第十二节　抗肝炎病毒药

目前抗肝炎病毒药主要包括核苷（酸）类似物（nucleoside/nucleotide analogue，NA）、干扰素（interferon，IFN）和直接抗病毒药（direct-acting antiviral agent，DAA）。核苷（酸）类似物作用于病毒的逆转录过程，抑制乙型肝炎病毒复制；干扰素通过协助人体免疫系统提升来防御病毒的能力；直接抗病毒药通过直接抑制丙型肝炎蛋白酶、RNA聚合酶来抑制病毒。

一、核苷（酸）类似物

核苷（酸）类似物主要分为3类，包括L-核苷类，如拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨；脱氧鸟苷类似物，如恩替卡韦；无环核苷磷酸盐化合物，如阿德福韦酯、替诺福韦酯。NA治疗乙型肝炎的疗程一般较长，长期用药的最主要的问题是病毒变异和病毒变异后发生的耐药性。此外，还存在疗效不持久、必须长期用药维持、停药后复发率高等问题。

（一）药理作用

核苷（酸）类似物在肝细胞内被磷酸化为有活性的代谢产物，抑制HBV-DNA多聚酶（逆转录酶），并与核苷酸竞争性地掺入病毒DNA链，终止DNA链延长和合成，从而抑制乙型肝炎病毒的复制。对干扰素无应答或过敏患者可联合使用NA，也可单独使用。对人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者，拉米夫定与齐多夫定联用可显著而持久地增加CD4+细胞数，使病毒负荷减轻。

（二）药动学

核苷（酸）类似物的血浆蛋白结合率低，主要经肾脏清除。替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化成盐，成为替诺福韦酯富马酸盐，与食物同服时生物利用度可增大约40%。口服恩替卡韦时进食标准高脂餐或低脂餐，会明显影响恩替卡韦的药动学参数，因此应空腹服用，即餐前或餐后至少2小时。常用核苷（酸）类似物的药动学特性比较见表2-48。

（三）临床应用

核苷（酸）类似物主要用于乙型肝炎病毒感染，与其他逆转录酶抑制剂联合用于治疗人类免疫缺陷病毒感染。《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》推荐，接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：①HBeAg阳性患者，HBV-DNA=20 000IU/ml（相当于105copies/ml）；HBeAg阴性患者，HBV-DNA=2 000IU/ml（相当于104copies/ml）。②一般要求GPT持续升高=2ULN。对于初治的慢性乙型肝炎患者，应选择强效、高耐药基因屏障的抗病毒药恩替卡韦、替诺福韦酯。

治疗中定期检测HBV-DNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破，需要进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救性治疗（表2-49）。对于NA发生耐药者，改用聚乙二醇干扰素α（Peg IFN-α）治疗的应答率较低。

（四）给药方案

核苷（酸）类似物主要经肾脏清除，肝功能不全者无须调整剂量，肾功能不全者需要调整给药剂量或给药间隔，其中肌酐清除率<50ml/min的患者禁用拉米夫定片，可给予拉米夫定口服溶液（5mg/ml）调整用药剂量。核苷（酸）类似物的用法用量详见表2-50。慢性乙型肝炎患者采用核苷（酸）类似物治疗的推荐疗程为①HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：总疗程建议至少4年，在达到HBV-DNA低于检测下限、GPT复常、HBeAg血清转换后，再巩固治疗3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者可考虑停药，但延长疗程可减少复发；②HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者：建议达到HBsAg消失且HBV-DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。

治疗过程中应每3~6个月复查肝脏生化学指标及HBV-DNA，每6个月复查血常规、乙型肝炎五项、甲胎蛋白、腹部超声等；服用替比夫定的患者应每3~6个月监测肌酸激酶，服用替诺福韦酯或阿德福韦酯的患者应每3~6个月监测肌酐和血磷。

（五）不良反应

核苷（酸）类似物口服方便，服药期间不良反应少，耐受性较好。服药后可能出现头痛、腹泻、恶心等不适以及耐药、停药后乙型肝炎病情加重等情况。头痛、腹泻及恶心等不良反应具有非特异性，一般建议对症处理，病情严重且考虑与NA治疗明确相关的患者可考虑换药物。除上述常见不良反应外，已报道的不良反应还包括肾功能损伤、低磷性骨病、肌损伤、乳酸酸中毒与周围神经病等，虽然这些不良反应的总体发生率并不高，但如不及时发现与处理，有可能引起较为严重的临床后果。常用核苷（酸）类似物的不良反应见表2-51。

（六）相互作用

核苷（酸）类似物的药物代谢和血浆蛋白结合率低，并主要以药物原型经肾脏清除，故与其他药物代谢物之间的潜在相互作用的发生率很低。常用核苷（酸）类似物的相互作用见表2-52。

二、干扰素

干扰素具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。目前用于抗肝炎病毒的主要为重组人干扰素，包括普通干扰素α（IFNα-2a、IFNα-2b、IFNα-1b）和聚乙二醇干扰素α（Peg IFNα-2a、Peg IFNα-2b）。具有高HBeAg血清学转换率（HBeAg转阴，anti-HBe转阳）、停药后疗效持久、复发率低、病毒变异较少等优点。

（一）药理作用

干扰素具有广谱抗病毒、抑制细胞增殖以及提高免疫功能等作用。干扰素α是一种糖蛋白，与细胞表面的特异性α受体结合，诱导细胞产生多种抗病毒蛋白，从而抑制病毒在细胞内的复制。干扰素可通过调节免疫功能增强巨噬细胞、淋巴细胞对靶细胞的特异性细胞毒作用，有效地遏制病毒侵袭和感染的发生；增强自然杀伤细胞的活性，抑制肿瘤细胞生长，清除早期恶变细胞等。聚乙二醇干扰素α是聚乙二醇与普通干扰素α结合形成的长效干扰素，Peg IFN-α相较于普通IFN-α能取得相对较高的HBeAg血清转换率、HBV-DNA抑制及生化学应答率。

（二）药动学

重组人干扰素α-2a的主要清除途径为肾脏分解代谢，胆汁分泌与肝脏代谢清除是次要途径。聚乙二醇干扰素α-2a的动物实验显示主要在肝脏代谢，代谢物主要通过肾脏排出体外。而聚乙二醇干扰素α-2b的肾脏清除率为30%。常用干扰素α的药动学特性比较见表2-53。

（三）临床应用

干扰素临床主要用于成人慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，且不伴有肝功能代偿失调。《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》推荐，接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：① HBeAg阳性患者，HBV-DNA ≥ 20 000IU/ml（相当于105copies/ml）；HBeAg阴性患者，HBV-DNA≥2 000IU/ml（相当于104copies/ml）。②一般要求GPT持续升高≥2ULN，如果干扰素治疗则GPT≤10ULN，血清总胆红素应<2ULN。对于初治的慢性乙型肝炎患者，优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或聚乙二醇化干扰素。IFN-α有导致肝衰竭等并发症的可能性，因此禁用于肝硬化失代偿期患者。

《丙型肝炎防治指南（2015年版）》推荐，所有HCV-RNA阳性的患者只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗。聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（PR）方案是我国现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染且同时无治疗禁忌证的患者。

（四）给药方案

常用干扰素α的用法用量详见表2-54。慢性乙型肝炎患者采用干扰素治疗的推荐疗程为①HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：IFN-α和Peg IFN-α的推荐疗程为1年，若经过24周治疗，HBsAg定量仍>20 000IU/ml，建议改用NA治疗；②HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者：IFN-α和Peg IFN-α的推荐疗程为1年，若经过12周治疗，未发生HBsAg定量下降，且HBV-DNA较基线下降< 2log10IU/ml，建议改用NA治疗。

对于基因1或6型的慢性丙型肝炎患者：①首先推荐使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，基本疗程为48周。②普通IFN-α联合利巴韦林治疗。IFN-α 3~5MIU，隔日1次，肌内注射或皮下注射，联合口服利巴韦林1 000mg/d，建议治疗48周。③不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗。可单用普通IFN-α或Peg IFN-α，方法同上，或在医师指导下使用DAA治疗。基因2或3型的慢性丙型肝炎患者：①聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗。为HCV基因2或3型的首先推荐方案，利巴韦林的给药剂量为800mg/d。②普通IFN-α联合利巴韦林治疗。IFN-α 3mU，每周3次，肌内注射或皮下注射，联合应用利巴韦林800~1 000mg/d，治疗24~48周。③不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗。可单用普通IFN-α或Peg IFN-α，或在医师指导下使用DAA治疗。无论何种基因型，如治疗12周HCV-RNA下降幅度<2log10或24周仍可检测到，则考虑停药。

（五）不良反应

干扰素α广泛应用于慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的抗病毒治疗，但存在较多的不良反应，常见不良反应有流感样症状、外周血细胞和血小板计数下降、内分泌和代谢性疾病、消化道症状和神经精神异常等，发生率见表2-55。少数患者可引起严重不良反应，如间质性肺炎、自身免疫性溶血或严重的精神疾病等。正确处理IFN-α治疗中的不良反应可提高患者的依从性，从而有效提高IFN-α的疗效。发生严重不良反应者常需停止治疗，以保证患者的安全。

（六）相互作用

已发现干扰素α-2a可以增加之前使用或合并使用的药物的神经毒性、血液毒性和心脏毒性，聚乙二醇干扰素α-2a也不能排除会产生类似的相互作用。常用干扰素α的相互作用见表2-56。

三、直接抗病毒药

直接抗病毒药可直接作用于丙型肝炎病毒复制过程中的“非结构蛋白”（non structural protein，NSP），抑制丙型肝炎病毒复制，达到清除丙型肝炎病毒的目的，是一类小分子化合物，具有持续病毒学应答率高、疗程短、不良反应发生率低等优点，已广泛用于慢性丙型肝炎的抗病毒治疗。

（一）药理作用

“非结构蛋白”在病毒复制过程中起促进病毒复制和/或协助病毒蛋白组装等非常重要的作用，包括NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。目前直接抗病毒药主要分为3类：NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂和NS5A抑制剂。其中NS5B聚合酶抑制剂分为核苷类和非核苷类，核苷类聚合酶抑制剂与NS5B聚合酶发生竞争性结合，导致病毒RNA链的延长提前终止，抑制丙型肝炎病毒复制。非核苷类聚合酶抑制剂会直接加入NS5B聚合酶结构中，改变NS5B聚合酶的形状，使它不能与病毒RNA的核苷结合，失去“催化”病毒复制的作用。常用直接抗病毒药的作用机制及规格见表2-57。

（二）药动学

常用直接抗病毒药的药动学特性比较见表2-58。索非布韦在肝脏中被广泛代谢形成药理学活性核苷酸（尿苷）类似物三磷酸GS-461203，再经去磷酸化形成核苷无活性代谢物GS-331007，GS-331007的血浆蛋白结合率很低，主要经肾脏清除。

西米普韦在口服给药后4~6小时达到最大血浆浓度，血浆蛋白结合率较高，广泛分布于肠道和肝脏，主要经肝脏CYP3A4代谢，可能还有CYP2C8和CYP2C19，氧化代谢为未改变的药物（主要）和代谢物（次要），经胆汁排泄，在肾脏的清除作用不显著。

HCV感染受试者多次口服达卡他韦，剂量范围为1~100mg，每天1次，血浆峰浓度发生在给药后2小时内，终末消除半衰期范围为12~15小时。达卡他韦是CYP3A的底物，主要经CYP3A4代谢。

（三）临床应用

直接抗病毒药临床主要用于慢性丙型肝炎的抗病毒治疗。《丙型肝炎防治指南（2015年版）》推荐，所有HCV-RNA阳性的患者只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗。《丙型肝炎防治指南（2018年EASL）》指南建议推荐无干扰素、无利巴韦林的全DAA治疗方案。

（四）给药方案

根据《丙型肝炎防治指南（2018年EASL）》指南，推荐无干扰素、无利巴韦林的治疗方案。不同基因型初治或经治失败的非肝硬化及肝硬化代偿期丙型肝炎病毒感染者的最新指南推荐治疗方案见表2-59（部分药物国内尚无上市）。常用直接抗病毒药的用法用量见表2-60。

（五）不良反应

常用直接抗病毒药的不良反应见表2-61。索非布韦与利巴韦林联用观察到的最常见的不良反应为疲乏和头痛；与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用观察到的最常见的不良反应为疲乏、头痛、恶心、失眠和贫血。西米普韦、聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用观察到的最常见的不良反应为皮疹（包括光敏感）、瘙痒、恶心。达卡他韦和索非布韦联用观察到的最常见的不良反应为头痛和疲乏；达卡他韦、索非布韦和利巴韦林联用观察到的最常见的不良反应为头痛、贫血、疲乏和恶心。

（六）相互作用

大部分直接抗病毒药经过多种药物代谢酶代谢和不同的药物转运蛋白进行转运，容易与其他药物产生药物相互作用。直接抗病毒药常见的禁止合用药物见表2-62。索非布韦是药物转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，P-gp诱导剂（利福平或圣约翰草）可能减低索非布韦的血浆浓度；索非布韦和胺碘酮共同给药可出现严重的症状性心动过缓。

西米普韦与相关药物（如他汀类、钙通道阻滞剂、红霉素、地高辛、胺碘酮、氟卡尼等抗心律失常药）合用时可能显著影响其血浆浓度；CYP3A的中度或强抑制剂可能显著增加西米普韦的血浆浓度；CYP3A的中度或强诱导剂可能显著减低西米普韦的血浆浓度。

CYP3A的中度或强诱导剂可能减低达卡他韦的血浆水平和疗效；CYP3A的强抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦等）可能增加达卡他韦的血浆水平。