第三节　以毒攻毒

“以毒攻毒”真的能治疗癌症吗？

毒药者，总括药饵而言，凡能除病者，皆可称之为毒药。

——张景岳《类经·卷十二》

一、医学和道德的抉择

科利发现了癌症自愈的秘密，并开创了免疫疗法的先河，但非同寻常的主张需要非同寻常的证据。

1891年秋天，在纽约医院的一间办公室中，科利正在焦急地等待医院主任的回复。糟糕的是，纽约医院不支持科利在医院从事丹毒实验，因其传染性和危险性极高。为了实现治疗癌症的理想，科利做了一个艰难的选择。他黯然离职，去了一家刚成立不久的小医院——纽约癌症医院。这家医院后来得到小洛克菲勒、通用公司等慈善资助，如今已成为鼎鼎大名的纪念斯隆－凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSK癌症中心），也是癌症免疫治疗的最好机构。

这一切可以追溯到19世纪90年代，科利在此开启了免疫疗法的新纪元。

人类应用免疫疗法来防治疾病有着十分悠久的历史，最早在10世纪的中国就已经流行“人痘接种”预防天花。到了科利所处的时代，免疫疗法依然是黑箱操作（机制未明），所以被称为经验免疫学时期。由于科利凭着经验操作，也没能解释出癌症治愈的机制，医学界认为这只是个例而已。科利看到可怜的患者饱受煎熬，也顾不上那么多，全力探索细菌治疗癌症的方法。他那永不退缩的信念，却使得他与主流的医学界渐行渐远。

在医院一个哥特式塔楼上，科利开始了他的新征途。从1891年至1893年中，科利采用活细菌涂抹、切口涂抹、直接注射等方法反复接种，对12名晚期肉瘤患者进行了丹毒菌感染。疗效还不错，4名肉瘤患者出现典型的发热反应，以及肿瘤消退反应。但是，有4名患者死亡，2例死亡是由丹毒不良反应过于猛烈所致。

这是疾病治疗中无法忍受的情况，你无法预测谁会有治疗响应，谁会因不良反应而死。这把科利推到了医学和道德两难的抉择，也危及他的职业生涯。迫于现实，科利只能放弃活丹毒菌治疗，寻找其他方式。

19世纪中叶以后，第二次工业革命兴起，科技蓬勃发展。细菌学进入了黄金时代，其中最为著名的是法国微生物学家巴斯德。1879年，巴斯德首先发现并命名了链球菌，而科利所用的丹毒菌就是链球菌中的一类。巴斯德不但提出细菌致病理论，而且发明了减毒活疫苗（毒性减弱的病原体）。他开启了一个用科学的、可复制的方法主动预防疾病的新时代。

1892年年底，科利一直不甘心，他再次整理治疗结果并认识到用活细菌感染患者确实太危险。科利查阅了巴斯德等人的细菌学研究后，脑海灵感一闪：“给患者接种减毒细菌或细菌产物应该也有治疗效果，可能就像减毒疫苗一样安全。”

科利为此异常兴奋，为了提取出细菌毒素，他没日没夜地泡在实验室。他通过加热杀死活细菌，然后过滤掉细菌，得到了红宝石色的过滤液体。科利看着耀眼的细菌毒素，满怀期待：“一定是这个东西。”

这种细菌毒素能安全有效地抗击肿瘤吗？

二、细菌毒素诞生了

科利找到了4名晚期肉瘤患者，给他们注射细菌毒素。经过焦急的等待，科利得到了一些预期的结果：患者轻度发烧、肿瘤有点缩小，但药效维持不久。科利再次陷入困境：如何才能提高药效的持续性？

细菌学的新进展再一次成为神助攻。巴斯德研究所的法国医生罗杰发表了一个新进展：链球菌与黏质沙雷菌一起培养时，能够产生更强的细菌毒素。为此，科利找到了一个完美的细菌组合，能够产生协同毒性效应。现在，他需要患者来测试这种组合细菌毒素。

约翰·费肯（John Ficken），一名16岁的大男孩，身体消瘦，腹腔长了大肉瘤，肚子突出就像怀孕似的。显然，这时已经无法做手术，癌痛让费肯痛不欲生，心生绝望。病情迫在眉睫，科利得在短时间内快速决策。他决定在费肯身上首次试用组合细菌毒素——“科利毒素”。

1893年1月24日，科利将红色毒素液体注入费肯的体内。他从低剂量开始注射，没有反应后，逐步提高给药剂量。最后，这个男孩出现了典型的丹毒症状：发烧头痛、恶心呕吐、发寒颤抖。3个半月后，科利停止了注射，因为费肯的肿瘤已经缩小了80%，体重渐长，身体状态也越来越好。再过一个月后，科利触摸不到男孩腹部的肿瘤，便满意地让费肯出院回家。随后的每一年，科利都对这个男孩进行随访，惊喜发现男孩身体保持健康。

直到1919年，费肯47岁时，在纽约中央总车站乘坐地铁时，心脏病发作死亡。26年前，曾是少年的费肯由于肉瘤已经濒临死亡。得益于细菌毒素，费肯多活了26年。生命的奇迹就是从绝望中找到希望。

回顾历史，科利实际上不是第一个使用细菌治疗癌症的人。1868年，德国医生布什首次让一名患者感染丹毒菌，并观察到肿瘤缩小，但患者在9天后就死亡了。1882年，德国医生费雷森确定了化脓性链球菌为丹毒的病原体，随后他将链球菌注射到5名癌症患者体内。不幸的是，他诱发的丹毒导致了患者死亡，这让他失去了医生执照。虽然科利最初也采用丹毒菌来治疗癌症，但他是第一个使用细菌产物来治疗癌症的人。如今看来，他发明的是一种治疗性的癌症疫苗。直到80年后，科学家才揭示出细菌毒素含有内毒素，能激活免疫系统去对抗癌症。

由于时代的限制，批评之声不绝于耳。科利看到了癌症是可以治疗的，他乐观认为这是可复制的科学，而不是奇迹。具有讽刺意味的是，医学同行并不认可他的新疗法，原因也是科学。一是科利没办法从科学角度解释科利毒素的作用机制；二是细菌毒素制备复杂，难以标准化，医生要根据患者发烧程度不断调节注射剂量，耗时费力、效果时好时坏，还有风险。因此，很少有医生和医院愿意参与。

此外，科利即将面临一个新的“对手”——放疗。

三、放疗时代来临

人类认知癌症有漫长的历史。历经根除性手术的竞赛，人类认识到手术切除无法阻止癌细胞转移，甚至手术过程可能有助于癌细胞转移。因此，人类开始寻找非手术的办法来对抗癌症。

1896年年初，在丹毒病菌发现人费雷森所在的德国巴伐利亚大学里，科学家伦琴意外发现了一种新的射线，命名为X射线，意为未知射线。1898年，居里夫人发现了放射性同位素镭。短短几年内，医生们就把放射线用于癌症治疗，至今仍是很多癌症的标准疗法。可怕的是，当初人们对于放射线的危害缺乏认识。最早使用放射线治病的医生格鲁比，因长期接触放射线，肢体坏死而截肢。镭的发现者居里夫人也是放射性物质的受害者，于1934年死于白血病。害死居里夫人的元凶，至今仍“活”在其笔记本上，据估计其放射性还将持续1500年。

放疗是让放射线像一把激光枪一样，对准癌症部位，杀死癌细胞。癌细胞分裂旺盛，放射线可以破坏其基因合成，阻断其生长。当然，皮肤以及患处周围的组织也会受到损伤。在当时，放疗是一种现代的、可量化的、简单易行、立即见效的科学技术。因此，放疗从一出现，就立即得到了医院和医生的青睐。

放疗所需要的镭，是地球上的稀缺资源。1912年，采矿主詹姆斯·道格拉斯的女儿得了乳腺癌后，他给纽约癌症医院捐赠了10万美元和8克镭。不过，这项捐赠有一个附加条件，那就是医院要把所有精力集中于放疗研究。病理学家詹姆斯·尤因（James Ewing）抓住机会，在医院大力推动放疗。道格拉斯的热情和资金，促使尤因成为放疗的先驱。捐赠一到位，尤因就接任了医院临床和实验研究的领导。尤因掌握了医院研究方向和论文发表的大权，便成为科利最大的批判者和最强劲的竞争对手。

居里夫人说：“镭元素不只属于波兰，而是属于全世界。”她的精神激励科学家无偿分享自己的学术成果。但现实世界里的学术界，更像一个个武林门派。学术门派之间讲究师承，常有隔阂，互不认可。

就像病理医生和临床医生之间，继承不同学科的目标、习惯和思维，难免有些不同的看法。尤因是一位严谨的病理学家，在医院推崇严谨科学。尤因认为科利采用毒素治疗患者的方法极不科学，通过手触摸肿瘤和随访，结果不可量化且极不稳定。此外，尤因接受资本家的捐赠，前提是得在医院推动放疗。于是，尤因在各种公开场合（包括董事会上），都对细菌毒素表示质疑和批评。科利对于只认显微镜和X射线检测结果、不触摸患者、不和患者接触交流的病理医生，也不屑一顾。两人都顽固不已，彼此分歧和矛盾越来越深。

尤因身患三叉神经痛，目光冷漠，一张严肃的脸挤不出一丝喜悦的表情。科利个性温和儒雅，在和尤因的争论中常常落于下风。夸张的是，尤因甚至公开质疑科利治疗的根本不是癌，科利对此愤怒不已：“早期一些患者还是你诊断的，你竟然出尔反尔！”有一天，科利发现一名肉瘤男孩分给了尤因的学生艾戴尔。艾戴尔只是乳腺癌部门的助手，科利终于忍不住咆哮：“骨肉瘤患者竟然交给乳腺癌医生来看，凭什么不给我来治疗？”

1931年，尤因成为《时代》杂志的封面人物，被称为“当今时代重要的癌症医生”。当时，他还参与创立了美国癌症协会。尤因也觉得自己是医院和患者的英雄人物，他在医院强势地定下战略目标：“新型放疗技术是在科学上唯一行之有效的癌症疗法，我们要把癌症医院变成世界最好的放疗中心。”

在这里，尤因一手遮天，科利想要出头就难上加难了。

四、长期主义

实际上，科利并没有闭门造车，他是纽约首批使用放疗的医生。虽然放疗的短期疗效十分明显，但是长期效果不佳。因为放疗只能对局部有效，一旦癌细胞转移就容易复发。科利是一位长期主义者，更关心长期疗效。于是，他公开质疑放射疗法的长期危险，劝告同行不要过于乐观。但尤因一派反驳：“个例会蒙蔽你的眼睛，科学讲究的是用统计的眼光看现象。”

在与尤因的竞争中，科利始终处于下风。科利向洛克菲勒讲述了个例的奇迹康复，尤因则展示了康复病例的数字。这足以让人感受到放疗的威力，于是洛克菲勒家族转向资助放疗，支持尤因的事业。由于缺乏资金支持，科利举步维艰。

在欧洲的一次演讲中，科利发出肺腑之言：“我看到可怜的肉瘤患者从饱受煎熬、无药可救，到病情好转，最后重拾生命，恢复健康。这就足以让我坚持使用这种疗法。虽然只有少数人有效，但我并不放弃，而是激励自己加倍努力，找出更好的办法。”科利一边默默忍受同行尤其是领导尤因的批评，一边坚持用细菌毒素治疗癌症患者。

一个人要看过多少生死，要多有同情心，才能做到如此坚毅呢？

多年来，科学家通常邀请纽约癌症医院的尤因参加学术会议，而把科利排除在科学圈之外。1934年5月，纽约癌症医院也举办了一场小规模的学术研讨会，会议的主题是“尤因肉瘤”。这种罕见肉瘤类型是尤因于1921年首先报道的，有意思的是，尤因一直打压的科利却保持着最好的治疗纪录。在科学圈默默无闻的科利，这次在自家医院里，终于得到了发声的机会。

科利站在演讲台上，激动地演讲：“在纽约癌症医院，44例尤因肉瘤患者，12人由其他医生用放射线治疗，没有1人活过5年。我用细菌毒素治疗了32人，12人在随后的5~21年都没有再发病。”科利知道大家对此心存怀疑，他特地向会场介绍了两名长期存活的患者。他们的肉瘤曾经广泛转移到淋巴结、肺部、颈椎等多个部位。科利毒素不但可以消除已转移的晚期癌症，而且可以让患者获得长期生存。

科利知道这两个例子不足以说服大家。他继续报告了其他没有列入骨肉瘤计划的115例肉瘤患者的结果：在可动手术的病例中，26人采用放疗，结果没有1人活过5年；13人采用科利毒素，7人活过5年；另26人并用放疗和科利毒素，仅有2人活过5年（这种差异在后来才能得到解释，因为放疗抑制了免疫功能）。

虽然短期来看，放射疗法效果更佳，但是科利毒素有很大机会提供长期生存。在会场上，以尤因为代表的科学家质疑疗效的真实性。这一次，科利不想再吞声忍气。他提出一个解决方案：“科利毒素是治疗尤因肉瘤的上策。我愿意按照科学方法，开展一个5年的临床试验来评估科利毒素的有效性。”

大样本的临床试验是检验有效性的金标准。

在科利的报告后，一直推崇放疗的高德曼总结道：“证据充分显示了科利毒素对于治疗肉瘤的价值。”高德曼对科利毒素的态度从质疑变为肯定，在台下的尤因都大吃一惊。后来，高德曼在《美国外科学杂志》进一步号召：“科利毒素可以改善患者免疫力，因为治疗后的淋巴细胞数目出现增加。少数患者获得长期存活，可能是由于淋巴细胞的作用。如今，应有优良的医院站出来，公平测试这种疗法。”

这真是一个研究癌症免疫疗法的绝佳机会。然而，高德曼的提议，竟然没有医院愿意接受挑战。这导致肿瘤免疫学的出现，推迟了几十年。

对于科利来说，患者的需求永远是迫切的，所以他的临床研究走在基础科学的前面。他探索了科利毒素对多种癌症的治疗，不经意间给后人留下了线索：免疫疗法一旦起效，患者有机会获得长期生存。

真的可以“以毒攻毒”来治疗癌症吗？

五、以毒攻毒

在中国医学史上，2000多年前就有“以毒攻毒”的思想。这种治疗思想在现代免疫学上是得到科学验证的。东晋医药学家葛洪受“以毒攻毒”启发，用疯狗脑髓涂在伤口上面来应对狂犬病。这是人类最早使用接种的方法来预防和治疗感染性疾病。1000多年后的1885年，巴斯德也是从狂犬脑组织中分离出狂犬病毒，由此制成减毒的狂犬病毒疫苗。巴斯德所用的原理同葛洪的方法基本相似，只不过更加科学。类似的案例还包括对付天花病毒，北宋医师根据“以毒攻毒”的思想发明了“人痘接种术”。800多年后的1796年，爱德华·詹纳（Edward Jenner）发明了更加安全的“牛痘疫苗”。詹纳所用的原理同中国古代医师的方法基本相似，只不过更加科学。

这说明，科学思维方法是多么重要！

“以毒攻毒”能治疗癌症的记录，古今都有。1896年，当科利使用细菌毒素治疗癌症时，美国医师乔治·多克有个发现：一名白血病女性患者在罹患严重的流感后，癌症获得了缓解。2021年，英国医生戴维·塔克也有类似的发现，一位恶性淋巴瘤患者在感染新冠病毒后，肿瘤竟然消失了。这些案例说明，患者感染病原体可能会意外激活抗肿瘤的免疫反应，不仅清除了病原体，还顺便清除了癌细胞。

随着科学的发展，人类逐渐认识到：有些病原体能够直接感染并杀死癌细胞，也能激活免疫反应进一步抗击肿瘤。顺着这个思路，科学家发明了溶瘤病毒。溶瘤病毒的作用机理是利用基因工程改造病毒，使其感染肿瘤，并在肿瘤细胞中复制，最终裂解肿瘤细胞。2005年，来自浙江的俞德超发明了首个上市的溶瘤病毒类药物安柯瑞（重组人5型腺病毒），在中国获批用于治疗晚期鼻咽癌等头颈部肿瘤。遗憾的是，安柯瑞未被国际认可，慢慢在江湖中沉寂。2015年，新型溶瘤病毒产品T-VEC（基因改造后的疱疹病毒）获得美国和欧盟药监局的批准，用于复发性不可切除的黑色素瘤局部治疗。这推动了溶瘤病毒的商业开发，期待不久的将来溶瘤病毒可以造福更多肿瘤患者。

话说回来，为什么科利发明的“以毒攻毒”疗法没有人使用呢？因为放疗及其后来出现的化疗，是科学新技术，立即见效，容易推广。医生只需要开一个单子，就可以重复性取得疗效。相对而言，细菌毒素的制备和治疗步骤没有标准化，治疗时间长，需要隔离病房，而且医院和医生要承担毒副作用的风险。懒惰促进人类发明和使用工具，趋利避害也让医生选择权威稳妥的方法。

殊不知，懒惰与迷信权威是追寻真理的毒瘤。科利不但发现了“以毒攻毒”的肿瘤疗法，而且从来没有停止与权威强权做斗争，因为他从来没有忘记自己为什么出发。1934年的“尤因肉瘤”主题会议后，科利感觉极其欣慰。

当他和爱女海伦·科利（Helen Coley, 1907—2001年）一起吃晚餐时，他一边品尝着美食，一边激动地说道：“我和尤因斗争了这么多年，现在发现，我的执着努力并不是为了证明自己或者与人斗争，而是为了患者。”这句话在海伦的心里埋下了一颗种子。

遗憾的是，科利没能实现他提议的5年临床试验，1年后竟撒手人寰。思想可以像蜡烛一样熄灭，也可以像野火一样蔓延。科利差点被历史埋没，而他开创的免疫疗法将在50年后，如星星之火，有了燎原之势。

科利之所以没有被历史遗忘，必须要感谢他的女儿海伦。