第八节　止吐药

止吐药是治疗或预防恶心和呕吐的药物，包括与癌症的治疗、麻醉和运动相关的恶心和呕吐等。按目前已知的止吐药作用机制和发展历史主要分为三大类：传统止吐药、5-HT₃受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂。

目前国内癌症患者持续增加，止吐类药物的市场需求不断增长。美国NCCN有关止吐的临床实践指南（V.1.2013）对癌症患者在预防化疗引起的恶性、呕吐用药方面提出新建议，为各国医师在临床用药选择时提供依据。由于其极强的权威性，不仅对临床用药选择产生很大的影响，也对新药研发和市场销售起到方向性的指导作用。

一、传统止吐药

延髓的呕吐中枢可接受来自于催吐化学感受区（CTZ）、前庭器官、内脏等的传入冲动而引发呕吐。已知CTZ含有丰富的多巴胺、组胺、胆碱受体，前庭器官有胆碱能、组胺能神经纤维与呕吐中枢相关联。

（一）药理作用

1.多巴胺（DA）受体拮抗剂

通过作用于延髓CTZ中的多巴胺受体，提高CTZ的感受阈值而发挥中枢性止吐作用。

2.作用于H₁受体和M受体的药物

抗组胺类药物如苯海拉明和异丙嗪，其作用受体为组胺H₁受体。抗胆碱类药物如东莨菪碱，作用于M受体。

3.作用于大脑皮质的药物

如大麻类药物、苯二氮类药物、吩噻嗪类药物等，可能作用于D受体、内啡肽受体，抑制前列腺素合成，抑制大脑皮质的兴奋性，提高反应阈值。

4.类固醇激素类药物

亦常作为止吐辅助药物，其止吐机制不明，据推测可能与CTZ受体膜或抑制前列腺素合成，并为前列腺素G受体拮抗剂有关。

（二）药动学

20世纪70—80年代，多巴胺受体拮抗剂占据着止吐领域的重要地位，其代表药物是甲氧氯普胺。其主要经肾脏排泄，口服起效时间为0.5~1小时，静脉注射起效时间为1~3分钟，作用持续时间为1~2小时，半衰期为4~6小时。常用传统止吐药的药动学特性比较详见表2-34。

（三）临床应用

在预防低度催吐化疗药物所致的呕吐和解救性治疗中，2014版《肿瘤治疗相关呕吐防治指南》中详细描述了甲氧氯普胺、苯海拉明、东莨菪碱、氯丙嗪在临床的应用范围。

（四）给药方案

甲氧氯普胺对于肾功能Ccr=40ml/min者不需要调整剂量，Ccr<40ml/min者初始给予正常剂量的50%；肝功能不全者无须调整剂量。常用传统止吐药的用法用量见表2-35。

（五）不良反应

研究表明，多巴胺受体拮抗剂与糖皮质激素联用，可增加疗效并减轻毒副作用；但长期反复或大剂量使用因阻断多巴胺受体，使胆碱能受体相对亢进而发生神经中枢抑制或锥体外系反应，表现为肌震颤、发声困难、共济失调等。因此，多巴胺受体拮抗剂的临床应用受到限制。常用传统止吐药的不良反应见表2-36。

（六）相互作用

甲氧氯普胺可通过CYP1A2及CYP2D6代谢，因此可能与其他相应的底物产生相互作用。常用传统止吐药的药物相互作用见表2-37。

二、5-HT₃受体拮抗剂

5-羟色胺（5-HT）是人体内一种重要的中枢递质，其受体分为5-HT₁、5-HT₂、5-HT₃和5-HT₄共4种类型及若干亚型。其中，5-HT₃受体属于一种配基调控的离子通道型受体，广泛分布于中枢神经系统、孤束核（NTS）和外周神经系统（迷走神经、交感神经、副交感神经等）的神经细胞上。

（一）药理作用

此类药物的共同特点是其分子结构与5-HT₃相似，可有效、高选择性地与5-HT₃受体结合，竞争性地抑制5-HT₃与其受体结合，从而阻止恶心、呕吐的发生。各种司琼类药物具有类似的止吐作用和安全性。

（二）药动学

此类药物第一代（昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼）在有效剂量下的疗效和耐受性未发现存在明显的差异，而第二代帕洛诺司琼发现具有更高的受体结合亲和力和更长的半衰期。口服和静脉用药的疗效和安全性相似。常见5-HT₃受体拮抗剂的药动学特性比较详见表2-38。

（三）临床应用

化疗可使5-HT₃从消化道的嗜铬细胞中释放出来，与消化道黏膜迷走神经末梢的5-HT₃受体结合，进而刺激呕吐中枢引起呕吐。近年来认为5-HT₃是在与化疗所致的恶心、呕吐，特别是急性呕吐中发挥重要作用的递质。

（四）给药方案

此类药物对于肝、肾功能不全患者均无须调整剂量。常见5-HT₃受体拮抗剂的用法用量详见表2-39。

（五）不良反应

常见不良反应包括轻度头痛、短暂无症状的氨基转移酶升高和便秘。值得注意的是增加5-HT₃受体拮抗剂的用药剂量不会增加疗效，但可能增加不良反应，甚至发生严重的不良反应（Q-T间期延长）。常见5-HT₃受体拮抗剂的不良反应详见表2-40。

（六）相互作用

体内帕洛诺司琼通过肾排泄和多种CYP酶参与的代谢这2种途径进行消除。体外试验进一步证实帕洛诺司琼既不是CYP3A4/5、CYP2C9等的抑制剂，也不诱导其活性。因此，产生明显的临床药物相互作用的可能性很低。临床研究表明，帕洛诺司琼能安全地与皮质类固醇类、镇痛药、止吐药、解痉药和抗胆碱药一起使用。5-HT₃受体拮抗剂的药物相互作用见表2-41。

三、NK-1受体拮抗剂

2003年默克公司的新药阿瑞吡坦经FDA批准上市，标志着新一代化疗止吐药物NK-1受体拮抗剂正式进入临床应用。

（一）药理作用

NK-1受体拮抗剂通过与NK-1受体（主要存在于中枢神经系统及其外围）结合来阻滞P物质的作用，可以通过血脑屏障，对NK-1受体具有选择性和高亲和性，而对NK-2和NK-3受体的亲和性很低。

（二）药动学

阿瑞吡坦的生物利用度为60%~65%，血浆蛋白结合率静脉给药时>99%、口服>95%，主要通过肝脏CYP3A4代谢以及清除，口服给药的半衰期为9~13小时。

（三）临床应用

预防与高致吐性化疗相关的恶心、呕吐以及预防术后恶心呕吐（PONV）。

（四）给药方案

美国临床肿瘤学会（2017）建议第1天化疗前125mg，第2和第3天每天80mg；多国癌症支持治疗协会和欧洲肿瘤内科学会（2016）建议第1天化疗前125mg，第2和第3天每天80mg。预防术后恶心呕吐（PONV）建议麻醉诱导前3小时内口服40mg。

成人肾功能损害者无须调整剂量。晚期肾病进行透析者无须调整剂量。血液透析不能除去阿瑞吡坦。肝功能损害：成人轻至中度损伤（Child-Pugh A或B级）者无须调整剂量，严重损伤（Child-Pugh C级）者谨慎使用。

（五）不良反应

常见不良反应有疲劳、中性粒细胞减少症；上市后有病例报告腹胀、异常梦、步态异常、寻常痤疮、过敏反应、血管性水肿、焦虑、心脏病、胸部不适、寒战、认知功能障碍、结膜炎、中性粒细胞减少、定向障碍、嗜睡、排尿困难、水肿、上腹痛、兴奋、血尿、高血糖、低钠血症、口渴、肌肉痉挛、肌痛、中性粒细胞减少性小肠结肠炎、十二指肠溃疡穿孔、尿频、烦渴、鼻腔卡他症状皮肤病变、皮肤光敏性、打喷嚏、葡萄球菌感染、Stevens-Johnson综合征、口腔炎、咽喉刺激、耳鸣、中毒性表皮坏死松解症、体重增加。

（六）相互作用

主要经CYP3A4代谢，次要经CYP1A2、CYP2C19代谢。因此避免与阿司咪唑、布地奈德（全身）、西沙必利联合应用，可能会增加这些药物的血清浓度。