第四节　以史为鉴

免疫疗法是骗局还是未来？

以铜为鉴，可以正衣冠。以人为鉴，可以知得失。以史为鉴，可以知兴替。

——欧阳修和宋祁《新唐书·魏征传》

一、为父平反

海伦28岁时，看着父亲“遗恨去世”，开始走上为父平反的艰难之路。

小时候，小女孩海伦喜欢黏着爸爸，经常跟父亲一起参加演讲活动。在会议上，尤因等科学家们经常对科利的数据甚至个人进行质疑。小海伦目睹这些场景，十分难过：“父亲一心治病救人，不应该得到这些批评！”有时候，海伦把科利的老板尤因形容为恶魔，是他把父亲逼得痛苦不堪，才患了重病。

1936年4月14日，科利和海伦共进午餐后，回到办公室和尤因开会。突然，科利腹部剧痛不已，立即住院治疗。住院期间，科利坚持口述最近的研究成果。在口述论文后不久，病情加重，科利便进了手术房。在这熟悉的手术房里，科利曾挽救了很多患者，而这次他却成了患者。手术前，科利颤抖地握住女儿海伦和儿子布拉德利的手：“你们的母亲患有肠癌，你们要照顾好她，也要照顾好自己。”

1936年4月16日凌晨2点，科利去世。海伦哭得很伤心，嘴里不断祈求：“爸爸你不要离开。”

1938年，海伦回到了父亲安葬的地方——康涅狄格州的乡村庄园。在谷仓的角落里，她发现了一堆捆绑在一起的文件，翻开一看竟是父亲留下的。她很想念父亲，于是打开文件翻阅。海伦轻抚着父亲留下的文字，不禁睹物思人，眼泪忍不住滴在了文件上。失去父亲的悲痛情绪再次爆发，几次合上又打开了文件，久久不能平复。

此刻的海伦除了思念父亲，更多的是心疼父亲被众人冤枉。因为眼前这一摞文件是父亲多年研究的心血，他发明的细菌毒素其实治好了很多患者。只是苦于精力有限，无法将这些数据整理并公之于世。于是，海伦化悲痛为力量，开始着手整理父亲的文件，走上了为父平反之路。

两年内，她阅读了1.5万封信和大量文件，越发意识到父亲取得了真正的医学突破，他开发了一种令人惊讶和有效的癌症疗法。这个想法点燃了她，她决心恢复父亲的声誉，并决定去纽约癌症医院。

此时，纽约癌症医院已经发生了很大变化：一是医院搬迁至了约克大道，院址用地正是小洛克菲勒所捐赠，并改名为纪念医院；二是科利前任老板尤因由于膀胱癌，已卸任医院主任一职。尤因曾大力鼓吹的放射疗法也慢慢沉寂，毕竟长期疗效欠佳，不良反应不小。1940年，科尼利厄斯·罗德（Cornelius Rhoads）开始担任纪念医院的主任。

1941年年初，海伦提着自己近三年整理的资料，来到纪念医院，拜访了罗德。罗德穿着深色西装，风度翩翩，笑起来春光满面。初次见面，双方感到十分融洽。在海伦分享科利毒素治疗癌症的结果后，罗德激动地表示：“这个项目很有价值，我鼓励你继续整理所有接受该疗法的患者信息。”不过，海伦没有学过医学，要整理科利毒素数十年的资料还是太难了。但海伦迎难而上，一边自学肿瘤学和医学，一边整理父亲的病历并走访患者。

海伦每一天都开心工作，却不知遇到了一个强大的“对手”——化疗。

二、化疗时代降临

1943年12月2日，德国纳粹轰炸意大利巴里港。有一艘美国船上的2000枚芥子气炸弹爆炸了，毒气蔓延，近千人死于并发症。这种芥子毒气对人体白细胞的破坏，让人吃惊。此次“巴里港事件”推动美军成立了一个“化学战争部”，加速了对战争毒气及其对士兵影响的研究。很多科学家都被调去开展国防战争相关的研究，而罗德赴任陆军化学战军队的首席医学官。此后多年，海伦和罗德的联系就中断了，但海伦没有停止调研。

当时，化学战争部给美国各地研究机构发布了研制各种毒性化合物的协议。耶鲁大学的吉尔曼和古德曼研究的是芥子气的衍生物——氮芥。他们发现氮芥可以杀死白细胞，并证实氮芥可以治疗淋巴瘤。这开启了化疗的新时代。

罗德作为化学战的首席医学官，目睹了化疗的“神效”。“二战”结束后，他便成为化疗的狂热倡导者。在纪念医院，他向大家呼吁：“我们要攻克癌症，我们将大规模筛选新的化疗药物，并在人体上测试有希望的候选药物。”一些治疗急性白血病的化疗药物（甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤），就是在这段特殊历史时期诞生的。得益于罗德的强力推动，纪念医院成为癌症化疗的前沿地。

“二战”以后，海伦和罗德之间的联系重新开始。海伦希望在医院谋得一个全职工作，以便开展科利毒素的调研工作。但罗德认为她没有医学文凭，没有资格。海伦积极沟通：“实际上，人可以在8年内学到很多东西，不一定需要在医学院学习！”确实如此，如果我们努力，每个人手里都有一把自学成才的钥匙。

海伦通过8年的刻苦学习，竟然找到了一个理论解释父亲的工作。她在给罗德的信中说：“目前证据显示，细菌毒素没有直接作用于肿瘤，它可能是通过刺激网状内皮系统起作用的。”她提到的网状内皮系统就是现在所说的免疫系统。这是一个非常超前和准确的猜想。10年后，劳埃德·欧德（Lloyd Old, 1933—2011年）才证明细菌可以激活免疫系统对抗肿瘤。30年后，人们才发现细菌毒素中激活免疫系统的成分是内毒素。有了理论支持的细菌毒素可以重出江湖，造福患者吗？

海伦感觉刻不容缓，因为她意识到：掌控癌症领域的人，对过去的历史不感兴趣，而是热衷于发现新的东西。可是，历史真的就没有意义吗？

如果我们了解历史，就会发现一切都有可能发生，无论是难以预料的黑暗还是意料之外的光明。历史告诉我们，一切皆有可能，这才是让我们对未来充满想象的力量之源。

海伦希望纪念医院能研究一下科利过往的病例，了解科利在治疗各种癌症时采取的方法和取得的成果，可能为当下的情况提供参考。1950年1月10日，海伦给罗德写信：“我知道你的时间非常宝贵。请理解我的目标不是要推动科利毒素，而是希望讨论这种疗法对癌症研究的新思路。”

如果罗德接受海伦的提议，或许免疫疗法能够早日让患者受益，然而他错过了这次机会。1950年1月11日，罗德给海伦最后的一封信说道：“我们正在开展国内最大的癌症项目。很遗憾，我们现在无法帮助你。”此时，罗德已经向纪念医院定下了目标：“我们要把纪念医院变成世界上最好的化疗中心！”由于对化疗研究的贡献，罗德还上了《时代》杂志的封面，被誉为“抗癌者”。

时代的洪流汹涌澎湃，个人如何抵抗？

三、疯狂繁衍的癌细胞

除了海伦，她的哥哥布拉德利子承父业，在纪念医院担任骨肿瘤医生。从20世纪40年代至50年代，他用科利毒素治疗了许多患者。唐纳德·福利于1953年患有骨肉瘤，经布拉德利治愈后，成为一名消防员，存活至今。时运不济，科利遭受现代放疗的冲击，而科利的儿女面对的是更为现代化的化疗。

为什么化疗可以治疗癌症？

当时，人类已经认识到癌症是人类对所有恶性肿瘤（如肝癌、胃癌和肺癌等）的统称，而不同癌症都有一个共同特征：癌细胞不受控制地生长和增殖。最典型案例就是海拉细胞。1951年，当海伦奔走呼号时，海瑞塔·拉克斯来到了约翰斯·霍普金斯医院。拉克斯患的是宫颈癌，医生切下了一部分癌症组织，交给了盖伊做研究。盖伊惊讶地发现，分离出来的癌细胞竟然能够无限增殖，便根据患者姓名前两个字母命名为海拉细胞。此后，海拉细胞流传到全世界用于医药研究。它帮助人类解开了癌症、病毒如何影响人体的奥秘，促成了癌症疫苗、癌症新药、克隆基因等无数医学突破。在拉克斯去世后的70年里，海拉细胞一直存活和繁殖，实现了“永生”。

癌细胞从它诞生那一刻起，就抓住各种机会疯狂地自我繁殖。如果有一种化学物质能够阻止细胞增殖，是不是就可以治疗癌症？

为此，人类想到了用细胞毒性化合物来毒杀增殖快的癌细胞，这种方法叫作化疗。化疗药物对快速增殖的癌细胞很敏感，可以导致癌细胞死亡。然而，一些快速生长的正常细胞（如毛囊细胞、皮肤细胞等）也会受到化疗的伤害，并导致很大的不良反应（脱发、呕吐、腹泻和皮肤损伤等）。由于化疗具有强大可预测的疗效，并且对各种癌症都有效，便成为医生的标准选择。

化疗时代的到来，直接把科利毒素疗法推向末路。海伦真的不甘心，也不愿放弃。由于非科班出身，海伦付出了比常人更大的努力，以至于在生活上失去很多却不自知。女儿恳求她：“妈妈陪我玩会儿吧。”海伦总是回答：“妈妈还有很多工作，如果我停下来，很多患者就会死去。”

海伦花了多年时间，试图说服癌症领域的科学家去研究科利毒素。然而，现实很残酷，科学潮水的方向是由权威主导的。十年弹指一挥间，海伦终于发现：与其把希望寄托在他人身上，不如自己主宰自己的命运。

海伦决定筹集资金来实现自己的目标。没想到，罗德表面上客客气气的，暗地里却挫败了海伦筹集基金的努力。海伦希望小洛克菲勒提供资金支持，毕竟他是父亲的好友。由于小洛克菲勒不是癌症专家，他咨询罗德。罗德回信：“对于海伦提出的资金支持，没有任何依据。如果她能够有效处理这个问题，纪念医院会提供足够的资金支持。不幸的是，我现在不认为她可以……海伦是一个非常古怪的人，对她所开展项目的复杂性和陷阱几乎没有任何洞察力。”

罗德不尊重海伦并非个例，他有着不尊重生命的黑历史。罗德是一位种族主义者，他不但贬低波多黎各人，而且故意向波多黎各人注射癌细胞，导致13人无辜死亡。幸运的是，并非所有人都像罗德一样绵里藏针。

四、完败于化疗

1953年，海伦的儿时小伙伴奥利弗·格雷斯挺身而出：“为何我们不在曼哈顿的公寓见面聊聊？”格雷斯是一位慈善家，当他看完了1000多例科利毒素病例后，十分激动，立即决定资助和支持海伦。这一年，他们创立了癌症研究所（Cancer Research Institute）——世界上第一个致力于癌症免疫治疗的慈善机构。

癌症研究所成立之初，大部分预算用于资助对科利毒素的研究。为了恢复父亲的声誉，海伦潜心研究，分析了毒素的临床数据，并撰写了超过20部专著。她提出毒素的标准化生产也是毒素治疗的重要部分，但这就需要很高的制备成本。没有药厂愿意投资生产，毕竟没有专利保护。她提出发烧是毒素发挥作用的一个重要部分，但是医院和医生不允许患者保持发烧。

更重要的是，医生有了更好的选择——化疗。

1957年，当海伦致力于复兴科利毒素时，化疗正走向一个新阶段。在此过程中，一位叫作李敏求的华人医生扮演了关键角色。这位出生于沈阳的医生，在美国国立癌症研究所期间，用叶酸拮抗剂（甲氨蝶呤）治疗绒膜癌患者。在此之前，甲氨蝶呤虽然能治疗癌症，但最终都出现了复发（见第一节）。李敏求对患者进行持续化疗，直到血清绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, HCG）降至为零，竟然治愈了一些绒膜癌患者。

这是人类历史上首次用化疗治愈恶性实体肿瘤，标志着化疗由缓解治疗向治愈的过渡。

遗憾的是，国立癌症研究所的高层认为李敏求实施“过度治疗”，勃然大怒，将其开除。李敏求黯然回到MSK癌症中心，随后发现三种化疗药物联合治疗睾丸癌取得成功。由于种种原因，他又被迫黯然离职。唯一欣慰的是，李敏求在1972年终于得到认可，获得了拉斯克临床医学奖，以表彰他在癌症化疗领域的巨大贡献。

由于化疗见效快、结果稳定，并对不同癌症都有效，癌症治疗的潮流已经转向了化疗。海伦没有医学学位，也没有接受过正式的科学训练，她很难让医学界相信细菌毒素会成为一种有前途的治疗模式。此外，一场意外，让原本困难的科利毒素研究雪上加霜。

1961年，一种用于妊娠反应的药物“反应停”，在全世界引起了1万多名畸形儿，各国纷纷撤回这种药物。在这种时代背景下，美国药监局对药物安全采取了强硬措施。1962年，美国通过了《科沃夫－哈里斯修正案》，要求新药上市前得提交临床试验证明药物安全性和有效性的双重信息，这也奠定了药监部门在新药研发中的关键地位。也是这一年，科利毒素被归为一种“新药”，这意味着科利毒素必须得获得审批才能开展临床试验。更糟糕的是，在1965年，美国癌症协会将科利毒素添加到“未经证实的癌症治疗方法”名单。

对此，海伦十分愤怒：“一个临床应用了70多年的癌症疗法，怎么就把它定性为未经证实的疗法呢？”背后的原因太残酷了，在科利去世后的30年里，几代科学家和医生在接受培训时，从来没有听说过科利毒素。这也难怪他们把科利毒素和槲寄生、扁桃苷等庸医疗法相提并论。

美国癌症协会这份名单的初衷，是保护患者不被未经证实的疗法所伤害。然而，这对任何不符合主流治疗范式（手术、放疗、化疗）的其他方法是不公平的。得益于此，放化疗进一步成为主流癌症疗法。在权威指南的盛行之下，未进入指南的新疗法艰难求存。

1975年，美国癌症协会将科利毒素从耻辱的庸医清单中清除，但科利毒素疗法已经退出了历史舞台。几乎所有肿瘤学家都把目光投向了如放化疗这类更现代、更有前途的科学疗法。海伦一家人几十年的所有努力终究挡不住时代的巨轮，但他们为此已竭尽全力了。

历史的车轮滚滚向前，免疫疗法是骗局还是未来？

五、以史为鉴

1966年，海伦遇到了欧德，两人的命运从此交汇。两人志同道合，在此后的几十年里，携手改变了科学的方向。

1967年，癌症研究中心开始提供资金，支持欧德在癌症免疫学的研究（见第五节）。海伦和欧德经常讨论科学到深夜，欧德的远见也渐渐影响了海伦。海伦开始意识到，癌症研究所不能局限于科利毒素的工作，必须要深入扩展到免疫学领域。

欧德向海伦承诺：“科利毒素有一天会得到公正的认可。临床研究经常会走在基础科学的前面，因为患者的需求永远是迫切的。临床上有效的东西，不都是当时的科学能解释清楚的。随着我们对免疫系统的了解，我们将会更好理解细菌毒素为什么有时有效，有时无效。”

至今，大部分优秀的免疫学家都直接或间接地得到了癌症研究所的支持。科利的早期探索，也逐渐得到了科学的解释。在免疫学领域的数十年投资，癌症免疫疗法这个历史弃儿，逐渐复兴成为令人狂热的领域。海伦终于为父平反，使科利成为“癌症免疫疗法之父”。1975年，癌症研究所设立“威廉·科利奖”，授予在基础免疫和肿瘤免疫学领域做出重大贡献的杰出科学家，成为免疫界最高奖项，科利终于得到了世人的认可。

1979年，科利奖颁发给了距离美国10000多千米的中国科学家汤钊猷。这位出生于广东新会的上海医生，在超声和CT技术还没有面世的年代，克服种种困难有了重大发现：单纯用验血中“甲胎蛋白”便可诊断出没有症状的肝癌。肝癌之所以难治，主要原因是患者到医院看病时大多已是晚期。得益于汤钊猷的发现，肝癌便从“不治之症”变为“部分可治之症”。即使到了半个世纪后的今天，肝癌预后的改善依然主要归因于早诊早治。

以史为鉴，可以知未来。

汤钊猷认为：“自19世纪魏尔肖奠定了癌的细胞起源，百余年来医学采取消灭战略——用手术、放疗、化疗以及靶向治疗来消灭癌症。事实说明，消灭战略并未全胜。对付癌症，也要讲究战略战术，就像对付犯罪，除了死刑（消灭），还有徒刑（改造）。”事实上，通过改造癌细胞、改造肿瘤微环境、提升人体免疫力等办法都有助于治疗癌症。

免疫疗法旨在改造人体免疫系统去对抗癌症，这种方法长期没有得到认可。如今，免疫疗法成为医学研究最火热的一个分支，许多研究者、企业及资金都跑步入场。对此，中国临床肿瘤协会理事长李进说道：“中国有一句古话，‘病急乱投医’，现在是‘钱急了乱投资’。”有的人不懂得保证药物生产质量，也敢直接用于患者；有的人手头上有什么药物，都想和免疫疗法联用……他们只想试试看有没有效果，却对背后的科学逻辑也不甚知晓。在免疫治疗的毒性机制还没有完全清楚的情况下，这种狂热缺乏对生命和科学的敬畏。

那些对历史无知的人，终将会重蹈覆辙。

人命关天，科学探索，才能守卫生命。但科学也是一个权威主导的领域，就连科利也差点被科学权威所埋没。回首这一路走来，海伦作为一个没有医学文凭的女子，她的努力曾经遭受歧视和忽略。海伦依靠自我学习和执着信念，不但让科学领域认可了父亲的工作价值，而且推动了免疫学和癌症免疫学的发展。以史为鉴，历史不会遗忘科利的发现，也不会遗忘海伦的贡献。

海伦有决心，有坚毅，但一个人能走多远，也要看她与谁同行。在复兴免疫疗法的路上，需要一位英雄临危受命，力挽狂澜，才能改变潮水的方向。