏、心脏和肾脏。常由于严重的感染、长期贫血、缺氧、中毒及营养不良等因素干扰或破坏细胞的脂肪代谢而引起。由于肝是脂肪代谢的重要场所，因此，肝细胞脂肪变最为常见。肝细胞脂肪酸代谢过程中的某个或多个环节由于各种因素的作用而发生异常，可引发脂肪变。主要有以下三方面因素：①脂蛋白的合成发生障碍：当合成脂蛋白的原料（如磷脂或组成磷脂的胆碱、蛋氨酸等物质）缺乏，或由于化学毒物或其他毒素破坏内质网结构或抑制某些酶的活性时，使肝细胞不能将甘油三酯正常地合成脂蛋白并将过多的脂质运出肝细胞外，造成脂质成分在肝细胞内的蓄积。②中性脂肪合成过多：饥饿状态或某些疾病如糖尿病患者的糖利用障碍时，需从脂库中动用大量脂肪。其中多以脂肪酸的形式进入肝脏，使肝细胞合成脂肪增多，以至于超过了肝脏将其氧化、利用和合成脂蛋白运输入血的能力，导致脂肪在肝细胞内蓄积。③脂肪酸氧化障碍：在淤血、缺氧、感染、中毒等情况下，可使肝细胞受损，影响脂肪酸的氧化及脂蛋白的合成，使肝细胞对脂肪的利用下降，造成肝细胞内脂肪含量过多。

2.基本病理变化

大体，脂肪变的器官体积增大，边缘变钝，包膜紧张、颜色变黄，切面触之油腻感。镜下，脂肪变的细胞体积变大，胞质内出现大小不等的脂质空泡。脂质空泡是由于胞质内的中性脂肪等脂质成分在石蜡切片制作过程中被有机溶剂溶解所致。有时不易与水样变性之空泡相区别，此时可将冰冻切片用苏丹Ⅲ或锇酸作脂肪染色来加以鉴别，前者将脂肪染成橘红色，后者将其染成黑色。早期小的脂肪空泡出现在细胞核的周围；以后随着脂肪变的加重，空泡逐渐变大，分布于整个胞质中。严重时可融合成一个大泡，将细胞核挤向一边，形态类似脂肪细胞。电镜下可见脂质空泡为电子密度较高、有界膜包绕的圆形均质小体，称为脂质小体（liposome）。

肝细胞是脂肪代谢的主要场所，最常发生脂肪变。肝细胞脂肪变时，肝小叶内脂质空泡的分布与病因有一定关系。例如肝淤血时，肝小叶中央区缺血较重，因此脂肪变首先发生在肝小叶中央区。若长期慢性淤血，则小叶中央区的肝细胞大多萎缩、消失，而小叶周边区的肝细胞因缺氧也发生脂肪变。磷中毒时肝脂肪变则首先发生在小叶周边区，然后随着病变的进展累及整个肝小叶。可能与小叶周边区肝细胞代谢活跃、对磷中毒更为敏感有关。当肝组织弥漫而严重的脂肪变时，称为脂肪肝（fatty liver）（图1-8）。严重的肝脂肪变可进展为肝坏死和肝硬化。

心肌脂肪变多见于贫血、缺氧、中毒及严重感染等。最常累及左心室的内膜下心肌和乳头肌。由于心肌血管的分布特点，各部位缺氧程度轻重不一，脂肪变程度也不一致。脂肪变的心肌呈黄色，正常的心肌呈暗红色，两者相间排列，形成红黄色斑纹，状似虎皮，称为“虎斑心”。镜下，心肌细胞胞质中脂肪空泡多较细小，呈串珠状排列于纵行的肌纤维间。电镜下脂质小体主要位于心肌纤维Z带附近和线粒体分布区内。严重的心肌脂肪变，可使心肌收缩力下降，甚至可导致心力衰竭的发生。

肾脂肪变可见于严重贫血、中毒、缺氧或一些肾脏疾病时。由于肾小球毛细血管通透性升高，近曲小管的上皮细胞可吸收漏出的脂蛋白而导致脂肪变。镜下脂滴主要位于肾近曲小管细胞基底部，严重者可累及肾远曲小管。

3.结局

脂肪变是可逆性病变。病因消除后，病变的细胞在形态和功能上可恢复正常。严重的脂肪变可出现坏死，引起纤维组织增生，进而导致组织器官的功能障碍。如酒精中毒引起的脂肪肝可发展成为肝硬化。

三、玻璃样变

玻璃样变（hyaline degeneration）又称透明变，是指HE染色切片中，细胞内或间质中出现均质红染、半透明的玻璃样物质。玻璃样变是一个比较笼统的病理形态学概念，它包括镜下物理性状相同，而化学成分、发生机制不同的三种病变：

1.血管壁的玻璃样变

多发生于高血压病时的肾、脑、脾及视网膜的细动脉。高血压病时，全身细动脉持续痉挛，使血管内膜缺血受损，内膜的通透性增高，血浆蛋白渗入动脉内膜，在内皮细胞下凝固成均质红染、无结构的玻璃样物质。使细动脉内膜增厚、管壁变硬，管腔狭窄、甚至闭塞，即细动脉硬化症。可引起循环阻力增加，使血压升高；并导致心、肾、脑的缺血性病变（图1-9）。玻璃样变的细动脉壁弹性下降，脆性增加，易继发扩张、破裂和出血，是导致高血压病脑出血的重要病理学基础。

2.结缔组织玻璃样变

是胶原纤维老化的表现。常见于瘢痕组织及纤维化的肾小球。镜下，结缔组织内的纤维细胞明显减少，胶原纤维增粗并互相融合为梁状、带状或片状，失去纤维性结构。较大范围玻璃样变的纤维结缔组织大体呈灰白色、半透明状，质地较硬韧并缺乏弹性。结缔组织玻璃样变的机制目前尚不清楚。有人认为在纤维瘢痕老化过程中，原胶原蛋白分子之间的交联增多、胶原纤维互相融合、并有较多的糖蛋白积聚所致；也可能是由于缺氧、炎症等原因，造成局部pH升高或温度升高，致使原胶原蛋白分子变性并互相融合而形成的。

3.细胞内玻璃样变

是指各种原因导致细胞胞质内出现大小不等、均质、红染、无结构的蛋白性物质或团块。可见于：①肾小球肾炎或其他伴有明显蛋白尿的疾病时，原尿中的蛋白成分被肾近曲小管上皮细胞吞饮并在胞质内融合，形成镜下大小不等、圆形的红染小滴（玻璃样小滴）；②慢性炎症时，病灶内的浆细胞胞质内可出现红染、圆形的玻璃样物质，称为拉塞尔小体（Russell body），是免疫球蛋白在细胞内堆积的结果；③酒精性肝病时，肝细胞胞质内可出现马洛里小体（Mallory body）。电镜下，这种物质由密集的细丝构成，是细胞内角蛋白聚集的结果。

四、淀粉样变

淀粉样变（amyloid change）是细胞间质淀粉样蛋白质和黏多糖复合物的蓄积，因具有类似于淀粉物质的染色特征而得名。

1.机制

也是一类形态学和特殊染色相近，但化学结构和产生机制不同的病变。淀粉样物质分别可由淀粉样免疫球蛋白轻链（AL）、β2-淀粉样微球蛋白等淀粉样相关血清蛋白（AA）、降钙素、转甲状腺素蛋白等淀粉样内分泌蛋白（AE）等组成。淀粉样蛋白多肽链分别排列折叠为α螺旋或β折叠片段，这些固有构型对实现蛋白质功能及细胞器间运输起关键作用。间质淀粉样物质的蓄积，可能是因为机体内缺乏能消化β折叠片段淀粉样物质的酶。

2.基本病理变化

镜下，淀粉样变物质主要沉积于细胞间质、小血管基膜下或沿网状纤维支架分布，HE染色特点为淡红色均质细丝状团块。淀粉样变可经一些特殊染色方法显示，如被刚果红染成橘红色，遇碘为棕褐色，再加稀硫酸便呈蓝色。电镜下其为不分支的原纤维网，还含有血清α-球蛋白构成的非纤维性五角形物质和硫酸肝素等。

淀粉样变可为局部性或全身性。局部性淀粉样变发生于脑、皮肤、结膜、舌、喉、肺等处，也见于阿尔茨海默病、肽-激素产生肿瘤、甲状腺髓样癌等，主要成分是β/A-4跨膜蛋白、β2-淀粉样微球蛋白、降钙素及转甲状腺素蛋白。全身性淀粉样变又可分原发性和继发性两类，前者多同时累及肝、肾、脾、心等器官；后者常见于老年人和结核病等慢性炎症以及霍奇金病、多发性骨髓瘤等肿瘤的间质中。

五、黏液样变

黏液样变（mucoid degeneration）是间质中黏多糖类物质和蛋白质的蓄积。黏多糖类物质由包含N-乙酰己糖胺重复二糖末端的聚合物如葡糖胺聚糖、透明质酸等组成。借助alcian blue等特殊染色，可将黏液样变物质与分泌上皮产生的黏液相区别。

黏液样变可表现为局部性和全身性。局部性黏液样变常见于间叶组织肿瘤、动脉粥样硬化斑块、结缔组织疾病和营养不良患者的骨髓和脂肪组织等。镜下特点是在疏松间质内见多突起星状纤维细胞，散在分布于灰蓝色的黏液基质中。全身性黏液样变多见于甲状腺功能减退症，由于透明质酸酶活性的下降，含有大量透明质酸的黏液样物质及水分在皮肤和皮下组织中蓄积，形成黏液性水肿。

六、病理性色素沉着

指细胞内和组织中有色物质（色素）的异常蓄积称为病理性色素沉着（pathologic pigmentation）。有些色素是正常组织内存在的，如黑色素；有些色素是病变状态下出现的，如肺内炭末颗粒的沉着。根据色素的来源不同，可分为内源性和外源性两类。内源性色素主要是指机体内生成的色素，如含铁血黄素、胆色素、脂褐素和黑色素等；外源性色素主要来自体外，如文身进入皮内的色素。常见的病理性色素有以下几种：

1.含铁血黄素

镜下，为一种具有折光性的金黄色或棕黄色粗大颗粒，是由铁蛋白（ferritin）微粒集结而成的色素颗粒。是由巨噬细胞摄取血管中逸出的红细胞，在其溶酶体作用下，使血红蛋白的Fe3+与蛋白质结合形成可见的铁蛋白微粒。由于含铁血黄素分子中含有三价铁，普鲁士蓝或柏林蓝反应呈蓝色。可见于左心衰竭引起慢性肺淤血时，漏入肺泡腔内的红细胞被巨噬细胞吞噬后形成含铁血黄素。由于这种吞噬大量含铁血黄素的巨噬细胞常出现在左心衰竭的肺组织中，故将此种细胞称为心力衰竭细胞（heart failure cell）（图1-10）。此外，溶血性贫血疾病时，由于大量红细胞的破坏、被巨噬细胞吞噬，在溶酶体酶分解作用下形成含铁血黄素。可发生全身性沉积，主要见于肝、脾、骨髓及淋巴结等器官组织内。

2.脂褐素

脂褐素为细胞自噬溶酶体内不被消化的细胞器残体，来源于细胞器膜不饱和脂肪酸过氧化产生的脂质聚合物和蛋白磷脂复合物，是细胞以往受到自由基损伤的结果，也被称为消耗性色素或老年性色素。镜下，脂褐素在细胞中常位于核周或核的两端，为黄褐色细颗粒，可见于营养不良、慢性消耗性疾病及老年人的肝细胞和心肌细胞中，亦可在正常神经细胞或附睾细胞内见到。

3.胆红素

也是巨噬细胞吞噬红细胞或血红蛋白后所形成的一种衍生物。在镜下为黄褐色或黄绿色、不含铁的折光性小颗粒或团块。一般为溶解状态。血液中胆红素过多时可把组织染成黄色，称为黄疸。在胆道堵塞及某些肝疾患者中肝细胞、毛细胆管及小胆管内可见许多胆红素。

4.黑色素

是在酪氨酸酶的作用下，黑色素细胞胞质中的酪氨酸氧化聚合而形成的大小不一的棕褐色或深褐色颗粒状色素。由于黑色素细胞含有酪氨酸酶，故当加上多巴时，则出现与黑色素相似的物质，称多巴反应阳性；相反，表皮下吞噬了黑色素的组织细胞，因不含酪氨酸酶，故多巴反应阴性。用此方法可以鉴别黑色素细胞和噬黑色素细胞。正常人皮肤、毛发、虹膜、脉络膜等处都有黑色素的存在。在疾病的情况下，局部性黑色素沉着见于色素痣、恶性黑色素瘤等。而肾上腺皮质功能减退的Addison病患者可出现全身性皮肤、黏膜的黑色素沉着。

七、病理性钙化

在骨和牙齿以外的其他组织内有固体性钙盐的沉积称为病理性钙化（pathologic calcification）。沉积的钙盐主要是磷酸钙和碳酸钙。组织内钙盐沉积较多量时，肉眼表现为石灰样坚硬颗粒或团块状外观。不能吸收而长期存在于体内时，可刺激纤维组织增生将其包裹。HE染色时钙盐呈蓝色颗粒状。起初钙盐颗粒微细，以后可聚集成较大颗粒或团块状。病理性钙化因发生的原因不同分为营养不良性钙化和转移性钙化两种类型。

1.营养不良性钙化（dystrophic calcification）

是指机体本身钙、磷代谢正常，血钙不升高，钙盐在变性、坏死的组织或异物中的沉积。这种钙化很常见，常发生在结核坏死灶、脂肪坏死灶、动脉粥样硬化斑块内、坏死的寄生虫虫体、虫卵及其他异物等（图1-11）。其发生机制可能与局部碱性磷酸酶升高有关。坏死细胞中的溶酶体释放碱性磷酸酶、水解有机磷酸酯，使局部磷酸超过了正常值，导致磷酸钙沉积。

2.转移性钙化（metastatic calcification）

是由于全身性的钙、磷代谢障碍，引起机体血钙或血磷升高，导致钙盐在正常组织内沉积，如肾小管、肺泡壁、胃黏膜等处。转移性钙化较少见。可见于甲状旁腺功能亢进、骨肿瘤严重破坏骨组织或过多接受维生素D时，使大量骨钙入血，引起高血钙，而造成转移性钙化。

病理性钙化对机体的影响视具体情况而异。转移性钙化可使钙化的组织、细胞功能下降甚至丧失；但结核病灶的钙化可使其中的结核分枝杆菌失去活力，使局部病变停止发展，病情处于相对稳定阶段。然而钙化灶中的结核分枝杆菌往往可以继续存活，一旦机体抵抗力下降，则有可能使结核病复发。血管壁的钙化可以使血管壁变硬、变脆，易引起破裂出血；心瓣膜上的钙化则可导致瓣膜变硬、变形，引起血流动力学的改变，严重时发生心力衰竭。