序言

在《银河系搭车客指南》中，福特·大老爷花了15年搜索资料以修正指南中关于地球的词条。词条里原本的用词是“无害的”，而后他冗长的论文被附加在指南里，用以解释为何最终修正成了——“基本无害”。我怀疑有太多的新版本遭受着同样的命运，如果不是因为荒谬的编辑上的考虑，也至少是由于内容缺乏有意义的改变。自从《能量，性，自杀》的第一个版本出版以来已经过去了15年，我抵制任何蹩脚的修改。有人说，甚至达尔文也通过多次修正弱化了他关于《物种起源》的争论，在这当中，他回应批评并有时将他的观点导向了错误的方向。而我更希望我的原著能自圆其说，即使之后被证明是错误的。让我举一个例子说明原因。

这本书是关于线粒体的，线粒体是我们细胞中的一个微小的“发电厂”，它提供了我们生存所需的所有能量和许多我们生存所必需的分子建筑模块。它们起源于约15到20亿年前在宿主细胞内居住的细菌，并保留一个微小但至关重要的基因组。这个线粒体基因组是我们通过卵细胞从我们的母亲那里单独遗传的；而来自父亲的存在于精子中的线粒体基因组，却被破坏了。这种性别不对称在复杂的生命中几乎是普遍存在的，作为两性之间最深的区别之一，雌性可以将线粒体传递给后代，而雄性不可以，甚至在微观的单细胞生物中也不行，即使是在这些生物中，两性之间没有任何其他可见的区别。

我们所不太确定的是为什么会是这样。在这本书的第六章，我讨论并提出两种性别使得自然选择能够选择最好的线粒体基因——从亲本一方中分离出单一类型的线粒体DNA，并使它“测试驱动”，以观察与新个体细胞核中其他基因的配合情况。但我也注意到这里有一个潜在的问题，因为我们继承了两组核基因，分别来自我们的父母双方，那么如果其中一组核基因与我们的线粒体基因配合默契，而另一组却没有，那又会怎样呢？我觉得，父亲的一些直接与线粒体相关的核基因可能被关闭（或“印记”），从而保证线粒体功能的优化。但是，自从写了这本书之后，我了解到这不是事实，在这种情况下，没有一点证据可以证明父系基因会被打上印记。

这些事情令我耿耿于怀。从那以后，我花了7年时间和伦敦大学学院的一位好同事，安德鲁·波米安科夫斯基，一起研究这个问题，并吸引了几位非常有天赋的学生。我相信我们找到了答案，我们意识到“性”和“两性”有两个不同的目的。性就是在每个人的核基因中产生差异，使我们每个人的基因都是独一无二的。如果我们都是克隆人，我们都可能被同一种致命的疾病消灭，也许是从一台肮脏的电话机上感染的；事实上，个体之间无数的差异意味着我们每个人面对变化的环境，无论是好是坏，都会有微妙的不同，我们中的一些人会比另一些人活得更长。

但有性并不要求有两种性别；从许多方面来看，这是所有可能的世界中最糟糕的。从演化的角度来看，如果所有个体都是同一性别，或者（如果将机械设计上可能面临的问题排除在外的话）有很多不同的性别——那么个体就可以和几乎所有的个体进行繁殖，而不仅仅是一半的个体。那么为什么大多数物种都是两性呢？经过大量的建模（使用种群遗传学方程），我们意识到答案是：两种性别使得个体在线粒体基因上产生差异。这太简单了！我们每个人都有两个基因组，线粒体的和细胞核的。性使得自然选择能够作用于细胞核中的基因；而两种性别使自然选择能够作用于线粒体基因。仅此作答。

然后我又看到了马德里的分子生物学家安东尼奥·恩里克斯最近的工作。恩里克斯也注意到，两组核基因都与线粒体基因组进行相互作用可能导致问题。他也同意没有证据表明与线粒体相互作用的父系基因被关闭。相反，他提出了一种被称为“单等位基因表达”的稍微不同的现象，在这种现象中，2个核基因拷贝中只有1个被打开，但打开或关闭的拷贝是随机的，并且可能在不同的细胞之间有所不同。这种现象很难被发现，并且需要复杂的方法来对很多单个细胞中的基因转录本进行测序。幸运的是，恩里克斯有能力在他的实验室中完成这项工作，几年后我们应该能知道答案。

与此同时，我又回到原点了。大约15年前，我曾写道，直接与线粒体相互作用的基因的2个核拷贝中的1个可能被关闭了；这仍然是事实。现在，我必须将“印记”改为“单等位基因表达”——“无害”改为“基本无害”。但如果我一年前修改了这本书，我会让它比以前更不正确。这是一个杯具的游戏(1)。

这并不是说自2005年以来没有任何令人兴奋的进展，而是有很多。只是大多数都带有某种程度的不确定性，而且至少作为一个想法在过去被触及过，让我来看看我最喜欢的几个例子，让你了解一下自2005年以来的变化。

更重要的是，这本书是关于复杂生命的起源的。老实说，我写这本书的时候，才被这个主题的全部力量打动——它名义上是关于细胞的一个小隔间——毕竟，从那以后，我一直在围绕着这些同样的问题进行讨论。这场闲谈的动机与线粒体的获得有关——什么样的细胞最初作为细菌（最终成为我们的线粒体）的宿主？在书中，我主张先驱植物学家比尔·马丁和米克洛斯·穆勒提出的一个强有力的、反直觉的假说，即氢假说。这个想法是起反作用的，因为它否定了氧气在复杂性演化中的明显中心作用（我以前在写一本关于氧气的书的时候所假设的），而是把交易的核心放在氢气上。

到底是什么比不是什么更为重要，根据比尔·马丁的说法，宿主细胞不是一个复杂的吞噬细胞（靠吞噬其他细胞维持生存的细胞），而是一个形态简单、仅仅依靠气体自给自足（自养）的细胞。它缺乏我们所拥有的“真核”（来源于希腊语中“真正的核”）细胞的复杂性。这个想法一直饱受争议，直到现在也没有变少，而且无论是支持还是反对的证据都是模棱两可的。但是这个想法的核心——认为宿主是缺乏“真核”复杂性的简单细胞——现在看起来是比较有把握的，因为人们发现了一组叫作“洛基古菌”的细胞，或者简称为洛基。洛基与复杂的真核细胞在基因上有许多相似之处，因此毫无疑问，获得线粒体的宿主细胞与它有着密切的关系。洛基很可能与那个发生在20亿年前的事件中我们所能找到的细胞极为接近。

然而，洛基也是非常撩人的。它是在洛基城堡周围的泥泞中被检测到的，这是一个位于挪威和格陵兰岛之间的海底热液系统。我说“被检测到”，而不是“被发现了”，因为我们仍然不知道洛基是什么样子——我们所知道的一切都来自由基因序列费力拼凑成的完整的（或近乎完整的）基因组。从那时起就已经检测到了各种相关的细胞，如今都被归为阿斯加德（挪威诸神之家）总门。然而，同样的神秘性也适用于所有细胞：没有一种细胞被分离、培养或是在显微镜下看得很清楚——它们只以神秘的基因序列的形式存在着，编码着……到底是什么？我们不知道它们是什么，也不知道它们是如何生活的。然而，从我们所知甚少的情况来看，它们很可能如氢假说所预测的那样是形态简单的小细胞。甚至有人认为它们可以依靠氢来生长。

为什么这一点很重要？因为如果的确如此的话，这意味着所有真核生物的复杂性都来源于两个简单细胞（更确切地说，是简单细胞的种群）的亲密联合。这些细胞中的一个继续转变为线粒体，另一个则最终转化为一个复杂的宿主细胞——一种世间从未见过的细胞复杂性，后来也没有再出现过。地球上复杂生命的起源是一个独特的事件。洛基的发现令人兴奋，无疑将教会我们很多东西；但从广义上讲，洛基与这里阐述的主题是一致的。它强化了这些主题，使它们更可能是真的。

另一个令人兴奋的最近的进展，强调了这本书中所探讨的一个与线粒体的工作温度有关的主题。就在几个月前，正如我所写的，皮埃尔·拉斯廷和他的同事发表了一篇非同寻常的论文，似乎表明线粒体的温度维持在50℃左右，比身体其他部位的温度高10℃左右。这些发现看起来不太可信，并且受到一些物理学家的质疑，他们怀疑在如此短的距离内是否能够保持这种极端的温度梯度。但毫无疑问，科学做得很好。

这个问题围绕着荧光探针的纳米工程展开，荧光探针可以瞄准线粒体内部的密室——“基质”，在那里荧光强度可以反映出局部温度，或者至少应该是这样。我们不知道温度是不是这些探针唯一能反映的东西，也不知道在一个充满旋转蛋白质装置的狭小空间里，“温度”真的意味着什么吗？一个了不起的分子机械，即ATP合成酶，是一个旋转的蛋白质马达，以每秒400转的速度旋转。每个线粒体中都有成千上万的ATP合成酶。它们肯定会搅动附近的水分子，激发分子运动以热能形式（也是分子运动的一种形式）通过染色被探测到，在任何情况下，即使染色并不是严格意义上的精确，线粒体似乎比我们想象的要热。

我想这会让大家注意到我在这本书中讨论的生物学中的一些老问题，特别是内温性（温血性）的起源。我们已经知道大部分热量来自线粒体，爬行动物与哺乳动物或鸟类之间的体温差很大程度上与线粒体数量有关，哺乳动物的线粒体数量往往是同类爬行动物的5倍左右，为什么？一种可能是，有更多的线粒体可以增加耐力，支持更持久的活动。但是一直存在着最大代谢率（心血管系统和骨骼肌所能支持的）和静息代谢率（反映了肝脏或肠道等内脏器官的活动）之间背离的困惑。没有明显的理由说明为什么高的最大代谢率会迫使静息代谢率升高——两者理论上是背离的，并且存在关于食肉的兽脚亚目的恐龙是否真的使两者产生背离的争论。

最近，从英国南极调查局退休的安迪·克拉克指出，最大代谢率是一条红色鲱鱼(2)——重要的不是最佳表现，而是细水长流：不是飞奔而是慢跑。当然，最大代谢率也会被选择，但并不能直接推动内温性的演化。要在“领域”中保持稳定的活动，如动物觅食、狩猎或竞争配偶，需要连续不断的新陈代谢活动和代谢废物处理能力，这反过来又增加了内脏器官中的线粒体。这意味着静息代谢率必然与“领域”代谢率有关，因为两者都利用内脏器官中的同一组线粒体。选择更多的内脏线粒体可以增加体力和热量，使我们全天候舒适的生活方式成为可能。如果克拉克是对的（我认为他是对的），那么我们的器官中线粒体的数量必须有非常严格的控制，任何改变这个数量的疗法都可能产生意想不到的成本或收益。我在书中讨论了其中一些，如果线粒体真的如我们所愿产生更多的热量，这些论述将会更为突出。一个值得一提的事实是：在几代老鼠身上选择更大的耐力可以延长寿命和改善健康。当我坐在键盘前，我在想：“保持活力！”

在这本书的最后一部分，我将讨论线粒体疾病及其与衰老和死亡的关系。线粒体疾病是最具破坏性的疾病之一，原因很简单，线粒体是生物生死存亡的中心，提供了生存所需的几乎所有能量，但同时也引发了那些无法维持收支平衡的细胞中的死亡程序（凋亡）。这些糟糕情况背后的原因可能很简单，但现实是无法估量地复杂。这些疾病可能是由线粒体基因突变或编码线粒体蛋白质的细胞核基因突变引起的。它们可以通过线粒体基因和核基因之间表面上微小的不相容性来揭示，从某种意义上说，两个基因组都没有什么“错”，它们只是不能很好地结合在一起。男性和女性在线粒体疾病的易感性上也存在差异，有些情况下男性的发病率是女性的5倍——一种令人心痛的被称为“母亲的诅咒”的悲剧，因为线粒体只来自母亲。

线粒体疾病的令人费解的复杂性被线粒体的数量放大了，我们每一个人都继承了卵细胞中成千上万的线粒体DNA的复制品。一个特定的突变可能发生在几个，或者几百个，上千个，甚至数万个拷贝中。突变常常意外地分离进入不同的组织，甚至可以互相干扰，从而在小鼠中导致心脏病、肌肉退化和学习困难。线粒体疾病可能在儿童早期导致死亡，或是到了中年也几乎没有发出警告，或在“正常”衰老过程中逐渐损害健康。线粒体功能障碍无疑导致了我们常见的疾病，包括癌症、阿尔茨海默病和糖尿病。在2005年有点脆弱的说法现在可能反映了主流观点。

过去几年中最重要和最有争议的突破之一是线粒体疗法。在这本书中，我讨论了一种不可信的生育治疗方法，称为“卵质转移”，即线粒体被转移到寻求治疗的妇女的卵母细胞（卵细胞）中。而一些表面健康的孩子出生时使用的是这项技术，它必须产生一种线粒体的混合物（异质体）。异质体的后果在当时是不确定的，但现在已知对小鼠是有害的；这项技术被美国食品和药物管理局（FDA）在21世纪初期谨慎地禁止了。更有希望作为线粒体疾病治疗的是原核（或是纺锤体）转移，包括将细胞核从合子（或受精卵细胞）转移到含有健康供体线粒体的受体卵细胞中。原则上，这种方法在实践中不会产生线粒体的混合物——而实际上不管怎样都无法避免，由于少数线粒体可以附着在细胞核上，因而可能在胚胎发育过程中被放大——但这种方法因其形成“三亲胚胎”而备受媒体关注。准父母的细胞核DNA由供体的线粒体DNA补充。尽管有可能出现由于疏忽导致的异质体以及供体线粒体和细胞核之间的不相容性，在我看来，好处似乎远远大于潜在的坏处，最坏的情况无非就是患上该技术流程旨在治愈的相同的线粒体疾病。

可以理解，有些人对人类的“基因工程”怀有伦理上的担忧，但在英国，这些问题通过公共和法律咨询的方式来解决已经持续了20多年，纽卡斯尔的道格拉斯·特恩布尔对指导这些问题方面报以了极大的敏感性、奉献精神和技巧。在某种意义上说，线粒体仅仅是“电池”，不会以任何方式改变人的个性的说法是对的；个体之间的细微差别实际上都是由细胞核中的基因编码的，并不受线粒体治疗的影响。在我看来，线粒体不仅仅是电池，而是最好被视为“通量电容器”，根据需要调整我们的表现，根据需要打开或关闭核基因。如果它们打开或关闭核基因，它们可能的确会影响我们的个性。但无论如何，当你的电脑、汽车或手机的电池没电时，你会立刻记住，它们远比品牌上微不足道的差异重要得多，同样地，能量、健康和活力凸显了我们生活中的一切。为了充分地生活，如我们所愿发展我们的个性，我们需要有功能的电池。

最后，一则关于氧毒性的注解。我一直在争论，而且在这本书中，这种反应形式的氧气，被称为自由基，确实影响了生命和健康，但抗氧化剂不会延长我们的生命，因为它们干扰了信号，如果有什么能产生相反的作用倒可能延长生命。很难证明哪一种说法是正确的。但是抗氧化剂在改善任何健康结果方面的持续失败，以及许多其他模棱两可的细节，导致许多人怀疑自由基是否与衰老有关。我承认我开始怀疑我自己。毫无疑问，氧气是有毒的——高压下呼吸纯氧会产生剧烈的痉挛。虽然可怕的灼伤感与某些卟啉症（卟啉症是由卟啉中间体的光毒性引起）有关，但是由一种叫作单线态氧的具有剧烈反应性的氧所造成的。辐射中毒也主要是由氧自由基引起的。但是这些极端的情况很难代表衰老中几乎难以察觉的缓慢性。我们真的被呼吸破坏了吗？

答案可能是肯定的。哈佛大学线粒体生物学家范西·穆塔和他的同事在2016年报告了一些非同寻常的发现。患有类似于人类雷吉氏综合征(3)的线粒体疾病的小鼠在三个月内死亡，显示出严重的神经肌肉退化，这类似于我们在患有雷吉氏综合征的婴儿中所观察到的情况——在出生后两三年内令人心碎地死于呼吸衰竭。老鼠的问题和它们如何应对氧气有关——将老鼠置于低氧环境中，呼吸含有11%氧气的空气（相当于尼泊尔或秘鲁的高山社区），使它们能够过上相当正常的生活；它们可以相对自由地走动，在多个月后也只会出现较轻的症状，但是如果把这些患有雷吉氏综合征的小鼠放在不足以伤害健康小鼠的较高浓度氧（55%）的环境里，它们就会受到严重的影响，仅仅存活一个月。很明显，这些小鼠无法应对氧气，但在这种情况下，这种效应可以归结为线粒体如何处理氧气。一个令人沮丧的缺点是，低氧环境的间歇使用并不是有益的，中度缺氧治疗（17%的氧气）也不行——似乎存在一个较低的保护阈值。尽管如此，这些还是很有启发性的。我从来没有见过这么清楚的案例显示呼吸氧气会导致死亡。

抗氧化剂可能会使情况变得更糟。伦敦大学学院的另一位同事弗洛伦西亚·加缪一直用线粒体基因和核基因之间有轻微的不相容性的果蝇来研究线粒体功能。老笑话说时间像箭一样飞逝，但果蝇喜欢香蕉(4)。有些苍蝇的飞行能力真的就像香蕉一样——如果给予适度的抗氧化剂，它们就几乎无法飞行。只有雌性能飞具有讽刺意味的是，我们对这些果蝇很感兴趣，因为雄性果蝇遭受着一种温和的“母亲的诅咒”——它们的生育能力与线粒体匹配良好的果蝇相比要低，这一问题似乎与睾丸中的氧毒性有关。在这种情况下，抗氧化剂似乎起到了促进男性生育力的作用。然而，相同剂量的同一抗氧化剂杀死了几乎所有的雌性，显然是通过抑制它们的呼吸来实现的，而这对于线粒体匹配良好的雌性果蝇则没有影响。我们还没有发表这一发现，因为我们仍在试图找出其机制。我在这里提到这一点是因为它的含义很重要：药物反应，无论是好的还是灾难性坏的，都可能取决于正常情况下几乎无法检测到的线粒体相互作用。这仅仅是冰山一角吗？

这本书的书名可能有点夸张。在公共交通上阅读时，心理承受能力不够强的读者可能会陷入窘境。我很抱歉，大多数人只记得书名中的一个词——一篇有趣的评论打趣说：“我在阅读了尼克·莱恩关于氧气的书后，已经戒烟了，因此，我怀着一种惶恐的心情来读他的这本关于性的书。”现在我年纪大了，我可以反思这个书名是否夸大其词，还是像我想的那样隐藏了更深层次的真相。在写这篇序言时，我惊讶地发现，这些想法并没有随着时间的推移或科学的巨大进步而褪色。线粒体确实给生命赋予了意义，或者至少帮助我们理解生命，这应该是同一件事。我希望这本书能启发你对意义的探索。

尼克·莱恩

2018年3月于伦敦

(1)　杯具的游戏指愚蠢的、危险的或不会产生积极结果的任务或活动。——译者

(2)　人们有时候把鲱鱼放到有狐狸出没的地方来测试猎犬的搜寻能力，看它是否能够抵抗其他的味道，继续寻找狐狸的踪迹。由此，人们用红色鲱鱼来表示为迷惑对手而提出的错误的线索或伪造的事实。——译者

(3)　雷吉氏综合征，是一种进行性神经退行性疾病，是婴儿中最为常见的一种线粒体脑病。——译者

(4)　原文是time flies like a arrow，but fruit flies like a banana，后一句如果按照前一句的语法结构应该是水果像香蕉一样飞，但是读完就意识到，在这里flies是作为名词，而like是作为动词，因此应该是果蝇喜欢香蕉。——译者