第六节　细胞凋亡与血管成形术后再狭窄

血管成形术后再狭窄是影响外周动脉闭塞性疾病治疗效果的主要因素之一，其机制至今尚未完全阐明。研究表明它是一个多因素参与的复杂过程，血管内膜增生、血栓形成和血管重塑是其主要的病理过程。随着对血管成形术后再狭窄研究的不断深入，现在认为细胞凋亡在此过程中发挥着非常重要的作用。在血管成形术后再狭窄发生的机制中，血管平滑肌细胞的迁移、过度的增殖和合成大量的细胞外基质是导致血管内膜增厚、管腔狭窄的主要原因。Edward等发现血管平滑肌细胞在经皮穿刺冠状动脉成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）术后1d开始增殖至第4d，中膜处于增殖状态的平滑肌细胞部分向内膜迁移，其增殖高峰期多发生于PTCA后的1~2周，后期则增殖减缓，可持续数周至数月之久。

一、血管平滑肌细胞的凋亡基因

血管平滑肌细胞的凋亡与增殖受许多基因的调控，包括Bcl-2、p53和c-myc等。Bcl-2基因定位于14号染色体上，全长4.2~7.1kb，其主要的功能是促进细胞存活，抑制细胞的凋亡，延长细胞的寿命，故有“存活”基因的称号。p53基因全长16~20kb，包含5个高度保守的蛋白质编码区，其编码的P53蛋白质氨基端有转录激活的功能，而中间部分包含高度保守的蛋白序列。p53基因可通过调控细胞周期及诱导凋亡来实现其促进凋亡的作用，被誉为“分子警察”。c-myc可在具体的疾病环境中受不同外来信号的刺激显示出不同的效应，具有双向调节作用，研究显示其能刺激细胞增生，同时又可刺激细胞凋亡。当细胞接受存活信号刺激时，在c-myc的作用下细胞可出现增殖，但当细胞接受凋亡信号刺激时该基因的作用使细胞发生凋亡。其引起的凋亡多出现在细胞周期的G1和S期。

二、血管平滑肌细胞增殖、凋亡与血管成形术后再狭窄

有研究报道，球囊损伤后半小时即可出现细胞凋亡，Bcl-2蛋白表达明显降低。进一步研究发现，血管平滑肌细胞凋亡与增殖在血管损伤模型中同时并存，并呈线性关系，在此过程中，c-fos及c-myc水平在损伤后半小时就可出现高表达，2h后达到高峰。而c-fos的表达可诱导c-myc的表达，进而调控血管平滑肌细胞增殖与凋亡，两者处于动态的平衡状态。PTCA术后发生再狭窄可能是由于该平衡的失调，即增殖大于凋亡，促进凋亡的p53基因表达受到抑制，而抑制凋亡的Bcl-2基因的表达过度。血管细胞增殖与凋亡的失衡是决定再狭窄的主要因素，两者的变化趋势并不同步，凋亡高峰在前7d，增殖高峰相对滞后且持续时间更长，这说明早期细胞凋亡的急剧增加可能导致了一个更大的创伤愈合过程，并由此触发细胞的增殖效应。

三、p53抑制平滑肌细胞增殖、诱导凋亡的机制

作为分子警察的凋亡基因p53在细胞凋亡过程中的作用非常重要，当细胞受到损伤后，p53基因调控机制启动，参与细胞周期的调控，可通过结合cyclin-CDK影响细胞周期依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent protein kinase，CDK）复合物，影响细胞周期G1期，使其处于停滞阶段。P53蛋白表达量增高，阻止DNA的合成和细胞分裂，导致细胞出现G1期停滞状态，从而发挥促进血管平滑肌细胞凋亡、抑制增殖的作用。

血管成形术后再狭窄的发生是一个复杂的过程，涉及内皮细胞的损伤、血小板的黏附、局部组织的炎症反应和细胞因子的异常表达等。使用抗炎、抗血栓、抗细胞增殖、钙阻断等药物可防止或减轻血管成形术后再狭窄的发生，具有一定的临床效果。近年来，基因治疗得到了飞速发展，为疾病的治疗开辟了新途径。已有报道，p53基因反转录病毒载体导入内皮剥脱损伤引起再狭窄组织中，取得了令人满意的效果。

（胡德胜）