第十六章　受体结构与特性

目前已知的受体有上千种，每一种受体都有特定的配基，并且有特定的信号转导方式，引起细胞特定的功能变化。受体有如此精密的调节作用取决于每一种受体蛋白的分子结构，也就是受体蛋白的氨基酸排列和受体蛋白的立体构型和功能之间的关系。这不仅和了解正常受体功能有关，也和受体的功能异常有密切关系。

当前蛋白质的研究已经成为分子生物学的又一重点，也就是说，在基本弄清人类基因组的前提下，对基因表达主要产物的研究，即蛋白质的结构和功能，正在越来越受到重视。受体的功能明确，种类繁多，是研究蛋白质结构和功能的非常好的对象。

受体品种很多，如何分类是一个大问题，合理的分类既有利于掌握已知受体的功能特点，也有利于寻找目前尚未阐明的受体。合理的分类方法必须兼顾结构和功能。根据受体在细胞的定位分两个大类为膜受体和核受体。根据受体信息输出和结构的关系，可将膜受体分为四大类：G蛋白偶联型受体、本身具有酶活性的受体（酶联受体）、与可溶性蛋白激酶偶联的受体、离子通道型受体，它们的结构不同，受体后信号转导也不同。

第一节　G蛋白偶联膜受体的结构和功能

一、G蛋白偶联膜受体结构上的基本特点

很多神经递质和激素的受体属于这一类。它们的基本结构特点是，都有七个疏水区段。这些疏水区段以α螺旋的形式镶嵌在胞膜中，把整条氨基酸链分隔成一个位于膜外的氨基末端区段、三个膜外环（o1、o2、o3）、三个胞内环（i1、i2、i3）及一个位于膜内的羧基末端区段，故也称七跨膜区受体（seven transmembrane segment receptors，7-TMSR）。又因在膜中来回穿插形状像蛇，也称蛇样受体（serpentine receptors）。更为特征的是，它们都在膜内侧和G蛋白偶联，当激动剂作用于受体时，通过激活G蛋白，再通过受体后的信号转导机制把信号传递到效应器，引起细胞功能变化。

G蛋白偶联受体品种繁多。首先是神经递质的受体，除一部分离子通道型受体外，都属于G蛋白偶联受体，包括β肾上腺素受体、α肾上腺素受体、M-乙酰胆碱受体、多巴胺受体、五羟色胺受体、组织胺受体、代谢型谷氨酸受体、腺苷受体等。其次是下丘脑激素（神经肽）的受体：包括TRH（促甲状腺素释放激素）受体、GnRH（促性腺激素释放激素，亦称LHRH）受体、GHRF（生长激素释放因子）受体、SRIF（生长抑素，即somastatin）受体、CRF（促肾上腺皮质激素释放因子）受体、PACAP（垂体腺苷酸环化酶激活多肽）受体等。再其次是除生长激素和泌乳素以外的所有腺垂体激素受体。此外还有很多其他肽类蛋白类激素以及前列腺素等生物活性物质，包括：其他一些神经肽的受体、某些经典激素的受体（如甲状旁腺激素受体）、大多数消化道激素的受体（如血管活性肠肽受体）、一些局部激素的受体。

用基因突变技术还发现，拮抗剂的结合部位与激动剂不完全相同。一般是：它们只和激动剂结合位点中的一部分结构结合，所以结合后不起激动作用，却能阻断激动剂与受体的结合。例如，有报道，β肾上腺素受体的激动剂结合位点包括Ⅱ～Ⅶ跨膜区段，但有的拮抗剂只和Ⅵ、Ⅶ区段结合。

二、受体与G蛋白偶联的部位

根据现有资料，受体和G蛋白偶联的主要部位是第三个内环i3和羧基端链的近膜段，特别是i3的最后10～20个氨基酸。失去这一部分就丧失与G蛋白的结合能力。G蛋白方面则是α亚单位的羧基端链直接与受体偶联。该羧基端链同时也有与效应器偶联的部位。受体i3环这部分氨基酸序列是非保守区，不同受体差异甚大。鉴于不同受体可共用同一种G蛋白，多数学者认为，决定每种受体与何种G蛋白偶联的主要因素就不可能是氨基酸序列，更重要的很可能是受体分子这一部分的三维结构。

大多数属于本类的受体在其羧基端链近膜段上有一个半胱氨酸残基，通过巯基与一个棕榈酸分子结合，后者的烃链插在膜结构中，对受体分子的这部分结构起定位作用，可能有利于与G蛋白的偶联。G蛋白也有两个和疏水链结合的位点，一个在α亚单位上的N-端甘氨酸残基，通过其氨基与一个肉豆蔻酸（14烷酸，myristic acid）结合，另一个在γ亚单位的半胱氨酸残基，后者的巯基连接一个由三或四个异戊烯单元（isopentenyl unit）连成的疏水链，后者也插在胞膜中。这两个结构的主要功能可能是对G蛋白的空间位置起定位作用。显然，受体G蛋白的相对位置对两者的偶联和脱偶联有重要意义。

三、G蛋白的基本结构及功能

1.天然存在的G蛋白是三聚体，由α、β和γ三个不同基因编码的亚单位组成。分子克隆技术表明，α亚单位的分子具有多样性，至少有17种G_α基因，分子量为39～52kD。目前根据α亚单位的氨基酸序列将G蛋白分成四大类，命名为G_αs、G_αi、G_αq和 G_α12，它们又各自有为数不多的几种亚型。已知的β亚单位有四种，分子量为35～36kD，γ亚单位有六种，分子量为6～10kD。这一类G蛋白分子量较大，通常称为大G蛋白，以区别于其他一类分子量较小的G蛋白，后者通常称为小G蛋白。

G_α是与受体偶联，并向后续信息传递机制（如腺苷酸环化酶、磷脂肌醇系统等）输出信息的主要亚单位。通过基因突变、单克隆抗体阻断、选择性酶解等手段，发现G_α结构可划分为若干功能域。基因突变及其他一些实验表明，从羧基端开始，首先是与受体偶联的部位，其次是与后续信息传导系统偶联的部位，氨基端则和G蛋白在胞膜上的定位，以及与βγ亚单位的偶联有关。此外，G_α上有几个高度保守区（在不同亚型中基本相同），推测可能是与GDP/GTP结合并起GTP水解酶作用的区域。

2.受体依赖的G蛋白活化和失活 G蛋白的α亚单位具有GTP或GDP的结合位点。在静息状态时，G蛋白的α链与GDP相结合。当激动剂与受体结合，引起胞膜内侧G蛋白三聚体的激活。首先释出GDP，无活性的G蛋白转变成暂时空缺GDP或GTP的状态，随即结合到鸟苷酸结合部位，导致G蛋白活化。活化分两步进行，第一步是在Mg²⁺存在的条件下，αβγ-GTP构象转化为 α*βγ-GTP 复合物，第二步是 α*βγ-GTP 复合物解离形成游离的α*-GTP和βγ二聚体，游离的α*-GTP在调控活化一系列效应器酶（effector enzymes）和离子通道（ion channels）中起主要作用。

G蛋白的α亚单位同时具有GTP酶（GTPase）的活性。所以，α*-GTP形成并发挥生理效应后，随即被这种内源性GTP酶水解，终止调控效应器的能力，并导致α-GDP再与βγ二聚体偶联而形成G蛋白三聚体。GTP酶的活性在这一反应中至少起两个关键性的作用。第一，GTP的水解是不可逆的，使整个信息转导呈单向性。第二，GTP水解有一过程（解离速率常数为0.05～5/min），所以每个α*-GTP分子形成后可使多个效应器酶分子激活，起信息放大作用。

G蛋白的β、γ亚单位作用尚不很清楚。如上所述，γ亚单位上有一个半胱氨酸残基与G蛋白的定位有关；βγ二聚体可促进受体与α亚单位的偶联，对激动剂促进受体磷酸化可能也有促进作用。最近还有资料表明，βγ二聚体可能也直接起某些信号传递作用。

四、受体亚型的结构功能关系

G蛋白偶联受体亚型之间的差别主要表现在对配基的亲和力不同。此外，有不少G蛋白偶联受体，它们的不同亚型在组织分布上不同。有些受体的不同亚型的受体后信息转导机制也不同。

现已基本肯定，大多数G蛋白偶联受体的配基结合部位主要由几个跨膜区靠近膜表面的部分组合而成。因此对亚型与配基亲和力的差异也主要从这些跨膜区的结构方面进行研究。尽管已经发现，个别氨基酸对结合特异性有重要影响（例如D₂受体的Asp80被取代后结合特异性有明显变化），有资料表明，几个跨膜区都参予决定亚型的特异性。例如，更换β₂肾上腺素受体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ跨膜区中任何一个高度保守的氨基酸都对配基结合特性有显著影响。所以有人提出，亚型与配基结合的相对特异性是几个跨膜区共同决定的，三维结构可能有重要作用。

关于受体不同亚型和G蛋白偶联的特异性问题，已从受体的i3环和羧基端链，及G蛋白羧基链两方面进行了一些研究，但进展不快。目前还只能说明：受体i3环的近羧基端部分氨基酸和G_α的近羧基端部分氨基酸有重要意义。根据现有资料，尚无法判断究竟是氨基酸序列还是三维构型对偶联的特异型起决定作用。

第二节　单一跨膜区有激酶活性的受体

此类受体也称酶联受体（enzyme-linked receptors）。它们都具有相似的基本结构，亦即都只具有一个跨膜区，把整个蛋白分子分为三个相连的部分：一个具有氨基末端的含配基结合位点的区段位于细胞膜外，一个疏水跨膜区段镶嵌在细胞膜中，一个具有羧基末端的区段位于细胞质中。胞质区段有一段氨基酸链具有激酶的结构和功能，受体与激动剂结合使该区段的酶激活，从而把细胞外的信号传递到细胞内该酶的底物，引起功能变化。这种属于受体分子中的酶通常也称为受体酶。根据受体酶的性质，酶联受体又可分为酪氨酸激酶受体（使底物蛋白中的酪氨酸残基磷酸化）、丝氨酸激酶受体（使底物蛋白中的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化）等亚类。

一、酪氨酸激酶受体

（一）酪氨酸激酶受体膜外部分的主要结构和功能

酪氨酸激酶受体的激动剂绝大多数是含几十个至百余个氨基酸的各种生长因子。受体则是含数百至一千多个氨基酸的糖蛋白。激动剂与受体结合后的主要生理效应是促进靶细胞的增殖。有些激动剂还有其他重要生理效应，如胰岛素对糖类和脂肪代谢的调节作用，但不是此类受体的通性。

酪氨酸激酶受体的膜外部分呈多样性，据此可以把酪氨酸激酶受体分为四个类型，它们的代表分别是：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、胰岛素受体（insulin receptor，IR）、血小板衍生生长因子受体（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）和神经生长因子受体（nerve growth factor receptor，NGFR）。酪氨酸激酶受体的功能：主要是促进细胞增殖，包括增殖、修复、分化、存活等。EGFR主要促进上皮细胞增殖，PDGFR类受体主要促进结缔组织细胞和血管内皮细胞增殖，NGFR类受体主要促进神经组织的生长发育、修复，以及维持正常功能，IR类受体则对各种组织的生长发育有广泛影响。

EGFR的膜外部分有两个富含半胱氨酸的区域，配基结合域就在它们的中间。通过基因克隆，发现人体内还有几个和EGFR有高同源性的基因，称为HER2、HER3、HER4。它们的内源性配基和生理意义尚待深入研究。有报道，HER2的配基可能是雌二醇，是后者引起快速反应时的受体，也有人认为HER2的内源性配基是一种分子量为44kD的糖蛋白，称为heregulin，与HER2结合后有促进某些肿瘤细胞分化的作用。有待积累更多资料才能得出结论。

IR的膜外部分也有富含半胱氨酸的区域，有一个二硫键把整个IR分成α、β两段，从氨基端起是α段，全部在膜外，富含半胱氨酸的区域就在α段。β段则紧随其后，跨膜直到羧基端。胰岛素样生长因子受体（IGF-1R）的结构类似。它们的配基结合部位都在α段上富含半胱氨酸的区域，两种受体的这一段氨基酸序列有一定相同处，但又不尽相同，基因突变实验表明，IR需要另一段氨基酸序列的存在才能和胰岛素有高亲和力，所以两种受体各自对自己的配基有相对特异性。

PDGFR代表另一类酪氨酸激酶受体的结构，除PDGFR外还包括：纤维母细胞生长因子受体（FGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、集落刺激因子-1受体（CSF-1R）、角质细胞生长因子受体（KGFR）、干细胞生长因子受体（SCFR）等。它们膜外结构都由若干个免疫球蛋白样的结构组成，每一种受体的免疫球蛋白样环的数量和结构不同，基因突变实验表明，这种结构的破坏或缺损会明显影响配基的结合，所以这些免疫球蛋白样结构很可能就是配基结合部位。

NGFR又代表另外一类酪氨酸激酶受体的结构，它们包括NGFR、脑源性神经营养因子受体（brain derived neurotrophic factor receptor，BDNFR）、和另一些神经营养因子（neurotrophins，NTs）的受体。它们的膜外结构除有几个免疫球蛋白样结构外，在近氨基端还包括一个富含亮氨酸和半胱氨酸的区域，缺损突变的实验发现，这个区域和配基结合密切有关。近年来发现，一种最初在胶质细胞中发现的因子GDNF（glial cell line derived neurotrophic factor）实际上也可由多种其他神经原产生，它的受体比较特殊，包括一个40kD的膜外小肽GFRα1和一个150kD的含酪氨酸激酶域的跨膜多肽Ret。两者在没有配基结合时可能并不连接在一起，但是当GDNF和GFRα1结合后，两者就连接起来，发挥一个完整酪氨酸激酶受体的作用。有人因为结构上差异较大，主张应该把这种受体和NGFR分开，另列一类。

以上四个类别的受体都属酪氨酸激酶受体亚类，它们和配基结合时都形成二聚体。其中的IR和IGF-1R更是由二硫键形成稳定的二聚体，即使没有配基时也是二聚体。此外，目前认为，酪氨酸激酶受体都是单基因受体，也就是不存在不同的亚型。

（二）膜内酪氨酸激酶活性结构域

这是酪氨酸激酶受体最主要的特征，存在于胞质区段。包括一个ATP结合位点和一个具有酪氨酸激酶活性的结构域，后者在有的受体可能分散为2个邻近的区域。由于是受体分子的一部分，所以也称受体酪氨酸激酶RTK（receptor tyrosine kinase）。RTK平时处于无活性或低活性状态，当激动剂与受体结合，就使受体发生二聚化，伴随构型变化，如果此时有ATP结合在ATP结合位点，则RTK发生自身磷酸化。一般认为主要是交叉作用，即一个受体分子上的激酶使另一个分子受体磷酸化。磷酸化的部位是其中的酪氨酸残基。这时，受体就能被胞质中一类含SH2结构域的底物分子识别并与之相互结合，结合的结果是将RTK被激活的信号传递到胞质中的可溶性底物，使底物中的酪氨酸残基发生磷酸化，由此引发一系列生化反应，最终导致细胞功能变化，其中最重要的是通过连接物蛋白Grb2或IRS-1触发Ras-MAKP通路。

SH2结构域（Src homology 2 domain）最初是在Src蛋白中发现的一段约100个氨基酸的保守性序列，而后在很多信号传递的蛋白质中也陆续发现。它们本身没有酶活性，但是能识别含磷酸化酪氨酸的蛋白质分子并与之结合，将其信号传递给其他分子，也就是在蛋白质-蛋白质间起中间媒介作用。因此含SH2序列的蛋白质常被称为连接物蛋白（adaptor protein）。不同的酪氨酸激酶往往连接物蛋白不相同，这是因为它们和酪氨酸的结合还受临近几个氨基酸的制约。例如，EGFR的连接物蛋白主要是Grb2，而IR的连接物蛋白主要是IRS-1。

（三）酪氨酸激酶受体的三条主要受体后信号转导通路

上述几类酪氨酸激酶受体的一个主要生理功能是促进细胞生长（增殖、修复、分化、存活等）。例如，EGFR主要促进上皮细胞增殖，PDGFR类受体主要促进结缔组织细胞和血管内皮细胞增殖，NGFR类受体主要促进神经组织的生长发育、修复，以及维持正常功能，IR类受体则对各种组织的生长发育有广泛影响。细胞生长繁殖是一个复杂过程，不同阶段要不同的调节因素互相协调，各种生长因子如何通过各自的受体来调节这些过程，目前还远未完全阐明。现有较多资料表明，与此类受体共有的酪氨酸激酶有密切关系。由于受体后信号转导是级联反应，有人认为在受体被激活后还有无活性的支架蛋白（scaffold protein）把这些信号蛋白组合在一起，提高信号转导的效率。

对EGFR的研究表明，EGF与EGFR结合后1分钟内RTK就被激活，并出现受体自身磷酸化；1小时内胞质内某些蛋白质出现酪氨酸残基磷酸化，肌醇磷脂分解加快，胞质和Ca²⁺浓度升高，PKC等Ser/Thr激酶被激活，一些核转录调节因子（myc、Jun等）被激活；再以后则出现DNA复制、RNA合成、蛋白合成加快，细胞有丝分裂增加。据报道，与GFα1相连的Ret也有类似的几条受体后通路。

1.有丝分裂活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）

即 ERK（extracellularsignal regulated kinase）通路。本类受体与相应特异激动剂结合后，最主要的是通过Raf的途径激活MAPK。MAPK被激活（磷酸化）后，进入细胞核，使其中的某些转录活化因子（如AP-1、Sap-1a）磷酸化，这些磷酸化的转录活化因子促进转录。

各种RTK激活RasGDS的途径不完全相同。例如EGFR胞内部分的Y-1068酪氨酸残基是Grb2（Growth factor receptor-bound protein 2）的结合位点，后者是一种起连接RTK和底物作用的蛋白质（Adaptor），含SH2但本身不是激酶，它的主要作用在于和RTK形成复合物后使RasGDS（能促使Ras-GDP解离）的作用加强，导致Ras与GTP结合。IR也能激活MAPK，但途径不全相同。IR的胞内部分接近膜内侧处是IR刺激有丝分裂的重要功能结构域，有一个IRS-1的结合部位。IRS-1的全称为Insulin receptor substrate 1，是分子量为180～185kD的蛋白质。IR与配基结合后激活RTK，从而能使IRS-1磷酸化而激活。后者再通过Grb2及其后续中间环节而激活MAPK。此外，MAPK还可通过别的途径被激活。例如，EGFR胞内部分的Y-992酪氨酸残基是PLCγ的结合部位，RTK自身磷酸化后能使PLCγ激活，导致磷脂肌醇分解加快，进而激活PKC，后者对MAPK有活化作用。

2.PI3K-AKT-mTOR通路

这是近年来研究较多的酪氨酸激酶受体促进细胞生长的信号转导通路。PI3K是phosphatidylinositol 3 kinase（磷脂酰肌醇3激酶），能促使PIP2第三位碳磷酸化，形成肌醇3，4，5位碳都带磷酸根的PIP3，后者使一种称为AKT（癌基因v-akt编码）的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶磷酸化而激活，进而使mammalian target of rapamycin（mTOR）磷酸化而激活，促进细胞生长、促进翻译和核糖体蛋白的合成。该条通路所以被很多人重视是因为AKT同时能抑制细胞凋亡，它的失控（过度活跃）可能是某些肿瘤的重要发病环节，人们希望能使之成为抗肿瘤药物的靶点。

（四）膜内其他磷酸化部位

酪氨酸激酶受体除激酶活性区可被磷酸化而改变其激酶的活性外，在膜内部分还有其他一些部位可被磷酸化，有的部位磷酸化后使酪氨酸激酶的活性提高，有的部位磷酸化后反而使酪氨酸激酶的活性降低，还有的部位磷酸化和受体内移有关。以EGFR为例，在邻近细胞膜处有两个磷酸化位点，一个可被PKC磷酸化，磷酸化的结果使受体的酪氨酸作用减弱；另一个可被MAP激酶磷酸化，和受体的内移有关。又S-1046和S-1047可被钙调蛋白激酶Ⅱ磷酸化，磷酸化的结果使酪氨酸激酶的活性降低。反过来，Y992是磷脂酶C（γ亚型）的结合位点，EGFR活化后可以使磷脂酶C（γ亚型）和PI3激酶磷酸化而活性加强。磷脂酶C、PKC、钙调蛋白激酶Ⅱ等都是其他受体的重要信号分子，所以以上现象是各种受体互相影响、互相制约的实例。IR和IGF-1R的胞内部分也有另外一些磷酸化位点，有的和受体内移及葡萄糖转运有关（如Y1162和Y1163），有的和促生长及DNA合成有关（Y1146）。点突变实验发现，如果这些部位的酪氨酸被其他氨基酸取代，则将丧失有关功能。

二、丝氨酸/苏氨酸激酶受体

丝氨酸/苏氨酸激酶受体的总体结构与酪氨酸激酶受体相仿。配基结合部位位于膜外富含半胱氨酸的区域，胞内部分含ATP结合位点和激酶区，激酶的底物是丝氨酸残基及苏氨酸残基，对酪氨酸残基无作用。目前已知的丝氨酸激酶受体仅有少数几种：β-转化生长因子（TGF-β）、activin及anti-Mullerian hormone的受体（后两者的激动剂都是睾丸产生的激素）等。

TGF-β可由多种细胞产生，受体在全身有广泛分布，具有促进细胞分化的作用，因此近年来备受肿瘤研究者的关注。受体分子有三个亚单位（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）。根据现有资料，对Ⅲ的看法分歧较大。有的人认为必须有Ⅲ的参与受体才显示高亲和力及高特异性，有的人则认为这方面的证据尚不充分。Ⅰ的存在使受体具有抑制细胞过度生长的作用，Ⅱ主要促进细胞外基质的合成和激活转录因子Jun。但是Ⅰ并不直接和配基结合，而是在Ⅱ和配基结合并磷酸化后，与Ⅱ形成寡聚体。TGF-β受体只是在形成寡聚体后，才能有效地向后续的信号转导系统发出信息。这些现象提示，TGF-β受体各亚单位胞内部分偶联的丝氨酸激酶可能不全相同。在后续信号转导中，一种称为Smad的蛋白质起着重要作用，能将信号传递到细胞核引起细胞分化方面的反应。

Smad是一种蛋白质，最初在果蝇的研究中发现，现知哺乳动物中也普遍存在，而且有若干亚型。在受体配基结合形成寡聚体并自身磷酸化后，就将信号转导给胞质内的Smad，使某些受体调节的Smad分子磷酸化，然后和其他Smad形成二聚体，进入细胞核，和靶基因上游的某一特定区域（如Fast-1）结合，促进转录。

第三节　与胞质内可溶性酪氨酸激酶偶联的受体

这一类受体的配基包括绝大多数细胞因子（cytokines）和造血因子（hematopoietic growth factors），经典激素中的生长激素和泌乳素的受体在功能上和结构上有类似之处，也归于这一类。它们的共同特征是：只有一个疏水的跨膜区段，受体分子本身没有激酶活性，主要激活胞质内某些可溶性酪氨酸激酶引起后续信号传递和生物效应。它们膜外配基结合部位的结构都类似纤维结合素（fibronectin）第三型的基本结构，所以也称fibronectin样受体。纤维结合素第三型是一条氨基酸的β螺旋链，有六个转折，使一条链分为七段基本平行的往返结构，并由二硫键起稳定作用，从而形成与细胞或肝素结合的界面。本类受体的膜外部分大多数包含这样的结构，有的较典型，有的有一定变异。本类受体与相应的配基结合后，都是通过信号传导系统影响某一种或某些基因的转录。例如生长激素受体激动后引起骨骼生长，白介素2受体激动后促进T细胞繁殖，促红细胞生成素受体激动后促进红细胞发育繁殖等。

根据膜外结构，可将本类受体分为两个亚类：Ⅰ型和Ⅱ型，前者包括大多数细胞因子受体，膜外结构有典型的纤维结合素样结构，后者的膜外结构有一定变异，主要包括干扰素受体、肿瘤坏死因子受体及低亲和力神经营养因子受体。Ⅰ型又因膜外是否有附带结构而分为简单型和复合型。

一、膜外结构和功能

（一）对两链之间形成的直角起稳定作用

在近羧基端则有一个保守的色氨酸、丝氨酸结构（W-S-X-W-S，其中X可以是任何氨基酸），称为WS盒，少数几种受体略有变异，如IL-3R第一个氨基酸是L，生长激素受体是Y-G-X-F-S。WS盒的意义迄今未阐明，人们仅知道当WS盒发生结构上的缺损时其与配基的结合能力将明显降低。通常此类受体以二聚体的形式存在，形成一个“口袋”，中心是配基结合部位，配基分子适可插入其中与受体结合，但是不同受体和不同配基的结合位点不同。目前已发现的此类受体很多，它们在氨基酸序列上无明显同源性，但均有上述构型。

（二）复合型Ⅰ型细胞因子受体

少数细胞因子受体除也有上述简单型的结构外，还有附带结构，如IL3Rβ、IL6R等。附带结构可以是上述简单型结构的重复，也可以是类似免疫球蛋白的结构，或一段fibronectin第三型基本结构。这些附带结构的作用不明。可能与此类受体的激动剂大多是较复杂的大分子有关。

（三）Ⅱ型细胞因子受体

膜外结构虽也有类似的往返转折的β螺旋链，但有一定变形。每个β螺旋链由四个转折分为五个平行段，再由4～6个β螺旋链直线相连。这种受体也形成二聚体，与配基结合时把配基的蛋白分子包在中间，TNF（tumor necrosis factor）受体的两种亚型（α、β）、IFN（interferon）的两个亚型（α/β、γ）、IL-10的受体及 NGF 的低亲和力受体属于这种构型。

二、膜内结构和功能

（一）寡聚化

最近几年的研究表明，大多数细胞因子的受体除以二聚体的形式与配基结合外，在与配基结合的过程中往往要进一步聚合成寡聚体才能发挥正常作用。例如IL-2R在发挥作用时形成四聚体，IL-6R是六聚体。从寡聚体的角度来看，前述的膜外结构主要是指α亚单位，α亚单位的主要作用就是和配基结合，决定受体对配基的选择性，提高对特异配基的亲和力，它的胞内部分往往很短，对信息传递不起重要作用。其他亚单位的名称尚未规范化，在不同场合被称为β、γ、gp130（糖蛋白130）等。除α亚单位外，其他亚单位的膜外部分研究不多，一般认为它们或者和配基无亲和力，或者亲和力不强，它们的主要作用是在配基与α亚单位结合后，接受α亚单位传递的信息，再传递给后续信息分子。已经发现，几种受体可共用一种γ、β或gp130亚单位，只是α亚单位各不相同。以上仅是本类受体中居多数的情况，由于这方面的研究起步较迟，尚有不少受体的情况未阐明。

（二）可溶性酪氨酸激酶的激活

本类受体与配基结合并形成寡聚体的生物效应主要是促进造血细胞和免疫细胞的分化、活化和增殖。很多研究表明，这种作用是通过受体被激动后激活靶细胞内的可溶性酪氨酸激酶来实现的。受体本身并无激酶活性区，但是在胞内近细胞膜处有两个保守区域，称为Box1（一段富含脯氨酸的氨基酸序列）和Box2（一段富含带电荷氨基酸的序列），和可溶性酪氨酸激酶的激活有密切关系。当配基和细胞因子受体结合并引起受体寡聚化时，Box1和Box2就对JAK有高亲和力。JAK是Janus Kinase的简称，是一组可溶性酪氨酸激酶，STAT是信号转导和转录活化因子（signal transducer and activator of transcription）的简称，含SH2功能域，也能被磷酸化。和Box1和Box2的结合使JAK磷酸化而呈现高活性，其结果是使STAT磷酸化，磷酸化的STAT随即二聚化并进入细胞核，进入细胞核后和相关的DNA结合（DNA的启动子区有相应的STAT结合序列），促进转录。

JAK有若干亚型（JAK1，JAK2，JAK3，TYR2），STAT 也有若干亚型（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STST5b、STAT6），不同的配基对它们有不同的选择性。

细胞因子受体与配基结合后也能通过Ras-MAPK通路引起基因表达的变化，但是细胞因子如何引起这一通路的活化尚无定论。有人认为，可能也是Box1和Box2和JAK起重要作用，通过JAK使受体寡聚化复合物上另一些酪氨酸残基磷酸化，能被一种含SH2的称为Shc的连接物蛋白所识别，然后Shc上的酪氨酸就被磷酸化并把信号传给下游分子如Grb2。

细胞因子受体的胞质内还有很多其他可溶性酪氨酸激酶如Lck、Fyn等，有报道，配基和受体结合也能使这些酶被激活，通过PI3K等途径发挥一定作用，但是不同配基和受体对这些酶的选择性不同，有待进一步积累资料加以阐明。

三、淋巴细胞适应性免疫应答中的受体

T淋巴细胞对抗原的有效识别需要在受体周围形成多聚化分子，除T细胞的受体分子外，还包括来自抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的基因产物、某些分化抗原（CD分子）等。蛋白质抗原往往还需要加工成受体能识别的抗原肽。B淋巴细胞对抗原的有效识别虽然不需要MHC的基因产物，但需要某些分化抗原形成辅助受体。抗原被识别后就要启动信号转导，其中最关键的是受体本身或受体相关分子上的一段称为免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的氨基酸序列。它本身不是激酶，但是每一分子序列上有两个酪氨酸分子可被Src类激酶磷酸化。当 Src类激酶（如 Src，Lck，Lyn，Fgr，Hck，Fyn和Yes）因多聚化而被激活时，这两个酪氨酸就被Src类激酶磷酸化，并启动下游的一系列信号转导过程。下游的信号转导通路和酶联受体有不少相似之处，目前所知主要是三条（7～5b）：第一条是通过Grb2或Vav到Ras-GDP到MAPK，第二条是通过PLCγ到DAG到PKC，第三条是通过PI3K到AKT。

四、死（凋）亡信号及死（凋）亡受体

所有的信号中有一类是死亡信号（death signal），它的作用是，从生物整体出发，需要排除不必要的细胞，以维护整体发展的需要。这种死亡不属于一般的坏死，而是一种程序性死亡，就是所谓的凋亡。凋亡是一个严格控制的变化过程，包括染色质聚集、胞质中形成膜连接的片段（有人称为凋亡小体）、细胞体积逐步缩小。形成的有害物质主要被包裹在囊泡中由周围的细胞安全转移，而不像细胞坏死时那样排入周围起毒性作用。直接引起凋亡的酶称caspases（casp），有若干亚型（casp3、6、7、8、9、10等）。它们可由细胞外的信号激活，这种信号由某些信号分子（如肿瘤坏死因子，可能还有目前尚未阐明的其他因子）引起，他们经过特定的受体（死亡受体，death receptor）及特定的受体后信号转导途径导致细胞凋亡。死亡受体是一种与胞质内可溶性酪氨激酶偶联的受体，属于Ⅱ型细胞因子受体，和肿瘤坏死因子受体相近，也包括神经营养因子的低亲和力受体。他们被激动时通过一些特定的连接蛋白（adaptor protein）如TRADD（TNF receptor-associated death domain）或FADD（fas-associated death domain）而激活 casp8、10，再把信号转给直接反应酶casp3、6、7等。此外，有不少细胞凋亡，如细胞应激时引起的凋亡目前尚未发现有细胞外死亡受体，可能主要由细胞应激时细胞内某些蛋白质，如Bax（Bcl-2 associated protein X）、Bak（Bcl-2 homologous antagonist/killer）、Bad等的增加，使线粒体外膜对某些蛋白质如细胞色素c、Smac（second mitochondrial activator caspases）、Endo G、凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor，AIF）向胞质的释放增加，由它们导致casp 9、casp3活化。Bcl-2则有相反的作用，神经营养因子受体如TrkB则通过PI3K-AKT途径也起相反的作用，亦即抑制凋亡。

第四节　离子通道受体

离子通道受体的主要特征是：受体蛋白本身组成一个跨膜的离子通道，通道的开或关控制一些离子的跨膜流量，并通过改变细胞内离子浓度影响细胞功能。通道的开关则由配基与受体的结合或解离控制。本类受体可分为若干亚类，此处仅择要介绍其中最重要的Cys环类离子通道受体及谷氨酸调控的阳离子通道受体。

一、Cys环类离子通道受体

1.此类受体包括大多数重要的配基门控离子通道受体，见表16-1。

2.Cys环类离子通道受体分子的结构和功能 此类受体的结构有很多相似之处，都由几个亚单位形成稳定的多聚体：各亚单位平行竖立围成一个中央细管穿插在细胞膜中，形成喇叭口状的膜外部分、带中央管道的跨膜部分及胞内部分。每个亚单位由四个 α螺旋（M1、M2、M3、M4）组成，来回穿插通过细胞膜，最后的羧基端很短且在膜外。它们在近氨基端处都有一对半胱氨酸形成二硫键，几个亚单位围绕成一个半胱氨酸环，所以统称为Cys环类。

受体的周围是双层磷脂的不透水膜结构，受体的中央管道则是亲水结构，开放时可以让离子通过。下面以N-胆碱受体为主作进一步说明。

电鳐的电器官富含N-受体，通过增溶、配基（α银环毒素）亲和层析、高效液相分离等，得到高度浓集的N-受体标本。SDS-PAGE分析得到四个条带，分子量是40kD、48kD、58kD、64kD，分别定名为 α、β、γ、δ。它们的克分子比接近 2∶1∶1∶1，表明受体分子是α₂βγδ五聚体。这和高等动物的神经元N-受体的α₂β₃略有差异，而在神经肌接头的N-受体则是α₂γδε（ε与δ在氨基酸序列上有一定差别）。

用分子克隆技术分别得到各亚单位的cDNA，推断出各自的氨基酸序列，发现它们有很高的同源性，而且都有四个疏水区段。据此推断，每个亚单位都由四个α螺旋（分别称为M1、M2、M3、M4）连接形成。进一步分析各条α螺旋的氨基酸序列，发现M2螺旋虽与其他螺旋一样有较强疏水性（含较多脂溶性残基），但每隔约四个氨基酸有一个亲水残基（侧链带电荷）。由于α螺旋平均每绕一圈的氨基酸数正好接近4个（精确的数字为3.6个），所以公认的模型是：每个亚单位的M2螺旋都面向中央管道（电子显微镜下估计其内径约为1.5～2.0nm），组成管道的壁，使管道具备较强的亲水性，开放时有利于水和离子的进出。配基结合引起通道开放，显然和中央管道壁的立体构型发生变化有关。

3.类似的研究发现，其他属于Cys环离子通道受体的结构和N-胆碱受体有很多相似处，GABA_A受体是 α₂β₂γ或 α2βγ2 五聚体，甘氨酸受体可能是α₅或α₃β₂五聚体，5HT₃受体是 α₅五聚体。各亚单位也都有α螺旋结构和中央管道。它们的亚单位和N-胆碱受体都有一定程度的同源性。此外，一种昆虫中的谷氨酸受体也是阴离子通道，结构也和N-胆碱受体相似。

4.安定受体也称为苯二氮䓬受体（benzodiazapine receptor），目前尚未找到内源性配基，现知GABA_A受体的某些亚单位也能与地西泮结合，所以很可能“安定受体”就是GABA_A受体或是GABA_A受体的一部分。

二、谷氨酸阳离子通道受体

谷氨酸离子通道受体是体内最主要的配基门控阳离子通道。过去分为三种，分别按各自的非内源性高亲和力激动剂而称为使君子酸（quisqualic acid）受体（或以使君子酸类似物amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid，命名为AMPA受体）、红藻酸（kainate，KA）受体及N甲基D门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，简称NMDA）受体。前两者有很多相似处，所以现在也有人倾向于仅分两类，前两类合称非NMDA受体。它们在中枢神经系统都有广泛分布，在激动剂作用下对神经元起兴奋作用，非NMDA受体兴奋主要是促使Na⁺内流和K⁺外流，NMDA受体除对Na⁺/K⁺有类似作用外，还对Ca²⁺有显著的促进内流作用。非NMDA受体和NMDA受体的内源性配基都是谷氨酸。此外，谷氨酸还有一种G蛋白偶联受体，它主要通过DAG影响IP3代谢，被称为代谢型谷氨酸受体（mGluR），而离子通道则称为离子型谷氨酸受体（iGluR）。

1.亚单位

基因克隆发现，AMPA、KA、NMDA三种受体至少有15种亚单位，AMPA受体是iGluR1～iGluR4，KA受体是iGluR5～iGluR7及KA1、KA2，NMDA受体则用NR1及NR2A、NR2B、NR2C、NR2D-1、NR2D-2表示。它们的分子量都在100kD左右，组内同源性分别达到50%～70%。目前认为，每种受体基本都是由不同亚单位组成的五聚体。

2.嵌膜区

此类受体结构上最大特点是：每个亚单位由三个跨膜区和一个嵌膜区组成。所谓嵌膜区，就是有一段氨基酸链嵌入膜结构，但是没有透过膜从另一侧穿出，而是中途折回到同一侧膜外，再连到后面的一个跨膜区。在谷氨酸受体，嵌膜区就相当于Cys环受体的M2，而谷氨酸受体的M2和M3则相当于Cys环受体的M3和M4，羧基端则在膜内。正因为如此，整个中央孔道壁的氨基酸排列也和Cys环受体有较大差别，迄今没有完全阐明。

3.NMDA受体需要两个激动剂才能被激活

NMDA受体有一个与其他任何受体都不同的特点，就是配基结合区有两个结合位点，必须有两个不同的配基同时结合才能被激动，一个主要的激动剂是谷氨酸，另一个协同的激动剂是甘氨酸。两者单独都不能引起受体的激动效应。为什么需要甘氨酸的协同作用从原理上还没有合理的解释，但是已经有证据表明，甘氨酸结合位点是某些NMDA受体调节药物的作用靶点。

第五节　核 受 体

核受体与膜受体有很大区别。最主要的是，它们不在细胞膜上，而是在细胞核上，而且和核内特定的DNA相结合，通过这种结合影响遗传信息的转录。此类受体往往在细胞质中也能测到，目前认为这是因为当它们未与配基结合时，对核的亲和力较低而解离下来的缘故，从本质上看，不应认为是“浆受体”。由于本身不在细胞表面，核受体的内源性配基和外源性配基都必需透过细胞膜才能起作用，因此必然有不同程度的脂溶性。

本类受体的内源性激动剂主要影响靶细胞的生长、发育和分化等，有的又通过靶细胞表现出更广泛的生理效应（例如甲状腺激素能促进其他激素或递质受体的生成）。所以本类受体的作用，其核心是特异性地调节基因表达。但也不排除有些配基（如甲状腺激素和维生素D₃即1，25-二羟基胆骨化醇）进入细胞后可能有部分作用不通过相应的受体。

已知的核受体包括性腺激素受体（雄激素受体AR、雌激素受体ER、孕激素受体PgR）、肾上腺皮质激素受体（糖皮质激素受体GR、盐皮质激素受体MR）、甲状腺激素受体TR、维A酸受体RAR和RXR、维生素D₃受体VDR、过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体PPAR等。每种受体又分为几个亚型。总体来说，核受体数比膜受体少很多，但都是很重要的受体，它们的生理作用也大多是很明确的。近年来通过分子克隆发现，和核受体分子结构相近而功能尚不清楚的蛋白质较多，也就是孤儿受体（orphan receptor）较多，很多问题尚待研究。

一、核受体的亚类

核受体的亚类划分各家意见比较分歧。最近的倾向是以C区与靶基因结合的结构特征为主，结合其他特征，分为三类。其中第三类即雌激素受体类，既有类似糖皮质激素受体类之处，也有类似甲状腺激素受体类之处，因此也有人仅分两类，而把雌激素受体类划在糖皮质激素受体类中或甲状腺激素受体类中。三类受体的主要成员及特点列于表16-2。

二、结构与功能

1.一般理化性质 核受体都是分子量80～100kD的可溶性蛋白，不含糖基，无酶活性，超速离心法测得的沉降系数为8S。整个分子是长条状，电镜下可见到两端庞大呈球形而中间细长。与DNA结合时大多形成二聚体，糖皮质激素受体类和雌激素受体类均能与热休克蛋白hsp结合，复合物在高渗溶液中或加热时解离，hsp被认为能对受体分子起稳定作用。

2.分区 受体分子用蛋白水解酶水解可得到三个组分（分别定名为A/B、C、E），其中两个组分分别能和特异配基及DNA结合（E和C），将这些组分以不同的顺序重新组合成一个分子，仍能表现出受体的功能。说明该几个组分各自的功能基本上能独立完成。通过分子克隆和基因突变发现，配基结合的功能域和DNA结合的功能域之间还有一个区域（D）。所以目前公认，核受体一般都由四个功能域串接而成，自氨基端起分别定名为A/B、C、D、E区。某些受体（如雌激素受体）在E区之后还有一个功能不明的F区。

3.配基结合功能域 现已有很多实验证据表明，核受体的配基结合位点位于羧基端的E区，而且对配基的识别能力需要一段较长的氨基酸序列。基因突变法更换羧基端的氨基酸序列，发现结合位点位于最后200～250个氨基酸。将这部分氨基酸链与c-myc基因融合，后者的基因调控作用出现激素依赖性。通过对患者的调查，发现E区氨基酸的点突变可使受体结合能力下降，但每一患者点突变的位置不一样，也支持配基结合需要较长一段氨基酸序列。

4.DNA结合功能域 缺损突变实验表明，DNA结合部位在C区。嵌合受体实验发现，用GR的C区66个氨基酸取代ER的相应氨基酸，ER不再引起原有的基因表达反应，而引起GR的基因表达反应，说明不同受体的DNA结合部位与DNA的不同结构基因结合。

各受体的DNA结合部位氨基酸序列有高保守性，而且都有9个半胱氨酸，其中8个成对作有规律的排列。每个DNA结合部位能和两个Zn原子络合，这种情况和一种已知转录因子TFⅢA很相似。后者每个Zn原子和4个氨基酸残基络合，使一段氨基酸序列弯曲成手指样，称锌指（Zinc finger）。推测核受体的DNA结合功能域也形成锌指，有利于与DNA较牢固地结合（锌指可以嵌入DNA双螺旋的凹槽）。这一推断已经由X射线衍射对GR和磁共振对ER和RXR的分析得到证实。习惯上把近氨基端和近羧基端的锌指分别称为第一锌指和第二锌指。它们各有两个转折处，从氨基端起算，第一锌指的第二个转折和第二锌指的第一个转折对DNA结合的特异性有关，分别命名为P盒和D盒。

5.每种受体DNA结合功能域与DNA的不同区段结合，这种结合的特异性与锌指的氨基酸排列有关。例如，如果用基因突变法改造GR的P盒（CGSCKV），以谷氨酸（E）取代甘氨酸（G），使之成为CESCKV，则受体引起的基因表达由单纯糖皮质激素的效应变为包括部分雌激素和部分糖皮质激素的效应，如进一步再用G取代GR的S（丝氨酸），使之成为CEGCKV，则几乎全部基因表达都表现为雌激素的效应。对ER类和TR类受体来说，D盒可能对DNA结合的特异性也有重要意义。

6.针对受体分子上的DNA结合功能域，靶基因DNA上有一定的序列作为应答元件（response element，RE）。对人工合成的各种不同碱基序列的DNA片段进行筛选，已基本阐明对几类核受体有高亲和力的特定碱基序列（表16-3）。对甾体激素受体，主要是位于三个非特异碱基两侧的特定碱基序列起决定作用，对非甾体激素，则中间非特定碱基的数目也有重要意义。

7.核定位功能域 受体的核定位（染色体定位）对配基正确发挥作用有重要意义。现知D区在核定位方面有重要作用，起作用的是紧接在C区后面的一段含较多碱性氨基酸的序列。

8.其他

（1）转录活化区：除DNA结合区是受体作用于DNA并激活转录的主要功能域外，运用嵌合受体及其他技术还发现，大多数受体的A/B区和E区各有一定的部位，对DNA结合区激活转录有一定的加强作用。

（2）热休克蛋白结合区：核受体在未与配基结合时，往往与热休克蛋白（主要是hsp90）形成复合物。一旦配基与受体结合，热休克蛋白就解离下来。目前认为，热休克蛋白主要是对受体分子起稳定作用。热休克蛋白的结合位点在E区。

（3）磷酸化部位：核受体的磷酸化部位主要在A/B区。磷酸化的意义尚无统一认识，可能和受体分子的降解和再生有关，也有报道和核受体与配基的结合有关。核受体调节基因转录的作用虽不是通过磷酸化作用实现的，但是核受体分子的磷酸化是它们和其他受体的作用密切联系的环节，因此也是值得进一步研究的领域。

三、核受体与配基的结合

核受体与配基结合后的主要作用是影响靶基因的转录。DNA上的应答元件RE位于结构基因启动子（promotor）的上游，具有典型的增强子（enhancer）特性。但是RE在未与受体结合前没有促进转录的作用。

1.二聚化

受体与配基结合的过程也就是受体脱离热休克蛋白的过程。紧接着受体和配基的复合物就形成二聚体，并和靶基因上相应的RE结合，起激活作用。X射衍射和双向NMRI技术证明，受体二聚体主要和DNA双螺旋的大沟形成紧密的结合，其中P盒及其下游的若干氨基酸处于中心位置，推测它们可能对受体在靶基因的特异性定位方面起很重要的作用。两个受体分子的第二指则共同占据中间的小沟，显然对受体的二聚化有重要意义。甾体激素受体大多是以同二聚体的形式与DNA结合，在未与配基结合时至少有相当一部分游离在细胞质中。TR、VDR、RAR等非甾体激素则不同，即使未与配基结合也大部分和DNA结合，而且和配基结合时往往与RXR形成异二聚体。RXR的主要内源性配基是9-反式维A酸，当它和其他受体（如TR、RAR、VDR）形成异二聚体时，并不需要9-反式维A酸的结合，但是对TR、RAR、VDR的亲和力却有明显的提高作用，对引起TR、RAR、VDR激活的后续效应有重要意义。为此，近年来对RXR与DNA结合的特点也有不少研究。

2.基因表达的活化

以往认为，一旦配基和受体结合，形成二聚体并与靶基因的DNA应答元件相结合，就会直接影响靶基因的启动子，使之活化，促进转录。近年的研究显示，配基-核受体的复合物和靶基因结合时位于靶基因启动子的上游，中间有一定量氨基酸的间隔。因此除了直接影响启动子外，多数情况下还有一些辅助因子的参与，才能显著影响转录。这些辅助因子也与蛋白质和配基受体复合物发生蛋白质结合反应，促进转录者称为协同激活因子（coactivator），抑制转录者成为协同抑制因子（corepressor）。目前已经报道了多种协同激活或协同抑制因子。在协同激活因子的研究中，最受关注的问题之一是它们是如何起作用的。研究较多的为转录辅助激活因子CBP（CREB结合蛋白）。

CBP最初是研究cAMP激活某些转录过程时发现的。cAMP通过PKA使CREB（cAMP response element protein）磷酸化，磷酸化的CREB能与另一蛋白结合，而后者是直接和一些转录因子结合并起激活作用的蛋白质，称为CREB binding protein，简称CBP。现在知道，CBP不仅是cAMP激活基因表达的中介蛋白质，也是很多核受体及酶联受体激活基因表达的中介蛋白质。对核受体来说，CBP途径可能还需另一蛋白质的参与，该蛋白质最初是在研究甾体激素受体时发现的，称为甾体激素受体协同激活因子（steroid receptor coactivator，SRC）。

（胡雅儿）

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