第二节 代谢性炎症与心血管疾病
心血管疾病是涉及循环系统的一系列相关疾病统称，包括心脏、动静脉血管、微血管疾病，如高血压、冠心病、动脉硬化、心功能不全等。心血管疾病是一种严重危害人类健康的常见病，心血管疾病死亡占居民疾病死亡构成40%以上，已成为危害我国居民健康的首要疾病。心血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多”即“四高一多”的特点。其病因主要有以下4个方面：①动脉粥样硬化、高血压性小动脉硬化、动脉炎等血管性因素；②高血压等血流动力学因素；③高脂血症、糖尿病等引起的血液流变学异常；④白血病、贫血、血小板增多等血液成分因素。目前的研究显示，营养素及其代谢产物诱导的代谢性炎症是导致代谢紊乱和心血管疾病风险增加的一个至关重要的因素。事实上，肥胖和胰岛素抵抗等心血管危险因素促进心血管疾病的经典机制，包括血脂紊乱、高血压和葡萄糖代谢障碍等都涉及代谢性炎症。血液循环中脂肪酸和甘油三酯的持续增加和心外膜脂肪组织的累积，均能促进炎症细胞的浸润和炎症因子的持续分泌，进而触发心脏功能障碍、加速心血管疾病的发生。另外，代谢性炎症可以促进血管内皮细胞功能紊乱，后者是高血压和动脉粥样硬化等心血管疾病发生发展的病理生理基础。
血管内皮细胞功能紊乱不仅在动脉粥样硬化的发生中发挥重要作用，而且还是猝死、急性心肌梗死和不稳定型心绞痛等心血管事件发生的预测因子。它是指内皮细胞丧失其生理特性，向促进血管收缩、促血栓和促炎的状态转变，被认为是导致糖尿病相关微血管疾病的主要因素，如视网膜病、肾病、神经病变和创伤愈合等。血管内皮细胞功能障碍一般先于大血管并发症的发生，主要表现为动脉粥样硬化；在糖尿病患者中，动脉粥样硬化的发生尤为迅速和严重。不良的生活方式使得能量过剩，致使肥胖的发病率增高，尤其是中心性肥胖。脂肪组织来源的炎症是肥胖患者炎性反应中的一个重要始动环节，营养和能量过剩使脂肪组织中凋亡、坏死的脂肪细胞合成和释放炎症介质，促进代谢性炎症的发生，进而导致内皮细胞功能紊乱。高脂血症可以促进血小板-白细胞聚集和血管渗透性增加；下调内皮表面炎症因子ICAM-1表达进而降低血管渗透性和脂肪组织炎症。此外，高脂饮食还能促进循环血液中凝血因子的增加。干扰凝血因子或血小板配体的活化可以改善高脂诱导的炎症和胰岛素抵抗。n-3脂肪酸和前列腺素合成酶抑制剂阿司匹林或双水杨酸酯，具有抗炎和抗凝效果，有助于改善内皮细胞功能和肥胖。此外，脂肪细胞源性慢性炎症，可以促进巨噬细胞在脂肪组织的分布和聚集，从而进一步增加炎症因子的分泌。在转基因动物模型中，抑制内皮细胞NF-κB亚基IκB的表达，可以减少脂肪组织中的巨噬细胞浸润，抑制氧化应激和炎症。
代谢性炎症参与心血管疾病发生发展的多种病理生理过程，诱发高血压、动脉粥样硬化、心脏缺血-再灌注损伤和心力衰竭等多种心血管疾病。
一、代谢性炎症与高血压
高血压是心血管疾病引起死亡的主要原因之一。它是以炎症细胞激活为特征的慢性炎症过程。原发性高血压及妊娠高血压均与内皮细胞功能障碍相关。炎症可以减少内皮依赖的血管舒张，炎症与高血压相互影响，互为诱因。高血压通过增加如细胞黏附因子、趋化因子、生长因子、心脏休克蛋白、内皮素-1及血管紧张素Ⅱ等因子的表达而激活炎症；而炎症反应亦促进高血压的进展，加剧高血压心肌纤维化及高血压血管重构，增加动脉粥样硬化的风险。大规模人群调查研究发现，在高血压前期，即血压处于（120~139）/（80~89）mmHg的人群中，有31%人群血清CRP增高，32%人群血清TNF-α增高，10%人群白细胞计数增高，表明高血压前期可能就已经开始了慢性炎症状态。增高的CRP可以进一步抑制血管内皮细胞NO的生成，促进血管收缩和加剧炎症细胞的活化，参与高血压的发生发展。在动物实验中发现，自发性高血压大鼠存在着炎症细胞的激活，且成年大鼠的炎症细胞激活较幼年大鼠更加明显。高血压小鼠血管周围脂肪中的淋巴细胞激活后，可产生TNF-α等炎症介质，而抑制TNF-α产生可以降低血压。
研究显示高血压引起的靶器官损害，均与淋巴细胞浸润有关；同时使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）药物可以减少淋巴细胞的浸润，这些都表明高血压的发生与炎症密切相关。免疫调节剂霉酚酸酯可以通过抑制淋巴细胞和单核细胞在肾小管间质的沉积，抑制NF-κB活化和降低血压，同时减轻肾损害和肾小球硬化。脂肪细胞也可分泌血管紧张素原，且随着肥胖程度的增加而升高。高水平的CRP可以上调血管紧张素受体的表达，增强PAI-1的生成，激活血管平滑肌细胞释放IL-1、MCP-1等，从而升高血压和促进动脉粥样硬化。原发性高血压患者血清IL-1β水平显著升高，提示细胞因子IL-1β与高血压存在一定的关联。高盐诱导的高血压中，NLRP3和IL-1β水平会有所上升，这些研究都提示NLRP3炎性体与高血压的发生发展密切相关。最新研究发现，高盐摄入诱导高血压模型中，伴随着炎症小体成分NLRP3、ASC及pro-caspase-1的高表达，IL-1β的成熟及分泌增加；而敲除ASC基因能抑制上述改变，提示NLRP3炎性体/IL-1β信号通路可成为高血压治疗中的潜在靶点。此外，IL-6同样与高血压靶器官损伤密切相关。在健康人群，急性输注血管紧张素可提高血压和IL-6水平，且循环IL-6水平与血压呈强正相关。在敲除IL-6基因的小鼠模型，血管紧张素诱导的升压效应减弱。虽然敲除IL-6基因并不改变血管紧张素引起的高血压和心肌肥厚的进展，但是能阻止心肌炎症纤维化和心脏功能不全的发展。因此，常规检测高血压患者血中慢性炎症相关介质的水平，对于高血压的预防、诊断和治疗有着重要的临床意义。
二、代谢性炎症与动脉粥样硬化
目前认为动脉粥样硬化是一个大量炎症细胞和炎症因子参与的慢性炎症过程。细菌脂多糖（内毒素）、木糖醇、游离脂肪酸和胆固醇等代谢产物通过激活TLR通路诱发炎症，随后NF-κB介导释放多种细胞因子和趋化因子，包括TNF-α、IL-1β、MCP-1，促进各种炎症细胞向心脏和动脉血管中趋化、沉积。在动脉粥样硬化的发展过程中，不断聚集的巨噬细胞和中性粒细胞持续合成大量的IL-6和TNF-α。IL-6和TNF-α是重要的炎症因子，两者在炎症反应中联系紧密。一方面，TNF-α迅速上调内皮细胞间黏附因子，使内皮细胞进入活化状态，加速炎症细胞聚集和炎症因子的释放。另一方面，TNF-α可诱导IL-6生成。当内皮细胞受到IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子刺激，或通过ox-LDL受体1（LOX-1）摄取ox-LDL从而激活炎症时，将导致选择素和黏附分子的表达，促进单核细胞的黏附。相反，细胞因子的持续释放，如MCP-1，会激活内皮细胞发生慢性炎症，导致内皮细胞的功能紊乱。
在动脉粥样硬化斑块的发展进程中，单核细胞在黏附分子和趋化因子的介导下，黏附于内皮细胞，并迁移入内皮下形成巨噬细胞源性泡沫细胞。为了阻止斑块形成，巨噬细胞吞噬更多的ox-LDL颗粒，导致更多的泡沫细胞形成，分泌炎症细胞因子，导致炎症和泡沫细胞生成的循环。巨噬细胞分泌的细胞因子主要有IL-1、TNF-α、IL-10、IL-12和TGF-β等；生长因子有PDGF和M-SF等。巨噬细胞分泌的炎症因子在泡沫细胞形成和斑块发展中起着重要的作用。例如，炎症因子TNF-α和IL-1可以通过增强固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白（SREBP cleavage-activating protein，SCAP）的表达，即使在细胞内胆固醇浓度较高的情况下，SCAP仍然能从内质网逃逸，运载胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP）到高尔基体加工为具有转录活性的N端片段；后者进入细胞核内，进一步促进LDLR的表达，从而破坏了细胞内胆固醇对LDLR的反馈调节；最后导致胆固醇流出功能紊乱和大量被修饰的LDL在细胞内聚积，形成泡沫细胞，进一步促进动脉粥样硬化斑块的发展。
NLRP3炎性体是一个重要的炎症信号通路，在内皮细胞的功能紊乱和动脉粥样硬化发生发展中发挥重要作用。NLRP3炎性体可能通过其自分泌或旁分泌作用增强内皮细胞的通透性，激活的NLRP3炎性体主要是通过诱导IL-1β和IL-18的表达，破坏内皮间的连接，增加内皮细胞间隙，从而促进代谢紊乱的早期内皮损伤。而内皮细胞的功能紊乱可以进一步增加白细胞黏附和炎症细胞的释放，促进脂质沉积，进一步加速动脉粥样硬化斑块的形成。在ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型基础上敲除NLRP3、ASC基因或IL-1α/β双基因，均可显著抑制主动脉中多种炎症因子的表达，减少动脉粥样硬化斑块面积。在高脂饮食喂养的ApoE-/-和IL-1-/-双敲除小鼠中，针对性地抑制IL-1β的活性可以显著抑制动脉粥样硬化的进展。此外，高脂饲料喂食ApoE-/-小鼠3周即可出现明显的caspase-1激活，且caspase-1活性与血脂水平呈显著正相关；敲除caspase-1可显著抑制主动脉巨噬细胞浸润，减少动脉粥样硬化斑块面积。NLRP3炎性体在促使斑块不稳定的过程中也发挥重要的作用，IL-1β还参与了动脉血栓和斑块破裂。研究发现，冠状动脉粥样硬化患者的主动脉组织中检测到NLRP3大量表达，与冠状动脉狭窄的严重程度密切关系。NLRP3炎性体各成分NLRP3、ASC、caspase-1及IL-1β和IL-18在不稳定性斑块中的表达要显著高于稳定性斑块。动物实验证实，敲低NLRP3可以显著减少ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块面积，并增加斑块内的胶原比例及纤维帽的厚度，增加斑块的稳定性。
慢性炎症在动脉粥样硬化斑块破裂中也发挥着重要的作用。IL-6可以促进动脉粥样硬化斑块的形成和破裂。IL-6主要负责调节脂质代谢和炎症细胞浸润，具体表现：降低血浆脂蛋白脂酶（LPL）活性，促进巨噬细胞摄取脂质；增加MMPs的合成，降解细胞外基质，使斑块易于破裂；增加血管细胞黏附分子1的表达，促进白细胞聚集；促进幼稚T淋巴细胞分化为辅助性T细胞（helper lymphocyte T，Th），使炎症持续扩散。IL-17是由Th17等细胞亚群分泌的特征性细胞因子。研究表明，Th17/IL-17通路在临床冠心病患者和动物动脉粥样硬化模型中都显著升高。在ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化时Th17/Treg存在功能失衡，提示Th17/IL-17失衡具有促进动脉粥样硬化斑块易损性的潜在作用。IL-17参与活化巨噬细胞，促进释放蛋白水解酶，与TNF-α的协同作用可诱导炎症介质导致炎性损伤，从而促进动脉粥样硬化的发生发展。IL-17在稳定型斑块较少表达，其主要表达于不稳定型斑块的炎性反应区域。研究显示，急性冠状动脉综合征患者的促炎因子IL-17、IL-6、IL-8和CRP水平升高，冠状动脉复杂病变患者的血清IL-17水平高于简单病变者，提示血清中IL-17的水平对稳定型心绞痛患者进展为急性冠状动脉综合征具有一定的预测作用。IL-6和IL-17可以作为不稳定型斑块的标志物。综上所述，代谢性炎症参与动脉粥样硬化的发生发展过程，是动脉粥样硬化的促进因素。因此，靶向调控代谢性炎症可用于预防和治疗动脉粥样硬化。
三、代谢性炎症与心脏缺血-再灌注损伤
心肌缺血-再灌注损伤指缺血心肌在恢复血流再灌注后，反而加重心肌组织损伤，引起心肌细胞的凋亡和死亡，导致心肌梗死的面积扩大，严重影响心肌梗死患者的预后。关于心肌缺血-再灌流损伤的机制，目前主要有钙超载学说、自由基学说和炎症反应学说等。这几个机制之间相互作用，共同导致了心肌的再灌注损伤。代谢性炎症所致的炎症因子产生和炎症细胞在心肌局部组织的慢性持续浸润是造成心肌再灌注损伤的重要机制之一，越来越受到广泛的关注。临床研究检测到心肌梗死后患者血清内包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17和CRP等炎症因子升高，且这些炎症因子直接参与了心肌缺血-再灌流损伤的发生。在心肌缺血-再灌注早期，缺血缺氧的心肌细胞释放IL-6，诱导中性粒细胞表达ICAM-1，从而损伤心肌。在心肌缺血-再灌注早期，缺血边缘区和非缺血区的IL-6/sIL-6R复合物与gp130结合，通过Janus激酶激活转录因子STAT1和STAT3，激活细胞信号过程，减少心肌细胞凋亡并缩小梗死面积。IL-6预处理可通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路促进一氧化氮的产生，从而保护心肌细胞。而在IL-6基因敲除小鼠模型中，预适应介导的心肌保护作用消失。此外，IL-17不但参与宿主防御及炎症组织的破坏，也在动脉粥样硬化等慢性血管性疾病中发挥重要作用。在心肌缺血-再灌注中，IL-17及其受体的表达升高，并参与心肌梗死后炎症和凋亡过程。
在心脏缺血-再灌注损伤模型中，心脏缺血后胞质IκBα水平下降，通过负反馈调节导致NF-κB活性显著增高，促进炎症因子生成，加剧心肌细胞凋亡和心肌损伤。在小鼠模型中，胰岛素可通过上调NF-κB的活性，减少缺血所致的心肌细胞死亡。而抑制NF-κB的活性，则可以显著降低IL-8的生成，减轻心肌损伤，缩小心肌的坏死面积。NLRP3炎性体是NF-κB下游的信号分子，IL-1β和IL-18在缺血心肌中表达显著增加，这表明炎性体的激活和心脏缺血-再灌注损伤的发展密切相关。心脏缺血-再灌注损伤可导致心肌组织中IL-1β和IL-18表达增加，抑制caspase-1活性可使IL-1β和IL-18分泌明显受限，进而延缓缺血引发的心力衰竭。NLRP3炎性体的激活参与了心脏缺血-再灌注损伤过程中心肌细胞的凋亡和心肌组织的坏死。不仅在心脏成纤维细胞和炎症细胞中发现炎性体表达升高，而且在缺血后心肌梗死边缘区的心肌细胞中同样表达升高。在糖尿病或代谢综合征时，高血糖可以促进心肌缺血-再灌注后心脏微血管内皮细胞NLRP3炎性体的活化。心脏缺血-再灌注损伤时，活性氧的生成和K+外流增加可引起NLRP3炎性体的激活及其下游炎症因子的释放，且这种效应能反过来加重已有的缺血-再灌注损伤。研究显示NLRP3-/-小鼠的心肌损伤程度明显低于野生型小鼠，且心功能的改善程度明显优于野生型小鼠。上述结果提示，代谢性炎症可能是心脏缺血-再灌注损伤的一个新的潜在干预靶点。
四、代谢性炎症与心房颤动
心房颤动是临床最常见的持续性心律失常，能显著增加心力衰竭、脑卒中的发生率和病死率。慢性心房颤动是老年人最常见的心律失常之一，现在认为心房颤动的发生和维持不仅与心房重构及电重构有关，而且和慢性炎症的持续浸润密切相关。人类在进入老年期以后，循环、消化、呼吸、泌尿等各个系统的生理功能都开始逐渐减弱。基础代谢率降低，蛋白质合成速度降低，脂肪蓄积，血脂增加，糖耐量降低。这些生理改变所导致的一个重要后果就是打破促炎因子和抑制因子的平衡，使机体循环系统发生局部的慢性低度炎症，促进慢性心房颤动的发生。慢性炎症参与了心房颤动发生和发展的关键环节：如氧化应激、纤维化和血栓形成过程。炎症的低峰度持续浸润可以通过改变心房的电生理特性，形成心房颤动的触发因素；还可以激活纤维化通路，使心脏产生结构重构，形成心房颤动持续的结构基础。在心力衰竭和心肌病患者中，心房颤动发生的概率可以增加6倍，其机制主要是慢性炎症通过激活相关信号通路，介导心肌细胞的凋亡、肥厚和纤维化。通过比较305例心房颤动患者（其中有68例孤立性心房颤动）与150例对照组的血清炎症因子水平，发现房颤患者血清IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α和MCP-1较对照组显著升高，且慢性心房颤动患者TNF-α水平有显著升高。另一项荟萃分析显示，经电复律和射频消融治疗后，血浆IL-6水平升高也与心房颤动复发风险增加相关。在心房颤动患者中，IL-6高水平与血栓栓塞和大出血的高风险相关，是血栓栓塞事件的独立危险因素。此外，IL-6可促进MMP-2分泌，与左心房增大有关，且左心房增大是心房颤动已知的危险因素，因此推测可能是IL-6通过促进左心房重构而引起心房颤动。在对一项有5 806例人群（其中315例心房颤动）的横断面研究中，根据人群血清CRP波动水平做四分位数分析，发现上四分位数人群中患有心房颤动的人数比下四分位数人群的比例显著升高；并对剩下的5 491例非心房颤动患者进行7~8年的随诊研究结果分析，发现在CRP水平相对高的人群中发生心房颤动的概率显著升高，提示CRP不仅与持续存在的心房颤动有紧密关系，而且还可能是未来发生心房颤动的预测指标。这些研究均提示代谢性炎症可能参与了心房颤动的病理过程。
五、代谢性炎症与心力衰竭
心力衰竭是各种心脏疾病终末期的共同表现，病理表现为心脏结构重塑和功能减退。肥胖人群血液中游离脂肪酸水平的升高可导致心肌结构改变，并增加发生心血管疾病的风险。临床研究表明，脂肪酸结合蛋白4（fatty acid binding protein 4，FABP4）的血浆浓度与心力衰竭的心功能及病情程度密切相关，FABP4的浓度越高，心脏功能越差，病情越严重。小鼠心脏过表达FABP4可加剧心脏压力负荷增加导致的心肌肥厚。此外，脂联素水平低下也可能与心力衰竭的发生发展密切相关。脂联素水平低下可加剧高血压诱导的左心室肥厚、舒张功能障碍，高表达脂联素则可改善小鼠心脏的舒张功能和心肌肥厚。考虑到FABP4和脂联素与代谢性炎症的密切相关，可推测代谢性炎症与心力衰竭的发生发展密切相关。
大量的临床研究和实验均支持年龄的增长本身是心脏结构改变、功能减退的独立危险因素，在健康人群中，随着年龄的增加可出现左心室壁肥厚及舒张功能的减退。此外，随着年龄增加，各种应激原包括缺血缺氧、营养素及其代谢产物过剩等通过多种信号转导途径，最终激活NF-κB和炎性体等，导致炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α等大量产生，抗炎症因子IL-10等生成减少。炎症因子也能诱导氧自由基的产生，并通过正反馈环路发挥自我放大的作用，从而使心血管系统处于慢性持续炎症状态，最终加重心脏组织损伤。在心肌重塑及心肌纤维化的过程中，NF-κB可能发挥关键性作用。在心肌肥厚模型中可以观察到NF-κB活性显著增加，应用NF-κB抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐（PDTC）后，NF-κB活化显著降低，心肌肥厚也得到了改善。利伐沙班通过调节NF-κB途径，抑制血管紧张素Ⅱ的活性，从而可以减轻心肌细胞纤维化。在心肌细胞衰老的进程中，淫羊藿可以通过降低NF-κB靶基因，如TNF-α、ICAM-1、IL-2和IL-6等的转录水平，从而抑制NF-κB介导的炎症反应，延缓心肌细胞衰老。在早期心室重构过程中，中性粒细胞通过吞噬死亡细胞和组织碎片启动慢性炎症，促进心肌梗死后心肌重塑；然而，过多的中性粒细胞浸润将进一步加重组织损伤。IL-6调节CXC和CC类趋化因子表达，抑制中性粒细胞的聚集，并且协同吸引单核细胞迁移。IL-6/IL-6R复合物在内皮细胞上和gp130结合，上调趋化因子配体2和ICAM-1的表达，从而引发单核细胞黏附和迁移。成纤维细胞是细胞外基质的重要组成成分。已知IL-6可促使心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞表型转化。巨噬细胞刺激心脏成纤维细胞产生IL-6，促进TGF-1的表达和其下游信号Smad3磷酸化，从而导致心脏纤维化。这些研究说明慢性低度炎症参与了心力衰竭的发生发展，也提示特异性干预代谢性炎症能防治或逆转心肌肥厚和心肌纤维化的发生。
总之，高脂饮食、缺乏运动等所导致的蛋白质、葡萄糖和脂类的代谢异常均可以激活代谢性炎症，促进炎性介质的表达、释放，促进动脉粥样硬化发生发展，这提示代谢性炎症在心血管疾病发病机制中有重要作用。非甾体抗炎药物水杨酸钠和阿司匹林最早用于糖尿病的治疗，大剂量的水杨酸钠可降低脂肪组织NF-κB的活性，下调MCP-1、TNF-α等炎症因子的表达，使糖化血红蛋白和空腹血糖均较基础水平降低。2型糖尿病患者使用阿司匹林治疗2周后，CRP降低15%，空腹血糖降低25%，甘油三酯降低接近50%，并且以上变化与血浆胰岛素水平无关。曲格列酮和二甲双胍能降低血清CRP、TNF-α等炎症标志物的水平，进而减少糖尿病的发生。普伐他汀治疗后，糖尿病发病的风险降低了30%，且血液循环中CRP、TNF-α和IL-6水平降低，这些作用独立于其调脂作用。噻唑烷二酮类药物是过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂，其抗炎的机制是抑制TNF-α和其他多种促炎症细胞因子活性，同时能增加脂联素的表达和分泌。目前临床研究显示，TNF-α和IL-1拮抗剂对治疗胰岛素抵抗有一定的作用，可以改善血糖水平。鉴于代谢性炎症在心血管疾病发生中的重要作用，特异性干预代谢性炎症信号通路，可望为心血管疾病的防治提供新的思路和作用靶点。同时，更多的抗炎药物在代谢紊乱相关性心血管疾病治疗中的作用仍在不断探索中，炎症相关信号分子如IL-1、MCP-1和TNF-α等作为抗炎治疗的重要靶点，可能是未来该领域的重要突破口。
（阮雄中 刘米华 陈压西）