第六节 非编码RNA与心力衰竭
心力衰竭是指由各种原因引起的心肌结构和功能变化，导致心室充盈和射血障碍而出现的一组临床综合征。它是冠心病、高血压、心律失常等大多数心血管疾病的最终结局，也是这些患者死亡的主要原因。《中国心血管病报告2016》指出，2000年我国35~74岁人群慢性心力衰竭患病率为0.9%，男性0.7%，女性1.0%，北方（1.4%）高于南方（0.5%），城市（1.1%）高于农村（0.8%），住院患者死亡率为5.3%，近年呈上升趋势。除了药物干预、心脏移植外，目前尚缺乏特异性的治疗方法。本节主要阐述ncRNA与心力衰竭的关系。
一、miRNA
心力衰竭病理过程中常伴随miRNA水平的变化。miRNA芯片检测发现，心力衰竭患者血浆miR-1、miR-7、miR-29、miR-30、miR-133、miR-150和miR-378水平下降，而miR-23a、miR-125、miR-146、miR-195、miR-199、miR-214、miR-181b水平升高，尤其以miR-7、miR-378、miR-214和miR-181b的差异性表达最明显。而且miR-7、miR-378水平与EF呈正相关，miR-214、miR-181b水平与EF呈负相关，提示这4种miRNA可作为心力衰竭患者心功能判断的分子标志物。此外，在儿茶酚胺敏感性下降的心力衰竭患者中，血浆miR-10、miR-300和miR-302水平降低，miR-422水平增加。
心肌细胞数量减少是心力衰竭发生发展的根本原因，而凋亡是导致心肌细胞数量减少的主要原因。持续低氧刺激明显增加心肌细胞凋亡，miR-21表达水平在凋亡的心肌细胞中下降，其靶基因Fas配体（Fas ligand，FasL）表达升高。体内研究发现，用miR-21模拟物处理后，心肌细胞FasL表达下调，心肌梗死面积缩小，最终延缓心力衰竭进展。此外，心力衰竭患者血浆miR-320水平较健康受试者降低。在大鼠心肌梗死模型中，miR-320过表达通过靶向沉默HSP20抑制心肌细胞凋亡，减少梗死面积，增加EF，表明miR-320有抗心力衰竭作用，但其详细的作用机制仍需进一步研究。
心肌纤维化由成纤维细胞异常增殖和细胞外基质过度沉积所致，与心力衰竭的发展密切相关。结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）是一种重要的促纤维化因子。在大鼠心力衰竭模型中，miR-30、miR-133通过靶向沉默CTGF抑制胶原合成，进而减少心肌纤维化。miR-29负性调控胶原蛋白、微纤维蛋白、层粘连蛋白、整合蛋白和弹性蛋白等促纤维化蛋白的基因表达。van Rooij等报道，miR-29在心肌梗死后表达水平降低，其抑制可引起胶原分泌增加，从而介导心肌纤维化过程。相反，miR-29过表达通过阻滞心肌纤维化，改善梗死后心肌重塑，维持心功能。Thum等在构建的小鼠心力衰竭模型和心力衰竭患者中，发现心肌成纤维细胞miR-21表达水平显著升高。miR-21与Spry1的3′-UTR结合后，启动胞外信号调节激酶/促分裂原活化蛋白激酶信号通路而导致成纤维细胞增殖和心肌纤维化。
二、lncRNA
除了miRNA外，lncRNA也与心力衰竭发生发展密切相关。一项关于心肌梗死后心力衰竭的全基因组关联分析发现，多种lncRNA在心脏组织中呈差异性表达，它们不仅在心肌重塑过程中发挥重要作用，而且可作为患者预后的分子标志物。进一步研究表明，2831个lncRNA分子中，有许多不同种类的lncRNA参与心肌重塑的过程，其中最主要的为心肌梗死相关转录因子（myocardial infarction-related transcriptional factor，MIRTF）1和MIRTF2，这两种lncRNA不仅能调控多种与心肌重塑相关的基因，还与EF呈正相关。另一项关于缺血性心力衰竭心肌组织lncRNA的研究发现，与mRNA或miRNA相比，lncRNA对血流动力学变化更为敏感，且顺式作用元件调控基因表达是心脏lncRNA启动的主要方式，与反式作用因子无关。
心肌肥大是心力衰竭的一个重要特征，主要由于压力负荷过大或AngⅡ分泌增加所致。在主动脉缩窄诱导的小鼠压力负荷模型中，Han等揭示了一种全新的心力衰竭相关lncRNA-染色质相互作用机制，发现在心脏收缩相关分子发动机蛋白的编码基因位点，即肌球蛋白重链7（myosin heavy chain 7，Myh7）基因座转录本中，存在一系列的lncRNA，这些转录本被命名为肌球蛋白重链相关RNA转录本（myosin heavy chain-associated RNA transcripts，Myheart或Mhrt），Mhrt表达下调是病理性压力负荷导致肥厚型心肌病的关键机制，恢复其表达水平可使心脏免于过度肥厚及心力衰竭的发生。在AngⅡ诱导的小鼠心肌肥厚模型中，心肌肥厚相关因子（cardiac hypertrophy related factor，CHRF）作为ceRNA竞争性结合miR-489，上调其靶基因髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，Myd88）的表达，进而促进心肌肥厚。因此，抑制CHRF可能有助于缓解心力衰竭。
三、展望
ncRNA作为疾病发生过程中复杂分子网络相互作用的一部分，在心力衰竭发病机制中起着重要的作用，主要涉及心肌细胞凋亡、心肌纤维化和心肌肥大的调控。由于miRNA、lncRNA的研究处于早期阶段，它们在心力衰竭中的作用仍需要进一步阐明。随着研究的深入，一些miRNA、lncRNA可能成为未来治疗心力衰竭的新靶点，这对于改善患者的预后具有重要的意义。
（于小华 唐朝克）