小细胞肺癌内科治疗热点与启示

程颖　柳菁菁

吉林省肿瘤医院

虽然小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）仅占肺癌的14%，但其诊治一直是比较棘手的难题，治疗手段仍以传统化疗和放疗为主。近年来，人们在SCLC的内科治疗领域进行了不断探索，诸如化疗新药、靶向治疗、全基因组测序、免疫靶向治疗、生物标志物检测等等，给SCLC的治疗带来了一些启示，为未来研究的开展和临床治疗开拓了思路。

一、SCLC的化疗

化疗是SCLC治疗的主要手段，目前指南中推荐的化疗药物以拓扑异构酶抑制剂为主。Topo-Ⅱ抑制剂依托泊苷是SCLC的经典化疗药物，Topo-Ⅰ抑制剂伊立替康目前被推荐用于ES-SCLC的一线治疗，拓扑替康被推荐用于SCLC的二线治疗。近年来，人们在优化老药治疗策略、化疗新药研发、改变化疗模式等方面进行了诸多尝试，以期提高疗效，延长病人生存期。

（一）老药新用，另辟蹊径

对于LS-SCLC来说，一线治疗仅推荐EP方案，既往开展了多项伊立替康治疗LS-SCLC的Ⅱ期研究，但无论是IP联合同步放疗、IP序贯EP联合同步放疗还是EP联合同步放疗序贯IP治疗，临床获益均不理想。EP联合同步加速超分割胸部放疗后EP对比IP治疗局限期SCLC的随机Ⅲ期研究（JCOG0202）中，IP方案没有明显获益，EP和IP组的OS分别为3.2年和2.8年，P=0.70；PFS分别为1.1年和1.0年，P=0.74。4周期EP联合放疗仍是LS-SCLC的标准一线治疗选择。该研究除了研究人群为LS-SCLC外，其余入组条件和用药方案与ES-SCLC的JCOG9511研究完全一致，如果该研究采用IP联合同步放疗后再给予IP巩固治疗的模式，是否会有不同结果？此外，伊立替康的用量是否足够？如果加大剂量患者能否耐受？按照TNM分期方法细化局限期病人是否更有意义？这些问题都值得考虑并进一步研究。

IP方案被推荐用于ES-SCLC的一线治疗是基于日本JCOG的临床试验结果及两项Meta分析显示伊立替康可改善总生存，但西方国家开展的两项试验却未能证实IP方案明显改善病人的生存，所以IP方案用于ES-SCLC一线治疗仍存争议。韩国一项IP对比EP治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究探讨在韩国人群IP方案是否优于EP方案，但遗憾的是，虽然同为亚裔人群，韩国患者IP组的OS、PFS并不优于EP。为什么诸多IP方案的Ⅲ期研究的结果不同呢？重新梳理这些研究我们发现，虽然用药种类相同，但药物剂量和给药方式存在很大差异；另外，JCOG9511虽然和SWOG S0124的给药方案相同，但JCOG9511由于中期分析为阳性结果，所以研究提前终止，样本量相对较少，可能影响了研究结果准确性，高估了IP的有效性。此外，种族间的肿瘤异质性，基因多态性或药物基因组差异可能也是导致结果不同的原因。目前开展的IP方案治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究中，伊立替康的最大用量仅为65mg/m2，所以伊立替康用量较小可能也是没有获得阳性结果的原因。如果加大伊立替康的用量，病人是否可以耐受并获得更好的疗效也是我们需要进一步研究的问题。目前我国正在开展一项不同剂量IP方案一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期研究（CTONG1402）。通过剂量递增试验，探索IP方案中伊立替康的最大耐受剂量，为后续的多中心Ⅲ期临床研究中IP用药剂量提供依据，并初步观察IP方案的安全性和有效性，我们也期待该研究能解答我们的疑问，为临床提供更优的剂量选择。

（二）新药研究，寻求突破

化疗新药研究一直是SCLC研究领域的重点，目前被用于SCLC新药研究的新药包括苯达莫司汀、贝洛替康、吡铂、长春氟宁、达依泊汀、氨柔比星、洛铂、S-1、卡巴他赛等等，其中氨柔比星是研究最为广泛的药物，2002年日本批准该药用于SCLC的治疗，多项研究显示对于既往未接受治疗的ESSCLC患者，氨柔比星/顺铂的OS不劣于依托泊苷/顺铂。除了一线治疗外，亦有研究显示氨柔比星在二线治疗中，无论是敏感复发型抑或是耐药复发型SCLC，氨柔比星治疗也显示出较好的疗效，且毒性可耐受。氨柔比星虽被认为是最具有前景的化疗药物，但并不明显优于传统化疗，能否通过寻找特定的获益人群来提高疗效也是未来的研究方向。除氨柔比星外，苯达莫司汀也是较有效的药物，在多项苯达莫司汀单药或联合卡铂治疗ES-SCLC的Ⅱ期研究中均显示出一定的疗效，尤其是对于复发的患者，期待能开展进一步的临床研究。

今年ASCO年会上报道了2个SCLC的新药研究，一项是异环磷酰胺的活性代谢物帕利伐米（Pa）联合/不联合卡铂联合依托泊苷（CE）治疗ES-SCLC的随机Ⅲ期研究（MATISSE研究），入组了548例初治ES-SCLC患者，随机接受CE［卡铂AUC 5mg/（ml·min）第1天，E 100mg/（m2·d）第1~3天］或PaCE［Pa 130mg/（m2·d），Eat 100mg/（m2·d）第1~3天，卡铂AUC4mg/（ml·min）第1天］。该研究根据Pa联合多柔比星治疗肉瘤的Ⅲ期研究的阴性结果而过早关闭。共有188例ES-SCLC患者随机到CE组（n=94）或PaCE组（n=94），两组基线特征平衡，PaCE组和CE组的中位OS分别为10.0个月（95%CI 7.7~10.5）和10.4个月（95%CI 8.7~13.4），P=0.096。帕利伐米未能改善ES-SCLC患者的生存。另外一项研究是Lurbinectedin （PM01183）联合多柔比星（DOX）二线治疗SCLC的扩展队列研究，PM01183是一种新的合成药，与DNA小沟结合可诱发DNA断裂和转录阻滞，与顺铂无交叉耐药性。既往研究显示PM01183在体外有协同作用，且早期研究结果显示在SCLC二线治疗中有令人瞩目的抗肿瘤活性，入组的21例病人在DOX达到450mg/m2前停止给药，没有进展的病人继续给予PM01183治疗。中位无化疗间隔时间为（CTFI）为3.1个月；RR为67% （95%CI 43%~85%），包括10% CRs。4级中性粒细胞降低、血小板减少或贫血的发生率分别为86%、19%、5%，粒缺性发热（G3/4）为29%，其他毒性较轻。3例病人因药物毒性中止治疗 （2例骨髓抑制），没有心脏毒性或5级不良事件发生。截至2015 年1月，5例病人（24%）仍在治疗中。PFS为4.7个月（95%CI 3.5-未达到）。PM01183联合DOX二线治疗SCLC显示出令人瞩目的临床活性，RR与一线治疗比较不相上下。正在进行一项随机研究以明确该联合方案在复发SCLC病人中的作用。目前只有少数的新药能在SCLC治疗中获得令人瞩目的抗肿瘤活性，且大多处于早期研究阶段，仍需高级别循证医学证据提供参考，未来应给予更多的关注和研究。

（三）转变治疗策略，勇于尝试

由于SCLC倍增时间短，虽然对化疗敏感，但最终会出现复发或转移。人们试图采用不同的方法对治疗方案加以改良，如增加剂量强度、优化传统化疗方案、多种药物联合等等，以期找到更有效、更安全的治疗方案。节律化疗是近年来兴起的一种新的化疗策略。与传统化疗不同，节律化疗通过相对低剂量的、频繁的应用细胞毒性药物，没有较长的治疗间歇，发挥抗肿瘤作用，还可以避免传统化疗毒性大，作用不持久的缺点。JCOG0605研究比较了顺铂+依托泊苷+伊立替康（PEI）与拓扑替康二线治疗敏感复发的SCLC的疗效，入组一线治疗有效且在完成一线治疗90天后出现复发/进展SCLC病人，1∶1随机到PEI组［CDDP （25mg/m2）每周，共10周，ETOP （60mg/m2）］，第1~3天，第1、3、5、7、9周给药，伊立替康（90mg/ m2）第2、4、6、8和10周给药，同时给予G-CSF支持治疗或拓扑替康组（1.0mg/m2） d1-5，每3周重复，共4周期，主要终点为OS。共有180例病人随机到拓扑替康组（n=90）和PEI 组（n=90），研究结果显示PEI组的OS、PFS显著优于拓扑替康组，但PEI组毒性反应也较多。总的来说，PEI可成为小细胞肺癌二线治疗新标准。

由于节律化疗方案需要降低每种药物的剂量从而避免严重的药物毒性，如果不降低药物剂量，序贯给予不同化疗方案的治疗模式是否可行呢？WJTOG0301研究在给予ES-SCLC病人3周期IP方案（伊立替康60mg/m2，第1，8天+顺铂60mg/m2，第1天，21天重复）治疗后序贯给予氨柔比星（40mg/ m2，第1~3天，21重复）单药治疗，研究证实此种给药方式有较好的疗效，45例入组1例CR，33例PR，ORR达到79%。中位PFS为6.5个月，OS为15.4个月，同时毒性亦可耐受。希腊学者也开展了一项序贯对比交替给予EP方案和拓扑替康一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究，284例患者入组并随机给予序贯治疗（n=142，4周期EP序贯4周期拓扑替康）和交替治疗（n=142，第1、3、5、7周期EP方案，2、4、6、8周期拓扑替康）。两组无论是近期疗效ORR、DCR还是PFS、OS均无明显差异，且毒性相似。

上述研究的治疗模式尤其是节律化疗的成功使得我们对SCLC的治疗策略需要进行重新的思考和认识，一味的消灭肿瘤并不一定优于有效的控制肿瘤。对于复发耐药的SCLC，选择合适的新药进行节律化疗也需要进一步探索。此外，什么药物适合节律化疗、序贯治疗或交替治疗？不同治疗模式是否也有适合的人群？不同治疗模式的最佳剂量、最佳频率、最佳周期等等问题均需要我们更深层次的探讨。

二、免疫靶向治疗—希望之星

（一）免疫靶向药物在SCLC中的临床研究

多项研究显示以checkpiont为靶点的免疫治疗在实体瘤治疗领域有巨大的潜力，引发了免疫靶向药物的研究热潮，尤其是对于目前治疗药物较为有限的SCLC来说，人们也寄希望于免疫靶向药物能有所突破。CA184-041研究提示抗CTLA-4抗体ipilimumab联合化疗治疗ES-SCLC有较好的获益，基于此，目前正在进行多项ipilimumab联合/不联合化疗治疗SCLC的临床研究（NCT01450761，NCT01331525，NCT02046733）。抗PD-1抗体药物是另一个免疫靶向治疗热点，Pembrolizumab（MK3475）是美国FDA批准的首例PD-1单抗，通过阻断PD-1与其配体PD-L1结合而促进肿瘤抗原特异性T细胞的增殖，增强免疫，从而杀伤肿瘤细胞，目前被用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。KEYNOTE-028研究是一项正在进行的Pembrolizumab治疗PD-L1+晚期实体瘤的Ib期研究，在今年的ASCO年会上公布了Pembrolizumab治疗ES-SCLC的初步安全性和有效性结果。入选患者均为经证实的，既往标准治疗失败的且有可测量病灶的ES-SCLC患者，肿瘤巢中细胞的PD-L1表达≥1%或中心实验室IHC评估间质PD-L1+带。Pembrolizumab 10mg/kg，每周2次，直至2年或疾病进展或毒性不可耐受。主要终点为安全性、耐受性和缓解率。在筛选的147例病人中，42例（27%）肿瘤PD-L1+。从2014年3月至2015年3月共20例病人入组（55%为男性；中位年龄59.5岁；75% ECOG PS评分为1）。9例（53%）病人出现药物相关AE （DRAE），仅1例出现≥3级DRAE。未出现治疗相关死亡或中断治疗。20例病人中有7例（35%）PR，1例（5%） SD，ORR为35%，DCR为40%。9例（45%） PD，3例病人在分析时不能评价疗效。治疗16周以上的所有获得缓解的患者均表现为持续应答。该研究提示，在既往基于铂类治疗后仍进展的PD-L1+SCLC患者中，Pembrolizumab耐受性良好，并显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。KEYNOTE-028 的SCLC人群仍在进行当中（NCT02054806）。这项Ⅰb期研究最大亮点是前瞻性的检测了所有患者肿瘤组织PD-L1的表达，选择相对优势人群作为研究对象。研究中也观察到了免疫靶向药物较为强劲的持久缓解期，在所有获得缓解的病人中，治疗16周时仍持续缓解。该研究也为免疫靶向药物治疗SCLC提供了新证，进一步研究结果也值得拭目以待。Pembrolizumab 维持治疗ES-SCLC的2期研究（NCT02359019）和联合化放疗治疗ES-SCLC的1期研究（NCT02402920）也正在进行中。

随着免疫靶向治疗研究的深入，人们也尝试将不同的checkpoint抑制剂联合应用以期获得更好的疗效。评价ipilimumab和nivolumab联合治疗黑色素瘤的Ⅰ期研究结果提示，联合治疗晚期黑色素瘤优于单药，且具有快速、持久的反应。这种免疫靶向药物联合治疗的模式也被用于SCLC。CA209-032研究是一项nivolumab（全人 IgG4 PD-1 免疫检查点抑制剂）联合/不联合ipilimumab治疗复发SCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究，入组了既往接受治疗后进展的对含铂方案敏感或难治的患者，不考虑肿瘤PD-L1表达情况或初始化疗的周期数。病人随机接受NIVO 3mg/kg IV Q2W 或 NIVO+IPI （1+1mg/kg，1+3mg/kg或3+1mg/kg） IV Q3W，4周期后继续接受NIVO 3mg/ kg Q2W治疗。主要终点是ORR，次要终点为安全性、PFS、OS和生物标志物分析。研究共有90例患者入组［NIVO，n=40；NIVO+IPI，n=50（1+1mg/kg组3例，1+3mg/kg组47例］，NIVO组治疗相关不良事件（DrAE）的发生率为53%，NIVO+IPI 为77%，两组3/4级DrAE的发生率分别为15%和34%。在40例可评价的NIVO组病人中，ORR为18%，18%PR，20%SD，中位缓解持续时间（DOR）未达到（范围：4.1-11+）；在46例可评价的NIVO+IPI 病人中，ORR为17%，2.2%CR，15%PR，37%SD，中位DOR为6.9个月（95%CI 1.5，NR；范围：1.5-11.1+）。到数据锁定时NIVO+IPI组的17例获得SD病人中有7例达到PR，所以NIVO+IPI组的ORR达到32.6%，而NIVO单药组的ORR没有变化。NIVO组和NIVO+IPI组的中位OS分别为4.4个月（95%CI 2.9，9.4）和8.2个月（95%CI 3.7，NR）研究结果提示，在PD-L1非选择的含铂方案化疗后进展的SCLC人群中，NIVO单药或联合IPI治疗可耐受，有显著的持久性缓解（NCT1928394）。这种联合应用模式虽然开阔了SCLC免疫靶向治疗的视野，但联合治疗所带来的不良反应也需要特别注意，在临床应用中应谨慎选择，也希望随后研究能提供更多的数据以供参考。

（二）SCLC免疫靶向治疗的生物标志物研究

虽然免疫靶向治疗在SCLC治疗中获得了令人兴奋的结果，仍还有许多问题值得探索：首先，目前缺乏预测和预后生物标志物来筛选优势人群，PD-L1被认为是最有潜力的生物标志物，日本学者通过免疫组化检测102例SCLC肿瘤组织中PD-L1的表达，回顾性研究了PD-L1的表达情况与临床特征之间的关系。研究发现PD-L1在SCLC高表达（超过70%，而且与LD-SCLC相关）；PD-L1表达是一种预后较好的因素。但该研究中PD-L1表达对SCLC预后的影响与其他瘤种的研究并不一致，可能与采用的检测抗体不同、判读结果的临界值不一致有关；另外，检测的标本多数为通过支气管镜、肺活检获得的小标本，而不是含有丰富肿瘤细胞的手术标本。我们还需注意的是，免疫调控是非常复杂的网络，抑制其中一条免疫抑制通路可能会导致其他免疫抑制通路的激活，因此，其他的免疫通路分子能否作为免疫靶向治疗的预测标志物仍不得而知。其次，目前对于checkpoint分子的检测仍无统一标准，未来需要确立标准检测方法、判读标准以及cutoff值等。

免疫靶向药物对机体产生潜在的、获益的免疫应答是动态过程，对外周血中checkpoint分子表达情况实现动态监测对于临床治疗或许有重要的指导意义。今年的ASCO年会上Cheng等人对SCLC外周血中CTLA4、PD-1和PD-L1的分布和临床意义进行了探讨，入组60例健康人群和230例未化疗的SCLC患者。收集化疗前（基线）和第2周期化疗后的血标本，流式细胞技术分析CTLA4、PD-1或PD-L1、CD3、CD4、CD8或CD25水平。免疫组化法明确PD-1在SCLC细胞系H446的表达。结果显示，SCLC患者外周血中CTLA4+、CD3+CTLA4+ 和CD4+CTLA4+细胞的比例分别为1.06%±1.15%、4.12%± 5.30%和3.95%±2.80%。PD-1、CD3+ PD-1+和CD4+ PD-1+细胞比例分别为7.96%±3.38%、25.86%±8.49%和20.92%± 8.31%。与对照组无明显差异。与对照组相比，SCLC组中CD4+CD25+CTLA4+细胞呈高表达，而CD8+ PD-1+细胞呈低表达，均有统计学差异。与年龄、性别、吸烟史或疾病分期均无关。第2周期化疗后，CD4+CD25+CTLA4+细胞比例5.77%±3.77%比基线水平下降（P=0.04），但CD8+PD-1+细胞在化疗前后并无明显改变。中期分析指出治疗前后无论CD4+CD25+CTLA4+还是CD8+PD-1+细胞均与PFS或OS无关。虽然PD-1在H446细胞中高表达，但在外周血中却罕见。该研究首次评估了SCLC外周血中调节性T细胞中CTLA4呈高表达，CD8+PD-1+呈低表达，预示各自参与了免疫调节的独立机制。化疗前后CD4+CD25+CTLA4+细胞比例的改变提示其在预测疗效中的潜在价值。虽然该研究还需扩大病例、验证检测方法的可重复性，明确其临床价值和可行性，但也为以后的临床研究提供了参考。

免疫靶向治疗在SCLC的治疗中具有广阔的前景，但checkpoint抑制剂能否用于一线治疗？一线治疗时给药时机如何选择？能否与化疗药物或靶向药物联合应用？联合用药后毒性能否耐受？不同复发类型的病人接受免疫靶向治疗是否有差异等问题仍不明朗。所以，未来探索免疫靶向治疗的预测标志物从而筛选获益人群、开展更多联合治疗模式的临床研究对于SCLC的免疫靶向治疗具有重要意义。

三、靶向治疗—任重道远

SCLC具有复杂的分子生物学发病机制，且大部分SCLC患者暴露于吸烟，导致高频繁出现基因突变。目前SCLC靶向治疗未能取得突破的原因之一是未实现真正的根据驱动基因而选择获益人群，所以迫切需要确定有潜力的靶基因而选择目标人群。SCLC的全基因组测序研究为确定潜在的治疗靶点奠定了基础，最常见的基因突变为TP53（75%~90%）和RB1 （60%~90%），此外还包括组蛋白修饰（CREBBP、MLL、EP300）、PI3K-PTEN通路、FGFR1，神经细胞迁移蛋白SLIT2、DNA修复蛋白（PARP1），细胞周期检查点调节蛋白（EZH2）和调节干细胞特征（Hedgehog、Notch和SOX2）等等。随着对SCLC分子基础的认识不断深入，已经有众多靶向药物在SCLC中进行探索。针对于PI3K/Akt/mTOR（BKM120、everolimus）、PARP1（veliparib 、Talazoparib、Carfilzomib）和Notch（OMP-59R5）的靶向药物是SCLC靶向治疗中较有前途的领域。此外，舒尼替尼维持治疗ES-SCLC的Ⅱ期研究（CALGB30504）也显示出较好的安全性，且能够改善PFS。现在正在进行其他的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂如BIBF1120治疗SCLC的临床研究（NCT01441297）。

此外，实现高通量测序技术的临床转化或许能为SCLC靶基因的确定和靶向药物的研发提供有力保障。下一代测序（NGS）是近年来应用最广泛的基因检测技术，今年ASCO年会上美国学者采用前瞻性基因分析SCLC病人的活检样本，采用NGS检测了50例FFPE手术切除，核心活检和针吸活检（FNA）标本以确定单核苷酸变异，插入和缺失和拷贝数变化，并认为采用NGS分析技术全面分子评价SCLC临床标本是可行的。与其他检测技术比较，NGS有较高的检测灵敏度，还可以同时检测多个其他靶点，这样既节约了组织样本，也节省了患者等待检测结果的时间，对于样本有限的SCLC可行性较大，适合在临床推广。

四、结语

SCLC的研究进程仍是长路漫漫，将现有的药物进行优化和探索新的治疗模式，对于提高SCLC的疗效具有现实意义。免疫靶向药物在治疗多种实体瘤的试验中捷报频传，在SCLC中也显示出广阔的前景，被寄予厚望。SCLC的靶向治疗虽然尚无突破，但通过全基因组测序研究阐明SCLC的可能靶点，实现针对驱动基因的SCLC靶向治疗仍是重点研究方向。未来应给予SCLC研究更多的关注，开展高质量临床研究，深入转化性研究，为SCLC的诊治指明方向。

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