第一节　适应

细胞和由其构成的组织、器官对过度或过少生理需求及内、外源轻微病理刺激产生的非损伤性应答反应称为适应（adaptation）。包括功能代谢和形态结构变化两方面，通常首先出现功能代谢的适应性改变，而后才出现形态学改变。如饥饿时血糖不足，可通过分解脂肪以维持能量供应；当血钙降低时，刺激甲状旁腺素分泌增多，使骨中的钙离子释放入血以达到平衡。适应的目的在于避免细胞和组织受损，在一定程度上反映了机体的调整应答能力，因此适应是介于正常与损伤之间的一种状态。

适应的形态学类型是萎缩、增生、肥大和化生，表现为细胞体积、细胞数目、细胞分化等的改变（图1-1）。适应性反应的机制包括细胞特殊的受体功能上调或下调，或者是细胞合成新的蛋白质，或由合成一种蛋白质向合成另一种蛋白质转换，或某种原有蛋白质产生过多。因此，细胞和组织的适应性反应能够发生在以下任何一个环节，如基因表达及其调控，与受体结合的信号转导，蛋白质的合成、运送和输出等。

细胞通过在形态结构、功能代谢上等一系列适应性改变，与变化的内、外环境间达到新的平衡。一般而言，病因去除后，适应细胞可逐步恢复正常。

一、萎缩

萎缩（atrophy）是指已发育正常的器官和组织，因实质细胞的体积变小和（或）数量减少而导致的体积缩小。组织、器官的实质细胞萎缩时，常继发其间质（主要是脂肪组织）增生，有时可使组织、器官的体积大于正常，称为假性肥大（见于萎缩的胸腺、肌肉等）。萎缩和发育不全（hypoplasia）及未发育（aplasia）不同，后两者分别指组织或器官未发育至正常大小，或处于根本未发育的状态。

萎缩一般是由于细胞功能活动降低、血液及营养物质供应不足以及神经和（或）内分泌刺激减弱等引起细胞合成代谢减少而分解代谢增多引起，以适应其营养水平低下、能量需求减少的环境。萎缩分为生理性萎缩和病理性萎缩两类。

（一）生理性萎缩

常与年龄有关。许多组织和器官当机体发育到一定阶段时会逐渐萎缩。如青春期后胸腺逐步萎缩；绝经后的卵巢、子宫及乳腺开始萎缩。老年人几乎所有的器官都发生不同程度的萎缩。

（二）病理性萎缩

按其发生的原因不同可分为以下几个类型：

1.营养不良性萎缩（malnutrition atrophy）

长期饥饿、结核病及恶性肿瘤晚期等慢性消耗性疾病可引起全身营养不良性萎缩。全身营养不良性萎缩时，首先出现脂肪、肌肉萎缩，最后心脏、脑、肝脏和肾脏等重要器官也发生萎缩。而局部动脉血液供应减少可引起供血区组织发生萎缩，表现为局部营养不良性萎缩，如脑动脉粥样硬化后，血管壁增厚、管腔狭窄，脑组织血液供应减少，引起脑萎缩。

2.神经性萎缩（denervation atrophy）

组织、细胞的正常功能及代谢是在神经的营养调节下进行的。当神经元或轴突发生损伤时，可导致相应组织、器官的萎缩。如脊髓灰质炎病人，由于脊髓前角运动神经元受损，与之有关的肌肉失去了神经的调节作用而发生萎缩。同时，皮下脂肪、肌腱及骨骼也萎缩，使整个肢体变细。

3.失用性萎缩（disuse atrophy）

常见于肢体长期不活动、功能减退而引起的萎缩。如肢体骨折石膏固定后，由于肢体长期不活动，局部血液供应减少、代谢降低，肌肉萎缩，肢体变细。

4.压迫性萎缩（pressure atrophy）

由于局部组织长期受压而导致的萎缩。其机制与受压组织、细胞缺血、缺氧有关。如尿路结石时，由于尿液排泄不畅，大量尿液蓄积在肾盂内，引起肾盂积水，压迫周围肾组织，引起肾皮质、髓质发生萎缩（图1-2）。

5.内分泌性萎缩（endocrine atrophy）

由于内分泌器官功能下降可引起相应靶器官的萎缩。例如垂体功能减退（Simmonds病）引起的甲状腺、肾上腺、性腺等器官的萎缩；甲状腺功能减退时，皮肤、毛囊、皮脂腺等萎缩。

6.老化和损伤性萎缩（atrophy due to aging and injury）

细胞老化的标志之一是细胞萎缩，如神经细胞和心肌细胞的萎缩便是大脑和心脏发生老化的常见病理改变。此外，慢性炎症是导致细胞、组织或器官萎缩的常见原因，如慢性胃炎时胃黏膜的萎缩和慢性肠炎时小肠黏膜绒毛的萎缩。细胞凋亡也是组织、器官老化时细胞减少的主要细胞学基础，如阿尔茨海默病时，由于大量神经细胞凋亡而导致大脑萎缩。

（三）萎缩的基本病理变化

萎缩的器官体积变小，重量减轻，颜色变深或褐色，如心和肝的褐色萎缩（brown atrophy）。镜下，实质细胞体积缩小（单纯性萎缩）和（或）数目减少（数量性萎缩），间质出现纤维组织增生或脂肪组织增生。萎缩的心肌细胞和肝细胞胞质内可出现脂褐素颗粒，是未被彻底消化的细胞器碎片残留所致。当细胞内脂褐素颗粒明显增多时，可使整个萎缩的器官呈棕褐色，故称褐色萎缩。

萎缩的细胞、组织和器官的功能大多下降，并通过减少细胞的数量、体积及功能，与内外环境之间达成新的平衡。萎缩是有条件的可逆性病变。轻度萎缩，只要及时消除了引起萎缩的原因，萎缩的器官、组织和细胞可逐渐恢复原状；若原因持续存在，萎缩的细胞通过凋亡逐渐消失，导致器官体积变小。

二、肥大

肥大（hypertrophy）是指由于合成代谢旺盛，使细胞、组织和器官的体积增大。细胞肥大不是因为细胞肿胀，而是细胞内细胞器数量增加，结构蛋白合成增多，因而细胞的功能也更加活跃。由于大量实质细胞肥大，有时还伴有实质细胞数目增多，可导致组织和器官肥大。

（一）肥大的类型

肥大可以是生理性或病理性的。根据发生的原因和机制，生理性肥大和病理性肥大都可分为代偿性肥大和内分泌性肥大两类，代偿性肥大是功能增强的需要，内分泌性肥大是因激素信号的刺激。

1.生理性肥大

（1）代偿性肥大：

又称功能性肥大。需求旺盛、负荷增加是代偿性肥大的最常见诱因。长期从事体育活动可刺激骨骼肌细胞生理性肥大，肌肉收缩力增加，如运动员的肌肉肥大。

（2）内分泌性肥大：

又称激素性肥大。如青春期性激素增加，导致青少年男女性器官和第二性征相关器官肥大。妊娠期由于雌激素、孕激素作用，加之子宫平滑肌细胞内的相应激素受体功能上调，细胞内蛋白质和核酸合成代谢增加，一方面表现为平滑肌细胞体积的增大（肥大），另一方面也表现为平滑肌细胞数量的增多（增生），此时子宫可从平时的壁厚0.4cm和重量100g肥大至壁厚5cm和重量1000g。

2.病理性肥大

（1）代偿性肥大：

原发性高血压时，为适应外周血管阻力的异常增加，心肌细胞肥大，心室壁增厚，以增强心脏收缩力（图1-3）；药物中毒时，解毒代谢需求增加，细胞色素氧化酶P450增多，内质网、高尔基复合体功能活跃，肝细胞体积增大；幽门狭窄时，胃壁平滑肌细胞肥大；男性尿道阻塞时，膀胱壁平滑肌细胞肥大；晚期肾小球肾炎时，残存肾单位肥大等，都是病理性代偿性肥大的常见实例。此外，器官肥大也可以是同类器官缺如或功能丧失后的反应，如一侧肾脏切除或一侧肾动脉闭塞丧失肾功能，对侧肾脏及其实质细胞通过肥大来实现代偿。

（2）内分泌性肥大：

食物中缺碘时，垂体促甲状腺素产生过量，引起甲状腺滤泡细胞肥大并增生，形成甲状腺肿；垂体发生嗜碱性粒细胞腺瘤时，促肾上腺激素分泌增多，导致肾上腺皮质细胞肥大。

（二）肥大的基本病理变化

肥大的细胞体积增加，细胞内线粒体、内质网、核糖体及溶酶体等细胞器体积增大、数量增多，结构蛋白合成活跃，细胞功能增强。大体，器官、组织体积均匀增大，重量增加。细胞肥大不仅体积增大，基因表型也发生改变。例如肥大的心肌中，c-fos、c-jun、c-myc等生长基因激活。参与此过程的机制有两个，一是心肌本身的机械性伸展，通过伸展受体作用刺激核酸和蛋白质合成；二是心肌细胞表面受体活化，改变某些收缩蛋白的表达，如α-肌凝蛋白重链被β-肌凝蛋白重链取代。一侧肾切除后，另侧肾小管上皮细胞体积增大、数量增加。但体外培养肾小管加入DNA合成抑制剂后，细胞只能肥大不能增生。

细胞肥大的代偿功能是有限度的。例如心脏过度肥大时，心肌细胞血液供应相对不足，线粒体氧化磷酸化能力下降；心肌细胞胚胎性基因被激活，蛋白合成和降解发生改变，产生收缩力较差的幼稚收缩蛋白；部分心肌纤维收缩成分溶解甚至消失，出现可逆性损伤。当心肌不能再随负荷增加而继续肥大时，心脏功能逐渐失代偿，最终发生心力衰竭。

三、增生

增生（hyperplasia）是指有丝分裂活跃而导致局部细胞数目增多的现象，可引起器官或组织的体积肥大。增生多因细胞受到过度激素刺激以及生长因子和受体过度表达所致，同时也与细胞凋亡受到抑制有关。目前认为，增生的细胞主要来自局部细胞群中成体干细胞的持续分裂。由于激素和生长因子分泌增多、激素受体和细胞表面生长因子受体增多、细胞内特殊信号通路激活等，引发细胞周期调节基因等的表达启动，使细胞进入增殖分裂状态。

（一）增生的类型

增生从性质上包括生理性增生和病理性增生两类，从原因上可分为内分泌性增生和代偿性增生两种。

1.生理性增生

（1）内分泌性增生：

又称激素性增生。如生理状态下受雌、孕激素作用，青春期和妊娠期女性乳房和子宫内膜腺上皮细胞数量会明显增多。同样的情况也可发生于绝经期妇女给予外源性雌激素治疗后。

（2）代偿性增生：

亦称功能性增生。如高海拔地区空气氧含量低，机体骨髓红细胞前体和外周血红细胞代偿性增多，以提高机体的红细胞携氧能力。

2.病理性增生

（1）内分泌性增生：

过度激素刺激可诱导病理性内分泌性增生，如子宫内膜增生症时内膜腺体细胞的增生（图1-4）和子宫肌瘤时平滑肌细胞的增生。慢性肝病的男性患者，由于肝脏对雌激素的灭活功能降低，使雌激素水平升高，引起以乳腺导管上皮细胞增生为特点的男性乳腺发育。肿瘤产生的激素也会引起相应的靶细胞增生，例如某些肾癌细胞分泌促红细胞生成素，可使骨髓中红细胞前体及外周血红细胞数量增多。

（2）代偿性增生：

代偿性增生可见于肝脏部分切除后，残存的肝细胞等分泌多肽生长因子，刺激周围肝细胞增生。细胞损伤后的增生也为代偿性增生。细菌感染和移植排斥反应引起的慢性淋巴结炎常可见显著的淋巴细胞增生；膀胱慢性炎症时，被覆移行上皮和腺上皮都可发生增生。

增生也是间质的重要适应性反应。在创伤愈合过程中，成纤维细胞和毛细血管内皮细胞通过增生达到修复目的。炎症及肿瘤中的间质纤维细胞增生是机体对抗炎症和肿瘤的重要组织学与细胞学表现。实质和间质同时增生的情况也不少见，如雄激素代谢产物二氢睾酮可使男性前列腺腺上皮细胞和间质细胞增生肥大；雌激素分泌过多，导致女性乳腺末梢导管和腺泡上皮细胞及间质纤维组织增生。

（二）增生的基本病理变化

细胞的增生可为弥漫性或局限性，表现为增生组织和器官均匀性增大，或在组织、器官中形成单发、多发结节。结节性病变更多见于前列腺、甲状腺、肾上腺、乳腺等激素靶器官，这是因为这类器官中有的靶细胞对于激素的作用更为敏感。大部分病理性增生，如炎症、创伤修复、激素和生长因子及其受体增多或功能增强，都会因相关引发因素的去除而停止。病理性增生失去控制会演变为肿瘤性增生，如某些上皮过度增生会转变为癌前病变，可能最终发展成为肿瘤。

（三）增生与肥大的关系

虽然增生和肥大是两个不同类型的适应性病变，但两者常一起发生、同时出现，原因是它们可能具有相似的触发原因和调控机制。如激素和生长因子及其受体的过度表达，包括转录生长因子、表皮生长因子、血管内皮细胞生长因子、白介素-6及肿瘤坏死因子等，都可增加细胞内DNA、RNA及蛋白质的合成速率，引起器官和组织内的细胞数量和细胞体积增加。

细胞本身的增殖类型（永久细胞、稳定细胞和不稳定细胞，详见第二章）是决定细胞肥大和（或）增生的最重要因素。增殖能力旺盛的稳定细胞和不稳定细胞，如肝脏部分切除后残存的肝细胞、胆管细胞，妊娠期子宫的平滑肌细胞等，既可发生肥大又可发生增生。而增殖能力低下但分化特异性较强的永久细胞，如神经细胞及心肌细胞，则仅能发生肥大而不能增生。对于既可肥大又可增生的细胞，其分化功能和增殖功能既可各自表达也可共同表达。如细胞有丝分裂被阻滞在细胞周期G2期，可出现肥大多倍体细胞但并不发生细胞分裂；如细胞顺利由G0期依次进入后续时相，则细胞完成分裂增殖进程，引起细胞数量明显增多。

四、化生

化生（metaplasia）是指一种分化成熟的细胞类型被另一种分化成熟的细胞类型所取代的过程。化生并非由一种成熟细胞直接转变为另一种成熟细胞，而是储备细胞或未分化细胞及其他成体干细胞，通过细胞自身生长与分化基因的重新程序化（reprogramming）表达，转分化（transdifferentiation）产生与原先细胞类型完全不同或部分不同的结构、功能和代谢特征。

（一）化生的类型

仅出现在具有增生能力的细胞。大多数化生发生在同源组织细胞之间，即不同类型上皮细胞之间或者不同类型间叶细胞之间，通常由一种特异性较低的细胞取代特异性较高的细胞。但有时化生也可发生于上皮细胞与间叶细胞之间，如下述的上皮间质转化就可以认为是某种意义上的上皮细胞与间叶细胞之间的化生。一般而言，在导致化生的原因消除后，上皮细胞的化生或可恢复正常，但间叶细胞的化生则大多不易逆转。化生的常见类型主要有以下几种：

1.上皮细胞化生

（1）鳞状上皮化生（简称鳞化）：

最常见的上皮细胞化生是柱状上皮化生为鳞状上皮。如气管、支气管黏膜受长期吸烟等慢性刺激，假复层纤毛柱状上皮转变为鳞状上皮。此外，鳞状上皮化生还可见于慢性胆囊炎时胆囊黏膜的鳞状上皮化生、慢性宫颈炎时宫颈黏膜的鳞状上皮化生（图1-5）。鳞状上皮化生可增强局部组织的抵抗力，但同时也失去了原有上皮的功能。

（2）柱状上皮化生：

鳞状上皮也会向柱状上皮化生。Barrett食管时，原有的食管鳞状上皮被类似胃腺的柱状细胞取代，以适应胃酸和胃蛋白酶对食管的消化作用。慢性子宫颈炎时，宫颈鳞状上皮可被子宫颈管黏膜柱状上皮向子宫颈部位延伸生长而取代，形成肉眼所见的子宫颈糜烂。

（3）肠上皮化生（简称肠化）：

化生也可为一种腺上皮被另一种腺上皮取代。慢性萎缩性胃炎时，胃窦部等处上皮可发生肠上皮化生，胃黏膜腺体分别被类似小肠或大肠的腺体所取代，分别称为小肠型（完全型）肠上皮化生或胃型/结肠型（不完全型）肠上皮化生。小肠型（完全型）肠上皮化生常含有较多的具有管腔面纹状缘的吸收细胞，胃型/结肠型（不完全型）肠上皮化生常含有较多的胃隐窝上皮细胞或分泌硫酸黏液、唾液酸黏液的杯状细胞（图1-6）。慢性萎缩性胃炎时，胃体和胃底部腺体的壁细胞和主细胞也会消失，被类似幽门腺的黏液分泌细胞所取代，称为假幽门腺化生。

2.间叶细胞化生

间质中不成熟的间叶细胞可分化为成骨细胞或成软骨细胞，产生相应骨基质和软骨基质，分别称为骨化生或软骨化生。这类化生多见于骨化性肌炎等受损软组织，也见于某些肿瘤的间质。

（二）化生的机制

化生是组织中成体干细胞等的原有基因重新程序化和转分化表达的结果，虽详细机制尚不明了，但已知涉及很多组织特异性基因和分化基因，并受到细胞生长因子和细胞外基质成分所产生的信号影响。某些因子作为外源性启动者，诱导特异性转录因子引发表型特异性基因的序贯表达，使得细胞向某种分化方向转分化。例如骨形成蛋白和TGF-β家族的某些因子可使干细胞向软骨或成骨表型分化，抑制其向肌肉和脂肪表型分化。某些细胞周期抑制药物可干扰细胞内特定基因DNA的甲基化，使成纤维细胞转变化生为肌肉细胞或软骨细胞。

（三）化生的意义

化生的生物学意义利弊兼有，但大多数情况下对机体无益。例如虽然呼吸道鳞状上皮化生对抵抗局部有害环境的能力有所提高，但假复层纤毛柱状上皮黏液分泌和纤毛摆动等功能丧失，常常导致患者防御功能下降，出现干咳或痰液淤积于气管、支气管与肺组织中。此外，如果化生长期持续存在，可使细胞生长失去控制而发生癌变。如支气管鳞状上皮化生与支气管鳞状细胞癌的发生有关；Barrett食管柱状上皮化生则是某些食管腺癌的组织学来源。就这个意义而言，某些化生是与多步骤肿瘤发生演进相关的癌前病变。

案例1-1

患者男性，60岁。因反复咳嗽、咳痰11年，伴气促、心悸3年，下肢水肿2年，腹胀3个月入院。11年前感冒后发热、咳嗽、咳脓痰。以后每逢冬、春季常咳嗽、咳白色泡沫痰，有时为脓痰，反复加重。近3年来，在劳动或爬坡后常感心悸、呼吸困难。2年前出现下肢凹陷性水肿。近期受凉后发热，咳嗽加重，心悸气促加剧，不能平卧，急诊入院。体格检查：体温37.4℃，脉搏98次/分，呼吸28次/分，血压102/79mmHg。慢性病容，端坐呼吸，唇及皮肤明显发绀；颈静脉怒张，吸气时胸骨及锁骨上窝凹陷，桶状胸，呼吸动度降低，叩诊呈过清音。心律齐，心浊音界缩小。腹部膨隆，腹水征阳性，肝较硬，双下肢凹陷性水肿。入院后患者突然抽搐，烦躁不安，继之神志不清，抢救无效而死亡。

尸检摘要：左、右胸腔积液各200ml，腹腔积液2000ml，呈淡黄色，透明，比重1.012。双肺体积增大，极度充气膨胀。镜下：末梢肺组织过度充气、扩张，肺泡壁变薄、断裂；支气管黏膜上皮细胞变性、坏死，纤毛倒伏、脱落，杯状细胞增多；部分黏膜上皮出现鳞状上皮化生；管壁黏液腺数量增多并肥大，分泌功能明显。个别管腔内见黏液或渗出物形成的栓子；管壁软骨灶性钙化及纤维化，纤维组织增生，淋巴细胞和少量中性粒细胞浸润。右心室体积增大、室壁增厚，于肺动脉瓣下2cm处室壁厚约0.8cm，心腔明显扩张，肉柱及乳头肌增粗变扁，肺动脉圆锥膨隆。淤血性肝硬化，其余脏器变性、淤血。

思考：

1.根据临床表现及病理变化作出诊断，并说明其诊断依据。

2.简述疾病的发生、发展过程。

3.请结合尸检判断病变的组织器官出现了哪些适应性变化？解释其发生机制及其临床意义。