四、受体与药物间的相互作用

（一）药物-受体作用学说

1.受体占领学说　1937年Clark提出受体占领学说（receptor occupation theory），该学说认为药物对受体有“亲和力”，并以其亲和力和受体结合后产生效应，药物的效应和与受体的结合量成正比。但是，受体占领学说不能解释为什么同一类药物或活性物质具有相似的亲和力，但却产生不同的最大效应。1954年，Ariens对占领学说进行了修正，提出了“内在活性”（intrinsic activity）的概念，认为药物在占领受体后，其效应大小不仅取决于药物和受体的亲和力，同时还取决于药物的内在活性。有时药物无须占领全部受体、而仅需占领部分受体就能产生最大效应，未被占领的受体即称为储备受体（spare receptor）。

2.速率学说　1961年Paton提出速率学说（rate theory），认为药物的效应与药物占领的受体数量无关，决定于药物与受体的结合速率和解离速率。但是，速率学说不能解释药物与受体多种类型的相互作用。

3.二态学说　二态学说（two state theory）认为受体存在两种状态：一是失活态（R），为无活性受体；另一是活化态（R*），为活性受体，两者呈动态平衡。激动药与R*结合产生效应，并促进R向R*转化；拮抗药与R的亲和力高，产生拮抗作用，与激动药同时存在时，其拮抗作用取决于激动药R*与拮抗药-R两种复合物的相对比例，前者多，拮抗作用小，后者多，拮抗作用大。部分激动药与R及R*均具有亲和力，因此既可和R*结合产生轻微的激动受体的作用，又可与R结合部分阻断激动药或内源性活性物质的作用（图2-7）。

（二）受体激动药与拮抗药

药物是否和特异性受体有亲和力是能否激活或阻断受体的前提。但和受体结合后能产生多大的效应则决定于药物激活受体的能力，即内在活性大小。根据药物的内在活性，可把作用于受体的药物分为激动药、拮抗药和部分激动药三类。

通常以能产生最大反应的药物的内在活性为1。因此，完全激动药的内在活性为1，部分激动药的内在活性介于1和0，而竞争性拮抗药的内在活性为0（图2-8）。

1.激动药（agonist）　是指对受体既有亲和力又有很强的内在活性，因而能有效激活受体，产生激动效应。但有的药物虽对其特异性受体有亲和力，能和受体结合，但内在活性弱，最大效应低于激动药，这类药物称为部分激动药（partial agonist）。这类药物单独应用可产生效应，但与同一受体的激动药合用时，能拮抗激动药的效应。如喷他佐辛（pentazocine）是阿片受体的部分激动药，单独应用有较强的镇痛作用，但与吗啡合用时，则减弱吗啡单用时的镇痛作用。

2.拮抗药（antagonist）　又称阻断药（blockers），是指具有较强的亲和力，而无内在活性的药物。这些药物与受体结合后不能产生该受体兴奋的效应，却占据了受体而拮抗激动药兴奋该受体的作用。如阿托品与M受体结合后，拮抗乙酰胆碱及毛果芸香碱的作用，表现出胃肠平滑肌松弛等。拮抗药按作用性质分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药两类。

（1）竞争性拮抗药（competitive antagonist）　可与激动药竞争相同受体，拮抗激动药的作用，且其拮抗作用可随增大激动药浓度而逆转，而激动药仍可达到与其单用时相同的最大效应，故拮抗作用是可逆的。一定量的竞争性拮抗药存在时，再测定激动药的累计浓度效应曲线，可见量效曲线平行右移，斜率和最大效应不变（图2-9）。

（2）非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）　能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。其拮抗作用也可通过增大激动药浓度而逆转，但激动药不断提高浓度仍不能达到与其单独使用时相同的最大效应。一定量的非竞争性拮抗药存在时，再测定激动药的累计浓度效应曲线，可见量效曲线下移，斜率降低，最大效应降低（图2-9）。

3.部分激动药（partial agonist）　具有激动药和拮抗药双重特性。这类药物的亲和力较强，但内在活性弱，其单独应用时产生较弱的激动效应。若与激动药合用，两药浓度均很低时，部分激动药发挥激动效应，并随其浓度增大而增强，达一定浓度后，则表现出与竞争性拮抗药相似的拮抗激动药的作用，使同浓度激动药的量效曲线下移，需增大浓度才能达到最大效应。激动药存在时，再使用部分激动药，则部分激动药的量效曲线形状改变。随着部分激动药浓度提高，激动药（一种浓度）占领受体的百分率下降（图2-10A）；两药分别应用，部分激动药的效应比激动药小（图2-10B）；单剂量激动药应用后，再加部分激动药，随着后者浓度提高，前者效应降低，后者效应提高，而总效应（两药相加的效应）逐渐下降，最后达到部分激动药的最大效应（图2-10C）。

（三）受体的调节

受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而是经常代谢更新处于动态平衡的状态，其数量、构象、亲和力及效应力受到各种生理及药理因素的影响。受体调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素，其调节方式有下列类型：

1.受体脱敏（receptor desensitization）　是指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变，称之为激动药特异性脱敏（agonist-specific desensitization）；若组织或细胞对一种类型激动药脱敏，对其他类型受体激动药也不敏感，称为激动药非特异性脱敏（agonistnonspecific desensitization）。前者可能与受体磷酸化或受体内移有关；后者则可能是由于所有受影响的受体有一个共同的反馈调节机制，也可能受到调节的是它们信号转导通路上的某个共同环节。

2.受体增敏（receptor hypersensitization）　是与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。如长期应用β受体拮抗药普萘洛尔，突然停药可致“反跳”现象，这是由于β受体的敏感性增高所致。若受体脱敏和增敏只涉及受体密度的变化，则分别称之为下调（down-regulation）和上调（up-regulation）。

3.同种调节和异种调节　配体作用于特异性受体，使其自身的受体数量和亲和力发生变化，称同种调节。如异丙肾上腺素导致β肾上腺素受体脱敏（结合量下降），表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）引起EGF受体减少。若配体作用于特异性受体，对另一种配体的受体产生调节，称异种调节。如β肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节；M受体可被血管活性肽所调节。同种调节和异种调节的最终结果仍然是使受体产生脱敏或增敏。

（四）细胞内信号转导途径

细胞外信号物质种类繁多，受体本身也具有多型性，但目前已知的细胞内传导系统以及效应器系统的种类却有限。大多数跨膜信号转导过程仅通过几种不同的分子机制完成，因此，可能存在多种细胞外信号物质共用有限的细胞内信使物质和效应体系而发挥作用的现象；可能存在多种介质、激素及调节物质与同一或几种细胞内信使物质间的相互作用；可能存在一种受体亚型与若干不同的效应器耦联，而若干个不同种受体又可能影响同一效应器的现象（图2-11）。多数信息传递需要第一信使、第二信使及第三信使的传递。从分子生物学角度看，细胞信息传递是以一系列蛋白质的构型和功能改变，引发瀑布式级联反应的过程。一个胞外信号逐级经过胞浆中雪崩式的酶促放大反应，迅速在细胞中扩布到特定的靶系统，发挥效应。

1.第一信使（first messenger）　是指多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。大多数第一信使不进入细胞，而是与靶细胞膜表面的特异受体结合，进而改变受体的构象，激活受体，引起细胞膜对离子通透性或酶活性等的变化，从而调节细胞功能。

2.第二信使（second messenger）　指第一信使作用于靶细胞后刺激胞浆内产生的信息分子，是胞外信息与细胞内效应之间必不可少的中介物。受体具有灵敏的识别能力，能与周围的微量配体结合，引起广泛而复杂的效应，主要靠第二信使。第二信使将获得的信息增强、分化、整合，传递给效应机制，发挥特定的生理功能或药理效应。最早由Sutherland发现的第二信使是环磷腺苷，后来Gilman在G蛋白研究中做出巨大贡献，两人均获诺贝尔奖。现已知道还有许多其他物质参与细胞内信息传递，研究较多的第二信使有环磷酸腺苷、环磷酸鸟苷、三磷酸肌醇、二酰甘油及钙离子等。

（1）环磷腺苷（cAMP）　cAMP是三磷酸腺苷（ATP）经腺苷酸环化酶（AC）作用的产物。肾上腺素、胰高血糖素、组胺、多巴胺（DA）、前列环素（PGI2）、抗利尿素等受体能激活AC使cAMP增加。cAMP主要参与调节肝糖原分解、脂肪水解、肾脏保水、心脏兴奋、血管舒张、血钙上升及钙通道开放等。

（2）环磷鸟苷（cGMP）　cGMP是三磷酸鸟苷（GTP）经鸟苷酸环化酶（GC）作用的产物，也受磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）灭活。cGMP与cAMP作用相反，使心脏抑制、血管舒张、肠腺分泌等。

（3）三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG）　受体与配体结合后激活膜磷脂酶C，该酶能分解细胞膜内侧的磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）产生IP3、DAG。IP3可引起肌浆网等胞内钙池释放Ca2+，通过钙调蛋白及蛋白激酶C（PKC）激发多种细胞功能；DAG则在Ca2+协同作用下激活PKC，使许多靶蛋白磷酸化而产生效应，如腺体分泌、血小板聚集等。

（4）钙离子（calcium ion）　细胞内Ca2+浓度对细胞功能有着重要的调节作用，如肌肉收缩、腺体分泌、白细胞及血小板活化等。细胞内Ca2+激活PKC，与DAG有协同作用，共同促进其他信息传递蛋白及效应蛋白活化。

3.第三信使（third messenger）　指细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、细胞因子等。参与基因调控、细胞增殖与分化、肿瘤的形成等过程。