第二章　心血管类药物

第一节　心血管药物

一、地高辛（digoxin）

【商品名及别名】

可力、强心素、异羟基洋地黄毒苷、digoxine、digoxinum、lanoxin。

【临床应用】

1. 适应证

用于高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病等急性和慢性心功能不全，尤其适用于伴有快速心室率的心房颤动的心功能不全。还可用于控制伴有快速心室率的心房颤动、心房扑动患者的心室率及室上性心动过速。

2. 用法用量
（1）成人常用量：

口服，常用 0.125～0.5mg，每日1次。

（2）小儿常用量：

口服，按照年龄和体重计算总量，一日内分次给予。

【治疗窗】

一般监测范围设定在0.5～2ng/ml（FPIA、CMIA），在复杂临床状况下推荐浓度尽量在0.5～0.8ng/ml，以减少毒性。心力衰竭患者维持血清地高辛的谷浓度为 0.5～0.8ng/ml（RIA）；用于心律失常时，血清地高辛的谷浓度不得超过1.0～1.2ng/ml；地高辛的谷浓度＞2ng/ml时，中毒风险增加。

【药动学特征】

1. 吸收

主要经小肠上部吸收，口服的生物利用度为60%～85%，起效时间为0.5～2小时，血浆浓度达峰时间为2～3小时，获最大效应时间为4～6小时。纤维素类食物会减少地高辛的体内吸收量。

2. 分布

吸收后分布广泛，Vd为475～500L，有肝肠循环现象。血浆蛋白结合率为20%～25%。甲亢患者Vd升高；甲减患者及肾功能受损时Vd减小。

3. 代谢与排泄

消除t1/2一般为1.5～2日，肾功能受损患者为3.5～5日，老年患者可能延长。在体内转化代谢很少，13%经肝脏代谢。药物主要以原型形式由肾排出，尿中的排出量为用量的50%～70%；粪便排泄占3%～5%；胆汁排泄占6%～8%。

【不良反应】

1.早期常见恶心、呕吐和食欲缺乏等消化系统症状。

2.其他表现包括头痛、疲劳、头晕等神经系统症状及视物模糊、色觉障碍（黄视症、绿视症）等。

3.最严重的为药物过量导致的洋地黄中毒，表现为可致命的心律失常或房室传导阻滞。

【监测指征】

1.安全范围窄，治疗浓度和中毒浓度相近，容易发生中毒。

2.慢性肾功能不全或急性肾功能下降患者的肾脏排泄地高辛的能力下降，易导致地高辛及其代谢产物体内蓄积造成中毒。

3.使用利尿药导致低钾血症或低镁血症的患者容易引起地高辛相关的心律失常，应监测地高辛的血药浓度直到血钾、血镁水平恢复正常。

【监测方法】

1. 达稳态时间

肾功能正常的患者一般开始给药5～7日后可以达到稳态血药浓度，而肾功能受损的患者则必须在给药后2～3周采血才能达到稳态血药浓度。

2. 采血时间点

达到稳态后，于给药后8～24小时抽血。

3. 采血类型

血清或血浆。抗凝剂可选择肝素、EDTA或草酸。

4. 样本保存

样本应于2～3℃保存，2～3日内测定。若时间较长，应于-20℃以下冷冻保存。

5. 剂量调整

假设采血时间正确、达稳态、肾功能稳定，则地高辛的血药浓度和其剂量之间呈线性关系。例如患者每日给予维持剂量（如0.25mg/d），稳态后测定浓度为1.6ng/ml，假设理想地高辛的浓度为0.8ng/ml，给药剂量应减至0.125mg/d。

6. 检测方法

多用RIA、FPIA、CMIA；也可用HPLC、LC-MS，注意数值切换。

【注意事项】

1.联合使用胺碘酮、普罗帕酮可增加血清地高辛浓度。有病例报道胺碘酮可使地高辛的浓度增加2倍，以及儿童接受胺碘酮治疗期间地高辛的血药浓度会增加68%～800%。有报道称联合使用普罗帕酮时可增加地高辛的血药浓度，最高可增至254%。

2.其他对心肌肌层有累加作用的抗心律失常药可能增加不良反应的发生；β受体拮抗剂能增强地高辛带来的心动过缓。据报道卡维地洛能增加地高辛的血药浓度。

3.钙通道阻滞药可能增加地高辛的浓度。维拉帕米能使血浆地高辛浓度升高70%。硝苯地平、地尔硫䓬、尼索地平、尼群地平、非洛地平均有报道称合用时可增加地高辛的血药浓度。

4.利尿药螺内酯及其代谢产物可干扰放射免疫分析法和荧光偏振免疫分析法检测血清地高辛浓度，造成测定结果假性升高。

5.对于肾损伤患者，合并使用氨苯蝶啶联合氢氯噻嗪或高效能利尿药时需注意地高辛浓度的升高。

6.一些治疗胃肠疾病的药物能通过与地高辛结合或改变胃肠蠕动而影响其吸收，如硫糖铝、甲氧氯普胺、奥美拉唑等，联合用药时注意间隔2小时以上以减少药物相互作用。

7.某些他汀类药物有引起地高辛血药浓度增加的报道，80mg剂量的阿托伐他汀可增加地高辛的浓度约20%，但10mg的剂量无此效应。

8.非甾体抗炎药（NSAIDs）（如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸等）均可能增加地高辛的血药浓度。对肾功能减退患者、老年患者、早产儿等特殊患者建议根据血药浓度监测结果进行给药方案调整。

【药物基因多态性】

地高辛的血药浓度与ABCB1基因的rs1045642位点相关，TT型患者的血药浓度比CC型患者高（等级2A），必要时可进行基因检测。

二、利多卡因（lidocaine）

【商品名及别名】

达洛、立快妥、立兰、利舒卡、诺利佳、赛露鹰、赛罗卡因、抒利、舒尔通、碳酸利多卡因、碳酸氢利多卡因、昔罗卡因、盐酸利多卡因、盐酸赛罗卡因。

【临床应用】

1. 适应证

主要用于多种麻醉及神经传导阻滞。注射液可用于急性心肌梗死后室性期前收缩和室性心动过速，亦可用于洋地黄类中毒、心脏外科手术及心导管引起的室性心律失常。常规剂量下的局部麻醉不做赘述。

2. 用法用量
（1）静脉注射：

按 1～1.5mg/kg（一般为 50～100mg）作为首次负荷量静脉注射2～3分钟，必要时每5分钟重复1～2次。1小时内的最大负荷量为4.5mg/kg（或0.3g），最大维持剂量为4mg/min。

（2）静脉滴注：

一般以5%葡萄糖注射液配成1～4mg/ml药液滴注或用输液泵给药。在用负荷量后以 1～4mg/min 或 0.015～0.03mg/（kg·min）的速度静脉滴注。

（3）肝、肾功能不全时的剂量：

肝、肾功能不全者用于抗心律失常时应减少用量，盐酸利多卡因注射液（0.1%）以0.5～1mg/min静脉滴注，每小时不超过100mg。

（4）老年人的剂量：

老年人用药应根据需要及耐受程度调整剂量，＞70岁的患者剂量减半。用于抗心律失常时，盐酸利多卡因注射液（0.1%）以0.5～1mg/min的速度静脉滴注，每小时不超过100mg。

（5）其他疾病时的剂量

1）心力衰竭、心源性休克、肝血流量减少者用于抗心律失常时同肝、肾功能不全时的方案。

2）心功能不全者用其碳酸盐注射液做硬膜外阻滞时也应酌减药量。

【治疗窗】

以稳态血清药物浓度为指标。有效血药浓度参考范围为1.5～5.0μg/ml（6μmol/L＜SI＜21μmol/L）；潜在毒性浓度为 ＞6μg/ml（SI＞26μmol/L）；毒性浓度为 ＞9μg/ml（SI＞38μmol/L）。

【药动学特征】

本药碳酸盐和盐酸盐的药动学参数无显著性差别。

1. 吸收

肌内注射后5～15分钟起效，一次肌内注射200mg后15～20分钟达治疗浓度；静脉注射后立即起效（45～90秒），持续10～20分钟。达稳态血药浓度的时间，一般人须持续静脉滴注3～4小时，急性心肌梗死者则需8～10小时。

2. 分布

稳态表观分布容积（Vss）约为130L，有效浓度范围内的血浆蛋白结合率约为70%，蛋白结合率的个体差异大。

3. 代谢与排泄

本药90%经肝代谢，其代谢物单乙基甘氨酰二甲苯胺（MEGX）及甘氨酰二甲苯胺（GX）具有药理活性，对持续静脉滴注24小时以上者，代谢产物可产生治疗及中毒作用。静脉注射的t1/2α不超过30分钟，t1/2β为1～2小时。GX的半衰期较长，约10小时；MEGX的半衰期近似于原药。心力衰竭、肝病患者、老年人及持续静脉滴注24～36小时以上者，药物的清除减慢。本药经肾脏排泄，10%为原型，58%为代谢物（GX），不能被血液透析清除。

【不良反应】

1. 心血管系统

低血压、心动过缓。血药浓度过高可引起心房传导速度减慢、房室传导阻滞以及抑制心肌收缩力和心排血量下降。还可出现室颤、心脏停搏、Q-T间期缩短等。

2. 呼吸系统

支气管痉挛、呼吸抑制。

3. 肌肉骨骼系统

背痛、重度肌无力；进行关节内注射还可能出现关节软骨溶解。

4. 泌尿生殖系统

尿道炎。

5. 神经系统

可见嗜睡、感觉异常、肌肉震颤、惊厥、昏迷。还可出现头晕目眩、困倦、头晕等，尤其易在药物血浆浓度超过5μg/ml时发生。严重不良反应常以嗜睡及感觉异常为先兆。

6. 精神

精神错乱、欣快感、忧虑。

7. 胃肠道

味觉障碍、呕吐。

8. 血液

高铁血红蛋白血症、出血倾向、血小板紊乱。

9. 皮肤

水肿、红斑。

10. 眼

视觉障碍、眼部发热、结膜充血、角膜上皮缺损、复视。

11. 过敏反应

本药气雾剂偶可引起超敏反应和过敏反应。此外，有本药口腔局部麻醉致过敏性休克继发急性左心衰竭的个案报道。

12. 其他

休克、椎旁脓肿、注射部位疼痛、恶性高热。

【监测指征】

1.药物相互作用的影响大。

2.病情治疗紧急、易中毒，临床需要及时了解治疗方案信息。

3.怀疑利多卡因中毒。

4.用药后未能达到预期治疗效果。

【监测方法】

临床需要反馈信息迅速，负荷剂量给药以快速达到有效治疗浓度。

1. 采血时间点

首剂给药后12小时抽血，以后每日测定；也可根据临床治疗需要按医嘱时间采血样。

2. 采血类型

采静脉血，留取血清。

3. 样本保存

样本应于2～3℃保存，2～3日内测定。若时间较长，应于-20℃以下冷冻保存。

4. 检测方法

多用HPLC-UV，也可用EMIT。

【注意事项】

1.西咪替丁、β肾上腺素受体拮抗剂（普萘洛尔、美托洛尔、纳多洛尔）抑制本药经肝脏代谢，可使其血药浓度增加。

2.安普那韦、利托那韦、达福普汀、洛匹那韦、奎奴普丁、阿扎那韦等药物可抑制细胞色素P4503A4介导的本药代谢，合用可使本药的血药浓度升高。

3.合用达芦那韦可使血药浓度升高，应谨慎并监测本药的血药浓度和不良反应（头晕、低血压、室性心律失常）。

4.合用圣约翰草可增强本药的心血管系统毒性，并延迟其起效时间。

5.合用玻璃酸酶可增加本药的扩散，使本药起效加快，减少局部浸润引起的肿胀，但同时又可增加本药的吸收，增加发生全身毒性的风险。

6.合用地拉韦啶可使本药的毒性增加（室性心律失常、低血压、心力衰竭恶化）。

7.合用喷布洛尔可使本药的分布容积升高和消除半衰期延长。

8.合用Ⅲ类抗心律失常药物（如胺碘酮、溴苄铵、索他洛尔、多非利特、伊布利特）、Ⅰ类抗心律失常药物（如美西律、妥卡尼、莫雷西嗪、普罗帕酮、奎尼丁）可能增加心脏毒性（心排血量减少、总外周血管阻力和平均动脉压降低）。

9.合用阿布他明可能加剧或诱发室上性或室性心律失常。

10.合用双氢麦角胺可能导致血压极度升高。

11.合用巴比妥类药物可促进本药的代谢，可引起心动过缓、窦性停搏。

12.合用顺阿曲库铵、瑞库溴铵、琥珀胆碱可增强以上药物的神经肌肉阻滞作用，与琥珀胆碱合用还可能抑制呼吸。

13.硬膜外联合给药时可使吗啡的血药峰浓度升高。

14.合用可增强丙泊酚的麻醉效应。

15.本药可降低氧化亚氮的麻醉阈值，导致氧化亚氮中毒（窒息）。

16.合用普鲁卡因可产生一过性谵妄及幻觉，但不影响本药的血药浓度。

17.合用依曲韦林、奈韦拉平可诱导细胞色素P4503A4介导的本药代谢，可使本药的血药浓度降低。

18.与可乐定硬脑膜外联合给药时可使本药的血药峰浓度下降。

19.合用异丙肾上腺素可使本药的总清除率升高。

20.合用去甲肾上腺素可使本药的总清除率下降。

21.用于抗心律失常时 ①除过敏反应外，疗效及不良反应程度与血药浓度相关；②由于药物迅速分布到组织中，达到治疗的血药浓度时间迟缓，为了能较快地得到有效浓度，宜用负荷剂量加静脉维持量，如首次负荷量后5分钟不能达到理想效果，可再用首次量的1/3～1/2；③长期静脉滴注，遇有心脏或肝脏功能障碍者应减慢滴注速度，以免超量。

22.某些疾病如急性心肌梗死患者常伴有α1-酸性蛋白及蛋白率增加，本药的蛋白结合率也增加，从而降低游离血药浓度。

23.在破损或发炎的皮肤使用本药可能会引起全身吸收增加。

24.美国用药安全研究所（ISMP）将本药定为高警示药物，使用不当将给患者带来严重危害。

【药物基因多态性】

暂无相关信息。

三、普鲁卡因胺（procainamide）

【商品名及别名】

奴佛卡因胺、普鲁卡因酰胺、盐酸普鲁卡因胺、盐酸普鲁卡因酰胺。

【临床应用】

1. 成人室性心律失常
（1）口服：

一次 0.25～0.5g，每 4 小时 1 次。

（2）肌内注射：

一次0.5g，每6小时1次。

（3）静脉给药：

一次0.1g，静脉注射，注射时间为5分钟，必要时每隔5～10分钟重复1次，总量不得超过10～15mg/kg。也可按 10～15mg/kg静脉滴注 1小时，然后以 1.5～2mg/（kg·h）维持。

2. 老年患者

应酌情减量。

3. 儿童室性心律失常
（1）口服：

一次 10～15mg/kg，每 6小时 1次。

（2）静脉给药：

剂量尚未确定，可一次 3～6mg/kg，注射时间为5分钟。静脉滴注的维持剂量为每分钟0.025～0.05mg/kg。

【治疗窗】

1. 有效血药浓度参考范围

普鲁卡因胺为4～10μg/ml；N-乙酰普鲁卡因胺（NAPA）为 15～25μg/ml。

2. 中毒浓度参考值

普鲁卡因胺为＞10μg/ml。

【药动学特征】

1. 吸收

本药口服后吸收较快而完全，静脉注射后即刻起效。

2. 分布

广泛分布于全身，75%集中在血液丰富的组织内，表观分布容积为1.75～2.5L/kg，蛋白结合率为15%～20%。

3. 代谢

约25%经肝脏代谢为有药理活性的代谢产物NAPA。乙酰化速度受遗传因素影响，大多数中国人为快乙酰化型，乙酰化快者血中的乙酰化型代谢物浓度可较原型药高2～3倍。但如乙酰化已达饱和状态，则原药与NAPA的比值会升高，有可能误为慢乙酰化型。饮酒可加快乙酰化速度，使原药的总清除增加。原药的半衰期为2～3小时，因乙酰化速度而异。心力衰竭、肾衰竭者的半衰期延长。肾衰竭者可长达9～16小时，因肾功能受损程度而异。代谢物NAPA的半衰期约为6小时。

4. 排泄

本药的血浆清除率为400～600ml/min，肾脏清除率为200～400ml/min。30%～60%以原型从肾脏清除，6%～52%以乙酰化形式排出。肾功能障碍者的NAPA体内蓄积量可超过原药。血液透析可清除原药及NAPA。

【不良反应】

1. 心血管系统

可出现心脏停搏、传导阻滞及室性心律失常。心电图可出现P-R间期及Q-T间期延长、QRS波增宽、“R on T”、多形性室性心动过速（尖端扭转型室性心动过速）或室颤。快速静脉注射可使血管扩张，从而导致低血压。

2. 肌肉骨骼系统

偶见进行性肌病、Sjögren综合征。

3. 泌尿生殖系统

偶见肾病综合征。

4. 免疫系统

约50%的患者用药数周至数月可出现抗核抗体阳性（为红斑狼疮样综合征的早期征象），停药后通常可以消失。

5. 神经系统

少见头晕。

6. 精神

少见精神抑郁或伴有幻觉的精神失常。

7. 肝脏

大剂量较易引起肝大，碱性磷酸酶、胆红素、乳酸脱氢酶及谷草转氨酶升高等。偶见肉芽肿性肝炎。

8. 胃肠道

大剂量较易引起口苦、畏食、恶心、呕吐、腹泻。

9. 血液

可出现溶血性或再生障碍性贫血，粒细胞、血小板及中性粒细胞减少，骨髓抑制及骨髓肉芽肿。血浆凝血酶原时间及部分凝血活酶时间可延长。

10. 过敏反应

少见荨麻疹、斑丘疹、瘙痒、血管神经性水肿。

【监测指征】

口服剂量与稳态血药浓度关系的个体差异很大；有效浓度范围窄；活性代谢物的药动学变异大。

【监测方法】

1. 采血时间点

静脉滴注在负荷剂量末期和维持量滴注后2小时，2次测定浓度均不超过15mg/L，并且负荷末期的浓度高于维持期；静脉滴注维持量后6～12小时、24小时也可采样测定。口服用药在达稳态后采样，在剂量间隔末期或给药后2小时（谷浓度或峰浓度）。

2. 采血类型

采集静脉血，留取血清。

3. 检测方法

HPLC、EMIT、TLC。

【注意事项】

1.合用其他抗心律失常药、抗胆碱药、降压药等可分别使抗心律失常、抗胆碱、降压等药理效应加强。

2.西咪替丁可抑制本药的排泄，延长其半衰期，合用时本药需减量。

3.雷尼替丁可影响本药在肾脏的清除，合用时需调整剂量。

4.口服胺碘酮可以改变本药静脉给药的药动学特性，降低其清除率，延长其半衰期，合并应用时本药的剂量应减少20%～30%。

5.合用甲氧苄啶可降低普鲁卡因胺和NAPA的肾清除率，联合应用须减少本药的用量。

6.与神经肌肉阻滞药（包括去极化型和非去极化型）合用时可使此类药物的神经肌肉接头阻滞作用增强、作用时间延长。

7.本药可抑制拟胆碱药对横纹肌的效应。

8.抗酸药可降低本药的生物利用度，不推荐合用。

9.乙醇摄入可加快本药的乙酰化代谢，缩短半衰期，但其酰化代谢产物本身具有药理活性，因此该相互作用的临床意义尚不清楚。

【药物基因多态性】

暂无相关信息。

四、胺碘酮（amiodarone）

【商品名及别名】

乙胺碘呋酮、胺碘达隆、安纯酮、安律酮、安托美、可达隆、时刻、威力调心灵、盐酸胺碘酮、盐酸乙碘酮、乙碘酮。

【临床应用】

1. 适应证

口服用于房性、结性、室性、伴W-P-W综合征等多种心律失常，也可用于其他药物治疗无效的阵发性室上性心动过速；静脉给药用于不宜口服给药的严重心律失常。

2. 用法用量
（1）口服：

负荷量通常为一日600mg，连续使用8～10日。维持量可给予一日100～400mg。延长治疗作用，可给予隔日200mg或一日100mg，或推荐每周停药2日的间隙性治疗方法。

（2）静脉注射：

剂量为5mg/kg，任何情况下注射时间不得少于3分钟。

（3）静脉滴注：

①负荷剂量，推荐先快后慢的给药方法，开始的10分钟内给药150mg（15mg/min），随后6小时内给药360mg（1mg/min）。②维持剂量，首日剩余18小时内给药540mg（0.5mg/min）。第1日后维持滴注速度为0.5mg/min，一日720mg，维持2～3周。

【治疗窗】

治疗浓度为胺碘酮 0.5～2.5μg/ml；去乙基代谢物具有活性，但浓度范围基于母体化合物的检测。

【药动学特征】

1. 吸收

口服吸收迟缓且不规则，生物利用度约50%。口服后3～7小时达血药峰浓度，约1个月可达稳态血药浓度（0.92～3.75μg/ml）。4～5 日开始起效，5～7日达最大作用，停药后作用可持续8～10日，偶可持续达45日。本药注射后约15分钟作用达到最大，并在4小时内消失。

2. 分布

主要分布于脂肪组织及含脂肪丰富的器官，其次为心、肾、肺、肝及淋巴结，而脑、甲状腺及肌肉最低，表观分布容积约为60L/kg。在血浆中与白蛋白的结合率为62.1%，与β-脂蛋白的结合率约为33.5%。

3. 代谢

主要在肝内代谢为去乙基胺碘酮。单次口服800mg时半衰期为4.6小时（组织中摄取），长期服药的半衰期为13～30日，终末血浆消除半衰期可达40～55日，停药半年后仍可测出血药浓度。

4. 排泄

原药在尿中未能测到，尿中的排碘量占总含碘量的5%，其余的碘经肝肠循环从粪便中排出。血液透析不能清除本药。

【不良反应】

1. 心血管系统

（1）常见窦性心动过缓、一过性窦性停搏或窦房传导阻滞（阿托品不能对抗此反应）。心电图可出现P-R间期及Q-T间期延长、T波减低伴增宽及双向，多数有U波。

（2）全身麻醉时使用可能发生严重的并发症，表现为对阿托品无反应的心动过缓、低血压、传导异常、心排血量下降。也可出现各种房室传导阻滞或加重原有的传导阻滞。

（3）本药有促心律失常作用，可发生多形性室性心动过速或尖端扭转型室性心动过速，特别是长期大剂量使用和伴低钾血症时。静脉注射可出现低血压。原有心脏扩大（尤其是心肌病）的患者甚至可发生猝死。静脉用药时的局部刺激性可引起静脉炎。

2. 代谢/内分泌系统

（1）偶见低钙血症。

（2）甲状腺功能异常（2%～4%）为长期服药的严重并发症：①甲状腺功能亢进（约2%），可发生在用药期间或停药后，除突眼征外可出现典型的甲状腺功能亢进征象，也可出现新的心律失常。甲状腺功能检查三碘甲状腺原氨酸（T3）、血清甲状腺素（T4）均增高，促甲状腺素（TSH）下降。②甲状腺功能低下（1%～4%），老年人较多见，可出现典型的甲状腺功能低下征象。甲状腺功能检查TSH下降。

3. 呼吸系统

主要引起过敏性肺炎、肺间质或肺泡纤维性肺炎、肺泡及间质有泡沫样巨噬细胞及2型肺细胞增生并有纤维化、小支气管腔闭塞。临床表现有气短、干咳及胸痛等，限制性肺功能改变，血沉增快及血白细胞增高。外科手术后个别患者可立即出现严重的呼吸道并发症（如成人型呼吸窘迫综合征、肺水肿）。

4. 肌肉骨骼系统

少见近端肌无力，也可见背痛。

5. 泌尿生殖系统

偶见血清肌酸酐升高。

6. 免疫系统

过敏性休克（＜0.01%）。

7. 神经系统

少见震颤、共济失调、周围神经炎、颅内压升高、运动障碍和锥体外系体征等，与剂量及疗程有关。

8. 肝脏

可见肝炎或脂肪浸润、转氨酶增高，与疗程和剂量有关。

9. 胃肠道

可引起便秘，少数患者可出现恶心、胃肠不适、食欲缺乏。

10. 皮肤

长期用药可出现皮肤光敏感，与疗程及剂量有关。也可出现皮肤石板蓝样色素沉着，停药后经较长时间（1～2年）才渐退。还可出现过敏性皮疹，停药后消退较快。还可见潮红（＜0.01%）、出汗（＜0.01%）及风疹。

11. 眼

服药3个月以上者在角膜中及基底层下1/3有黄棕色碘微粒沉着，与疗程及剂量有关。这种沉着物偶可影响视力，但无永久性损害。少数患者可有光晕。

12. 其他

可见血管神经性水肿、注射部位反应（常见注射部位疼痛、红斑、水肿、坏死、渗出、浸润、炎症、静脉炎、蜂窝织炎）。有本药静脉滴注引起休克的个案报道。

【监测指征】

药动学的个体差异大，影响因素多；药物体内消除慢，分布容积大，易蓄积中毒；合并用药复杂，相互作用大。

【监测方法】

1. 采血时间点

服药4～6周后，下次服药前采样。

2. 采血类型

采集静脉血，留取血浆或血清。

3. 检测方法

HPLC。

【注意事项】

1.可增强其他抗心律失常药（美西律、阿普林定、普鲁卡因胺、氟卡尼及苯妥英钠）对心脏的作用。可增高血浆中的奎尼丁、阿普林定、普鲁卡因胺、氟卡尼及苯妥英钠浓度。与美西律合用可使Q-T间期延长，极少数患者可致尖端扭转型室性心动过速。

2.合用β肾上腺素受体拮抗剂、钙通道阻滞药可使窦性心动过缓、窦性停搏及房室传导阻滞加重，病情恶化。

3.合用延长Q-T间期的药物（如吩噻嗪类、三环类抗抑郁药）可使Q-T间期进一步延长，增加心律失常风险。

4.合用长春胺（静脉注射）、舒托必利、红霉素（静脉注射）、精神抑制剂（喷他脒）、Ⅰa类抗心律失常药（如奎尼丁、双氢奎尼丁、丙吡胺）、Ⅲ类抗心律失常药（如多非特利、伊布利特、索他洛尔）、苄普地尔、西沙必利、莫西沙星、螺旋霉素（静脉注射）可致尖端扭转型室性心动过速的危险性增加，所以禁止合用。

5.合用刺激性泻药可引起尖端扭转型室性心动过速。

6.与排钾利尿药合用可增加低血钾所致的心律失常风险。

7.与糖皮质激素、盐皮质激素、替可克肽、两性霉素B（静脉注射）合用可致低钾血症。

8.合用可增高地高辛或其他洋地黄制剂的血药浓度，甚至达中毒水平。同时本药也可增强洋地黄类药对窦房结及房室结的抑制作用。

9.本药可增强华法林的抗凝作用，可自加用本药后的4～6日持续至停药后数周或数月。

10.合用他汀类药物（如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀）可增加横纹肌溶解的风险。

11.本药可增强光敏性药物的作用。

12.合用可使环孢素的血药浓度升高。

13.与单胺氧化酶抑制剂合用可使本药的代谢减慢。

14.本药可抑制甲状腺摄取放射性核素123I、133I及99mTc。

【药物基因多态性】

胺碘酮的不良反应（Q-T间期延长、室性心律失常等）可能与NOS1AP基因的rs10800397位点（等级3）、rs10919035位点（等级3）及KCNE1基因的rs1805128位点（等级3）的多态性相关。

暂无基因检测的推荐建议。

五、美托洛尔（metoprolol）

【商品名及别名】

倍他乐克、美多洛尔、美多心安、甲氧乙心安、美他新、betaloc、lopresor、seloken。

【临床应用】

1. 高血压

一日 100～200mg，分 1～2次口服。

2. 急性心肌梗死

主张在早期，即最初的几小时内使用。一般用法：可先静脉注射美托洛尔一次2.5～5mg（2分钟内），每 5分钟1次，共 3次，总剂量为10～15mg。之后的 15 分钟开始口服 25～50mg，每 6～12小时1次，共24～48小时；然后口服一次50～100mg，一日2次。心肌梗死后若无禁忌应长期使用，口服用药，一次 50～100mg，一日 2 次。

3. 不稳定型心绞痛

也主张早期使用，用法用量可参照急性心肌梗死。

4. 心律失常、肥厚型心肌病、甲状腺功能亢进症

口服用药，一般一次 25～50mg，一日2～3次；或一次100mg，一日2次。

5. 心力衰竭

应在使用洋地黄和/或利尿药等抗心力衰竭治疗的基础上使用本药，剂型或给药方法起初一次6.25mg，一日2～3次，以后视临床情况每数日至一周一次增加6.25～12.5mg，一日2～3次，最大剂量可用至一次50～100mg，一日2次。

【治疗窗】

参考范围为＞25ng/ml。

【药动学特征】

1. 吸收

口服吸收较好，吸收率＞95%，但因有很强的首关效应，故生物利用度仅为50%，tmax约为1.5小时；缓释片的Cmax明显降低，tmax延长，口服1～2小时达有效血药浓度，3～4日后达稳态，生物利用度为普通片的96%。

2. 分布

吸收后迅速进入细胞外组织，能透过血脑屏障和胎盘，脑脊液中的浓度为血药浓度的70%，血浆蛋白结合率仅为12%，Vd为5.6L/kg。

3. 代谢与排泄

主要在肝脏代谢，代谢产物为羟基美托洛尔和去甲基美托洛尔，药理活性较弱，代谢物和少量原型（＜5%）经肾从尿液排出，少量分泌入乳汁；不能经透析清除，t1/2为3～7小时。

【不良反应】

患者对本品能较好地耐受，多数不良反应与β受体拮抗有关。

1. 神经系统

乏力、眩晕、头痛、失眠、多梦、抑郁等。

2. 心血管系统

低血压、心动过缓，还可引起肢端发冷、雷诺现象、心力衰竭、水肿。

3. 消化系统

食欲缺乏、口渴、恶心、腹胀、胃部不适、便秘、腹泻、腹痛、肝功能损害、甘油三酯升高。

4. 其他

过敏反应、皮疹、瘙痒症、肺部哮鸣等。

【监测指征】

有肝脏首关效应，口服存在较大的个体差异，临床治疗的血药浓度可相差20倍，而其体内的血药浓度与其药理作用存在相关性。

【监测方法】

1. 采血时间点

检测血药峰浓度于口服药品后1.5小时采样，谷浓度于下一剂服药前立即采样。

2. 采血类型

采集静脉血3～5ml，留取血清或血浆。

3. 监测频率

给药后监测1次，若血药浓度未达标，经剂量调整后再次监测直至达标；合用可影响美托洛尔血药浓度的药物（见【注意事项】）时应监测血药浓度。

4. 检测方法

HPLC、LC-MS。

【注意事项】

1. 饮食

食物可能增加本品的代谢和排泄，生物利用度约增加40%，应注意调整剂量或建议空腹服用。

2. 疾病

肾功能障碍患者本品的代谢和排泄受到影响，应注意调整剂量。

3. 药物相互作用

（1）奎尼丁可使本品清除下降，如合用应密切监测心功能，必要时调整两药用量。

（2）普罗帕酮可增加本品血药浓度，引起卧位血压明显降低，合用时应密切监测心功能，必要时调整剂量。

（3）肼屈嗪可增加本品生物利用度，空腹时易于发生，合用时应在进食时服用。

（4）西咪替丁、环丙沙星、氟西汀、氟伏沙明、安非拉酮等可增加本品的血药浓度，合用应密切监测心功能及血压，必要时调整剂量。

（5）利福平、利福喷丁可诱导肝细胞色素酶，加快本品的代谢、降低疗效，如合用应增加本药的用量。

（6）苯巴比妥或戊巴比妥诱导肝微粒体酶系统，降低本品的血药浓度、生物利用度和疗效，必要合用时应调整剂量。

【药物基因多态性】

美托洛尔相关基因包括CYP2D6（等 级 2A）、ADRB1（等 级 3）、ADRB2（等 级 3）等。美托洛尔主要经CYP2D6代谢，不同代谢型的患者会影响美托洛尔血药浓度。慢代谢型患者对美托洛尔的代谢降低，血药浓度升高，应考虑降低剂量或换药。具体建议见表2-1。

表2-1　DPWG基于CYP2D6代谢型对美托洛尔的剂量调整建议

注：DPWG，荷兰药物基因组联盟。

六、普萘洛尔（propranolol）

【商品名及别名】

心得安、恩特来、萘心安、萘氧丙醇胺、inderal。

【临床应用】

1. 高血压

口服，初始剂量为10mg，每日3～4次，可单独使用或与利尿药合用。剂量应逐渐增加，日最大剂量为200mg。

2. 心绞痛

开始时 5～10mg，每日 3～4次；每 3日可增加10～20mg，可渐增至每日200mg，分次服用。

3. 心律失常

每次10～30mg，日服3～4次，应根据需要及耐受程度调整剂量，饭前、睡前服用。

4. 心肌梗死

每次 30～240mg，日服 2～3次。

5. 肥厚型心肌病

每次 10～20mg，一日 3～4次，按需要及耐受程度调整剂量。

6. 嗜铬细胞瘤

每次10～20mg，一日3～4次。术前用3日，一般应先用α受体拮抗剂，待药效稳定后加用普萘洛尔。

7. 甲状腺功能亢进症

每日20～80mg，每6～8小时1次。

【治疗窗】

参考范围为 40～100ng/ml（抗心律失常）、＞30ng/ml（抗心绞痛）、＜100ng/ml（降压）（HPLC或 FI）。

【药动学特征】

1. 吸收

口服吸收较好，吸收率可达90%以上，tmax为1～2小时，但由于有首关效应，生物利用度为30%，进食后生物利用度增加。

2. 分布

分布广泛，表观分布容积为6L/kg，肺中的药物浓度相当于血中的40倍；血浆蛋白结合率为90%，受遗传基因影响，并具有立体选择性，其活性异构体左旋普萘洛尔主要与α1-酸性糖蛋白结合，中国人血浆中的该糖蛋白水平较低，对该药更敏感。

3. 代谢与排泄

在肝脏中代谢占90%，主要代谢物为4-羟普萘洛尔等。主要经过肾脏排泄，尿中的原型物＜1%。t1/2为3～6小时。

【不良反应】

1.心血管系统 可引起心动过缓伴眩晕和晕厥、低血压、充血性心力衰竭。

2.中枢神经系统 可引起头晕（低血压所致）、注意力集中困难、神情模糊（尤见于老年人）、反应迟钝、精神抑郁等。

3.消化系统 恶心、呕吐、食欲缺乏、腹泻等。

4.其他 少见支气管痉挛、呼吸困难，极少见发热、咽痛（粒细胞缺乏）、皮疹（过敏反应）、出血倾向（血小板减少）等。

5.不良反应持续存在时，须格外警惕雷诺病样四肢冰冷、腹泻、倦怠、眼口或皮肤干燥、恶心、指趾麻木、异常疲乏等。

【监测指征】

普萘洛尔有肝脏首关效应，代谢快，肝摄取率变化大，故个体差异大，同时所产生的效应变化也大。

【监测方法】

1. 采血时间点

下一剂量前立即采样。

2. 采血类型

静脉血3～5ml，留取血清或血浆。

3. 监测频率

给药后监测1次，若血药浓度未达标，经剂量调整后再次监测直至达标。

4. 检测方法

HPLC、LC-MS。

【注意事项】

1. 饮食

食物可能增加本品的生物利用度，使本品在肝脏的代谢减慢，但对缓释制剂的影响较小。

2. 疾病

肝脏疾病患者可使本品的代谢缓慢，t1/2延长，血药浓度增高；甲亢患者的肝血流量增加，加速本品的代谢，血药浓度降低。

3. 药物相互作用

（1）奎尼丁可使本品Cl下降，如必须合用时应密切监测心功能，并调整两药的剂量。

（2）肼屈嗪可增加本品生物利用度，空腹服药时多见，但对缓释制剂的影响较小。

（3）利托那韦、西咪替丁、环丙沙星、呋塞米、普罗帕酮、齐留通可使本品血药浓度增高，如合用时应密切监测心功能，必要时应调整剂量。

（4）利福平、利福布汀、苯巴比妥、戊巴比妥可诱导肝脏细胞色素酶，加快本品的代谢。

【药物基因多态性】

普萘洛尔的代谢与肝药酶CYP2D6、CYP1A2、CYP3A5和 CYP2C19相关，其中CYP2D6起主要作用。

普萘洛尔在肝硬化患者中的疗效可能与ADRB2基因的rs1042713位点相关（等级3）。

七、尼莫地平（nimodipine）

【商品名及别名】

硝苯吡酯、NIM-OTOP、硝苯甲氧乙基异丙啶、尔平、布瑞喜、博士多元、恩通、海盟舒乐、耐孚、尼达尔、尼康普达、平通、瑞立安、特莱斯、唯需宁、尼膜同、尤尼欣、济立、尼立苏、易夫林、宝依恬、迈特令、北青、平达尔、元甘、海盟惠、一夫正、维尔思、喜伟、星尤复、一夫邦、云迪恩、admon、calnit、nimodipnum、nimotop、periplum、remontal、trinalion、vasotop。

【临床应用】

1. 蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛
（1）口服：

①片剂、胶囊，本药注射剂治疗 5～14日后转为口服。一次60mg，一日6次，连用7日。给药间隔时间至少为4小时。②分散片，一次40～60mg，一日3～4次，3～4周为1个疗程。对需手术的患者，手术当日停药，之后可继续用药。③缓释片、缓释胶囊，一次 60～120mg，一日 2 次。

（2）静脉滴注：

治疗开始的2小时可按每小时1mg［约为 15μg/（kg·h）］给药，若耐受良好，尤其血压无大幅下降，2小时后可增至每小时2mg［约为30μg/（kg·h）］。体重明显低于70kg或血压不稳的患者宜从每小时 0.5mg［约为 7.5μg/（kg·h）］开始给药。预防性给药应于出血后4日内开始，在血管痉挛最危险期连续给药（持续至出血后10～14日）；若在预防性给药期间出血原因经外科手术治疗，术后应继续静脉滴注本药至少5日；静脉治疗结束后，建议转为口服约7日。若已出现血管痉挛引起的缺血性神经损伤，应尽早开始治疗，并持续给药5～14日，之后建议转为口服7日；若在治疗性给药期间出血原因经外科手术治疗，术后应继续静脉滴注本药至少5日。

（3）脑池滴注：

将稀释后的药液加温至血液温度后于术中脑池滴注。

2. 缺血性脑血管病

口服。

（1）分散片：

一日 30～120mg，分 3 次服用。

（2）缓释片、缓释胶囊：

一次60～120mg，一日2 次，连续1个月。

3. 缺血性突发性耳聋

口服。

（1）分散片：

一日 40～60mg，分 3 次服用，5 日为 1个疗程，通常用药3～4个疗程。

（2）缓释片、缓释胶囊：

一次60～120mg，一日2 次。

4. 偏头痛

口服。

（1）分散片：

一次40mg，一日3次，12周为 1个疗程。

（2）缓释片、缓释胶囊：

一次60～120mg，一日2 次。

5. 轻、中度高血压

口服。

（1）分散片：

起始剂量为一次40mg，一日3次，最大日剂量为240mg。

（2）缓释胶囊：

一次 60～120mg，一日 2 次。

【治疗窗】

监测稳态峰浓度，有效血药浓度参考范围为 1～100nmol/L。

【药动学特征】

1. 吸收

口服吸收迅速、完全，首关效应明显。口服的生物利用度仅为13%，在慢性肝功能损伤患者中本品的生物活性增加，其血药浓度峰值可达正常人的2倍。口服10～15分钟可在血浆中检测到原型药物和首关效应代谢产物，tmax约为1小时。因首关效应，本药片剂的绝对生物利用度为5%～15%。在不超过90mg的剂量时，血药峰浓度（Cmax）和药-时曲线下面积（AUC）与剂量成正比。

2. 分布

注射给药的分布容积为0.9～1.6L/kg，血浆蛋白结合率为95%以上。可透过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度为血药浓度的0.5%，与血浆中的游离药物浓度大致相同。

3. 代谢

本药在肝中经细胞色素P450同工酶CYP3A4系统代谢，主要通过双氧吡啶环脱氧和去甲基氧化，酯键氧化裂解、2-和6-甲基羟基化及葡糖醛酸结合反应为进一步的代谢步骤。血浆中的3个主要代谢产物无明显治疗效应。

4. 排泄

50%的代谢产物经肾脏排泄，30%随胆汁排泄。本药的总清除率为 0.6～1.9L/（h·kg）。消除动力学呈线性，半衰期为1.1～1.7小时，终末消除半衰期为5～10小时。

【不良反应】

1. 心血管系统

心动过速、心动过缓、低血压、血管扩张、心悸、晕厥、心率加快、血压下降、期外收缩、心电图异常、反跳性血管痉挛、高血压、充血性心力衰竭、深静脉血栓形成。

2. 呼吸系统

呼吸困难、喘息。

3. 肌肉骨骼系统

肌痛、痉挛。

4. 泌尿生殖系统

血清尿素氮、肌酸酐升高。

5. 免疫系统

过敏反应。

6. 神经系统

头痛、眩晕、头晕、运动功能亢进、震颤、嗜睡、神经退化、失眠、不安、激动、易激怒、抑郁。

7. 消化系统

恶心、肠梗阻、腹泻、胃肠胀气、胃肠不适、呕吐、胃肠道出血，转氨酶、碱性磷酸酶及γ-谷氨酰转移酶升高，肝炎，黄疸。

8. 血液

血小板减少、贫血、血肿、弥散性血管内凝血。

9. 皮肤

皮疹、皮肤潮红、多汗、皮肤发红、痤疮、瘙痒。

10. 其他

水肿（包括肢端水肿、外周性水肿）、滴注部位血栓性静脉炎、热感、无力、虚弱。

【监测指征】

本药的代谢受肝功能的影响较大，代谢酶CYP3A5及CACNA1C影响药物浓度和疗效，建议有条件者开展血药浓度监测。

【监测方法】

连续给予本药3日后，取第4日清晨空腹给药1小时的静脉血2.5ml。对于重度颅脑损伤患者，可以考虑监测脑脊液中的尼莫地平浓度，于给药后1小时蛛网膜下腔穿刺抽取脑脊液5ml。

检测方法：RP-HPLC、GC、LC-MS/MS。

【注意事项】

1. 饮食

本药可与或不与食物同服。葡萄柚汁可抑制CYP3A4，减少本药的首关效应或清除率，从而导致降压作用增强。

2. 年龄

本药及其代谢产物可随人类乳汁排泄，乳汁中的药物浓度与血药浓度相同，哺乳期妇女用药期间应避免哺乳。老年人使用本药片剂、胶囊剂治疗老年性脑功能障碍时，一次30mg，一日3次。治疗数月后，须重新评估是否需继续治疗。

3. 疾病

严重肝功能不全（尤其是肝硬化）者的首关效应降低、代谢清除率下降，导致本药的生物利用度升高、疗效和不良反应（尤其是血压下降）增加，故此类患者用药应根据血压适当减量，若有必要，亦应考虑中断治疗。不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后4周内的患者使用本药可能发生冠状动脉灌注减少和心肌缺血的风险，给药前须权衡利弊。

4. 药物相互作用

（1）本药经 CYP3A4广泛代谢，与 CYP3A4酶抑制剂（如HIV蛋白酶抑制剂、吡咯类抗真菌药、大环内酯类抗生素、西咪替丁、丙戊酸等）合用可增加本药的血药浓度，增加药效。

（2）与具有肾毒性的药物（如氨基糖苷类、头孢菌素类、呋塞米）合用可引起肾功能减退，必要合用时须谨慎监测肾功能。

（3）与降压药（利尿药、β受体拮抗剂、钙通道阻滞药、血管紧张素转化酶抑制剂、甲基多巴、α肾上腺素受体拮抗药、5-磷酸二酯酶抑制剂）合用可增强降压效果，特别是缺血性脑卒中急性期患者更应慎重，合用过程须密切监测，防止血压骤降或过低导致的脑供血不足。

（4）与有酶诱导作用的抗癫痫药（如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮等）合用可导致本药的血药浓度下降。

（5）与芬太尼合用可能引起严重的低血压。

【药物基因多态性】

文献证据显示，CYP3A5（*3/\*3）基因型与尼莫地平浓度升高显著相关；CACNA1C（rs2239128 C和rs2239050 G）与尼莫地平的疗效增强有关；而MDR1基因多态性对尼莫地平体内处置过程影响不明显。

八、硝苯地平（nifedipine）

【商品名及别名】

艾克迪平、艾克平、爱地平、爱地清、拜新同、得高宁、尔康必同、非地平、海得、久保卡迪、克力坦、乐欣平、立克宁、利焕、利心平、弥新平、纳菲地苹30、纳欣同、尼非地平、伲福达、圣通平、天海力、硝苯啶、硝苯吡啶、硝基啶、心痛定、易心通、欣然、欣乐平、益心平、源孚、adalat、BAY a 1040、adapress、adipine、aldipin、cordipin、corinfar、ecodipin、fenaman、jupocardia、nifedin、nifedipin、nifedipina、nifedipinum、nifelat、nificard、procardia、slofedipine、unidipine、unipene。

【临床应用】

1. 成人的常规剂量
（1）心绞痛、高血压
1）普通口服制剂：

从小剂量开始服用，通常初始剂量为一次10mg，t.i.d.；常用维持剂量为一次10～20mg，t.i.d.。部分有明显的冠状动脉痉挛的患者可用至一次20～30mg，一日3～4次。一日最大剂量不宜超过120mg。如病情紧急，可嚼碎服或舌下含服一次10mg，根据患者对药物的反应决定是否再次给药。

通常调整剂量需7～14日。如症状明显、病情紧急，剂量调整期可缩短。根据患者对药物的反应、发作频率和舌下含服硝酸甘油的剂量，可在3日内将本药的用量从一次10～20mg调至一次30mg，t.i.d.。

住院患者在密切监测下，可根据心绞痛或缺血性心律失常的控制情况，每隔4～6小时增加1次剂量，一次10mg。

2）缓释片：

10mg 规格一次 20mg，b.i.d.；可增至一次 40mg，b.i.d.。20mg规格一次 20mg，一日 1～2次。30mg规格一次 30mg，q.d.。

3）控释片：

通常一次 30mg，q.d.。

4）缓释胶囊：

通常一次 20mg，q12h.；必要时可增至一次40mg。

（2）高血压危象：

静脉滴注一次 2.5～5mg，加入5%葡萄糖注射液250ml中在4～8小时内缓慢滴注，根据病情调整滴速及用量。24小时内的最大量为15～30mg，可重复使用3日（不宜超过3日），以后建议改用口服制剂。

2. 其他状况时的剂量

肝、肾功能损害者应减少剂量，严重脑血管疾病患者应给予较低剂量。

【治疗窗】

参考范围为 25～100μg/L；血药浓度 ＞250μg/L时出现中毒。

【药动学特征】

1. 吸收

口服吸收良好，达90%左右，有首关效应，生物利用度较低。口服10分钟起效，1～2小时达最大效应，作用维持6～7小时。舌下含服2～3分钟起效，20分钟可以达血药峰浓度。喷雾给药10分钟即现降压作用，经1小时疗效最为显著，约3小时后血压回升（个别可持续11小时）。缓释片口服后，血药浓度于1.6～4小时达峰，可维持最低有效血药浓度为10ng/ml以上的时间达12小时。控释片口服后，血药浓度约6小时达平台，波动小，可维持24小时。静脉注射10分钟内可降低血压21%～26%。本药在10～30mg范围内，生物利用度和半衰期无显著性差别。

2. 分布

组织分布广泛，肝、肾及肺中的浓度较高，在脑、骨骼肌中的浓度较低。静脉注射后的分布半衰期为5～6分钟。血浆蛋白结合率高达92%～98%，其主要代谢物的蛋白结合率为54%。

3. 代谢

在体内，经肠黏膜和肝微粒体酶系统（CYP3A4）代谢产生无活性的代谢产物；t1/2呈双相，t1/2α为 2.5～3小时，t1/2β为5小时，t1/2不受剂量影响。亚洲人种对本药的代谢清除比欧洲人种慢。

4. 排泄

70%～80%的药物以水溶性代谢物随尿液排泄，仅0.1%以药物原型随尿液排泄，20%随粪便排出，无蓄积作用。血液透析及腹膜透析均不能清除本药。

【不良反应】

1. 心血管系统

常见水肿、血管扩张，可见胸痛（心绞痛），少见心悸、心动过速、低血压、昏厥。还可以出现外周缺血、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、P-R间期延长、束支传导阻滞，可减小雷诺病患者的灌注压和局部血流，对局部缺血、溃疡或坏疽等患者是不利的。本药舌下含化还可出现Q-T间期延长、尖端扭转型室性心动过速。突然撤药或减量可引起高血压危象。

2. 代谢/内分泌系统

可见高钙血症、高钾血症、低钾血症、男性乳腺发育等，偶见高血糖。

3. 呼吸系统

呼吸困难、鼻塞、胸闷、气短、咳嗽，少见鼻出血、鼻充血。还可出现肺水肿（多见于有梗阻的患者，如主动脉狭窄、肥厚型心肌病或原发性肺动脉高压患者）。本药不引起支气管痉挛，哮喘患者可以使用。

4. 肌肉骨骼系统

多见踝部、足与小腿肿胀，可见肌痛、关节痛，少见肌肉痉挛、关节肿大。

5. 泌尿生殖系统

可见尿频、夜尿增多、急性可能性肾衰竭、性欲下降等，少见多尿、排尿困难、勃起功能障碍。

6. 免疫系统

少见变态反应、变态反应性水肿、血管神经性水肿（包括喉头水肿）。

7. 神经系统

常见头痛，可见嗜睡、睡眠紊乱、平衡失调，少见眩晕、偏头痛、头晕、神经质、抑郁、偏执、焦虑，罕见感觉迟钝，还可出现锥体外系反应（如帕金森综合征），有诱发急性精神病发作可能。

8. 消化系统

常见便秘、胃结石、吞咽困难、肠梗阻、肠道溃疡、呕吐、腹泻、胃肠痉挛、舌根麻木、可逆性消化不良、胃部烧灼感。少见胃肠和腹部疼痛、恶心、消化不良、胃肠胀气、口干。偶见食欲缺乏、牙龈增生。可见药物性肝炎，少见一过性氨基转移酶升高，黄疸、继发性肝炎，本药缓释片可致嗅觉丧失，还可出现味觉改变。

9. 血液系统

可见粒细胞缺乏、白细胞减少，血小板聚集降低、出血时间延长。还可出现巨幼细胞贫血、溶血性贫血、弥散性血管内凝血、血小板减少性或非血小板减少性紫癜。

10. 皮肤

可见荨麻疹、瘙痒、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、光敏感性变态反应、可触知的紫癜，少见红斑、面部潮红（通常在较高剂量时）、发汗。还可出现红斑性肢痛、天疱疮、Stevens-Johnson综合征（SJS）、多形红斑、剥脱性皮炎、急性泛发性发疹性脓疱病。

11. 眼

可见眼痛，罕见视觉异常。还可见结膜炎、复视、眼睛干燥、视力调节改变、眶周水肿。

12. 其他

少见非特异性疼痛、寒战。还可出现外周性水肿、发热。

【监测指征】

遗传因素的代谢个体差异；特殊患者人群用药的安全监护。

【监测方法】

1. 采血时间点

监测谷浓度。规律给药36小时达稳态后，下一次用药前采血。

2. 采血类型

静脉血2～4ml，留取血浆进行测定。

3. 监测频率

通常给药达稳态浓度后监测1次。对于严重肝损伤、出现毒性的患者应加强浓度监测频率。

4. 检测方法

HPLC、LC-MS。

【注意事项】

1. 饮食

有研究显示，饭后服用硝苯地平可使生物利用度增加，不同制剂导致的结果不同。葡萄柚汁抑制细胞色素P450同工酶CYP3A4，特别是在肠壁，显示可以显著增加钙通道阻滞药口服给药后的生物利用度，对静脉给药的影响较小。此外，吸烟、饮酒可以降低硝苯地平的清除率。

2. 个体差异

对不同人种的研究发现，硝苯地平的代谢可分为快代谢和慢代谢。通常来讲，黑种人的清除率低于白种人，男性的清除率低于女性。

3. 疾病

肝硬化患者的硝苯地平药动学发生很大的改变，血浆清除率大幅降低，消除半衰期比健康受试者延长。肝硬化患者对硝苯地平产生的心脏舒张压和心率的作用更敏感，因此对于肝硬化患者需要低剂量的硝苯地平，并密切监测患者的反应。

4. 药物相互作用

（1）本药与胺碘酮合用可进一步抑制窦性心律或加重房室传导阻滞，因此对于病窦综合征或者不完全房室传导阻滞患者应避免合用。

（2）在使用芬太尼麻醉时，合用钙通道阻滞药和β受体拮抗剂可导致严重的低血压，使用本药的患者需在手术中使用大剂量的芬太尼时应注意，如若可能，手术前应停用本药至少36小时。

（3）硝苯地平合用地尔硫䓬可使前者的血药浓度升高100%～200%，不良反应增加。

（4）硝苯地平可以被CYP3A4代谢，与该酶的诱导剂（如卡马西平、苯妥英钠、利福平）合用可降低本药的血药浓度，与该酶的抑制剂（如红霉素、西咪替丁、HIV蛋白酶抑制剂、口服避孕药）合用可升高本药的血药浓度。

（5）本药可增加他克莫司、长春新碱的毒性反应。

（6）与二甲双胍合用增加发生低血糖的风险，必要时需要密切监测血糖。

（7）与地高辛合用可使地高辛的血药浓度升高、毒性增强，合用时应监测不良反应，调整剂量。

【药物基因多态性】

硝苯地平是CYP3A4的底物，其表达水平具有明显的个体差异。

硝苯地平的疗效可能与SLC14A2基因的rs1123617位点、rs3745009位点（等级3）及ADRA1A基因的rs1048101位点（等级3）有关。

九、维拉帕米（verapamil）

【商品名及别名】

奥地迈尔、巴平特佳、凡拉帕米、盖衡、诺富生、戊脉安、异搏定、异搏停、缓释异搏定、anpec、cordilox、durasoptin、iproveratril、isoptin、isotopin、manidon、novopresssan、veraloc、verapamil、verelan PM。

【临床应用】

1. 成人的常规剂量
（1）心绞痛：

口服。

1）片剂：

一次 80～120mg，t.i.d.。用药后 8 小时根据疗效和安全性评估决定是否增量，最大日剂量为480mg。

2）缓释胶囊：

初始剂量为一次120mg或180mg，q.d.。根据需要及耐受情况可逐步增至一次120mg或180mg，b.i.d.；或一次 240mg，q.d.。最大日剂量为 480mg。

（2）心律失常
1）口服：

片剂的最大日剂量为480mg。①慢性心房颤动（使用洋地黄的患者）：一日 240～320mg，分 3～4次服用；②预防阵发性室上性心动过速（未使用洋地黄的患者）：一日 240～480mg，分 3～4次服用。缓释胶囊同“心绞痛”项。

2）静脉注射：

剂量应个体化，通常首剂为5～10mg（或0.075～0.15mg/kg），以林格液或氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后缓慢静脉注射至少2分钟。如效果不佳，可在首剂给药后15～30分钟再给予5～10mg（或 0.15mg/kg）。

3）静脉滴注：

速度为 5～10mg/h，最大日剂量为50～100mg。

（3）原发性高血压：

口服。

1）片剂：

初始剂量为一次 80mg，t.i.d.；对本药反应增强的身材瘦小者应考虑初始剂量为一次40mg，t.i.d.。最大日剂量为480mg。

2）缓释片：

初始剂量为一次 180mg，q.d.，晨服。对本药反应增强的身材瘦小者初始剂量为一次120mg，q.d.。根据每周评定的疗效和安全性，并在上一剂量后24小时方可增加剂量。增加剂量的方式如下：增至一次 240mg，q.d.，晨服；增至一次 180mg，b.i.d.（清晨和傍晚各1次）或清晨240mg，傍晚120mg；增至一次240mg，q12h.。

3）缓释胶囊：

同“心绞痛”项。

（4）肥厚型心肌病：

口服。缓释胶囊同“心绞痛”项。

2. 肝功能不全时的剂量

肝功能不全者用于心绞痛的安全剂量为一次40mg，t.i.d.；严重肝功能不全者仅需服用常规剂量的30%（适用于普通片剂、缓释片、缓释胶囊）。

3. 老年人的剂量
（1）片剂：

老年患者应使用较低的初始剂量。用于心绞痛的安全剂量为一次40mg，t.i.d.。用于原发性高血压的初始剂量为一次40mg，t.i.d.。

（2）缓释片：

老年患者的初始剂量为一次120mg，q.d.。

（3）缓释胶囊：

老年患者应使用较低的初始剂量。

（4）注射剂：

老年患者应使用较低的初始剂量，且注射时间至少为3分钟。

4. 儿童的剂量
（1）预防阵发性室上性心动过速（未服用洋地黄的患者）：

口服片剂。1～5岁的儿童一日4～8mg/kg，分3次服用；或一次40～80mg，q8h.。5岁以上的儿童一次80mg，每 6～8小时 1次。

（2）快速阵发性室上性心动过速的转复、心房扑动或心房颤动心室率的暂停控制：

静脉注射。①0～1岁的儿童首剂为0.1～0.2mg/kg（通常单剂为 0.75～2mg），稀释后静脉注射至少2分钟。如效果不佳，可在首剂给药后30分钟再给予0.1～0.2mg/kg（通常单剂为0.75～2mg）。② 1～15 岁的儿童首剂为 0.1～0.3mg/kg（通常单剂为2～5mg），不超过5mg，稀释后静脉注射至少2分钟。如效果不佳，可在首剂给药后30分钟再给予0.1～0.3mg/kg（通常单剂为 2～5mg）。

【治疗窗】

1. 国内证据

有效血药浓度参考范围为20～500μg/L。

2. 国外证据

维拉帕米的治疗参考范围为0.20～0.75μmol/L（维拉帕米+诺维拉帕米的范围为0.23～1.30μmol/L），5μmol/L 是预测维拉帕米危及生命的毒性预警。

【药动学特征】

1. 吸收

口服后90%以上被吸收，但肝首关效应明显。单剂口服的tmax为1～2小时，作用持续6～8小时。

2. 分布

口服90%以上被吸收，生物利用度仅为20%～35%，血浆蛋白结合率约为90%。

3. 代谢

主要经肝脏代谢，口服后经首关代谢后仅20%～35%进入血液循环。去甲维拉帕米可达到与原型药物基本相当的稳态血药浓度，且心血管活性为原型药物的20%。

4. 排泄

口服维拉帕米后5日内大约70%以代谢物由尿中排泄，16%或更多由粪便清除，3%～4%以原型由尿排出。

单剂量口服的t1/2为2.8～7.4小时，在增量期可能延长。长期口服（间隔6小时给药至少10次）的半衰期增加至4.5～12小时。肝功能不全者体内的代谢延迟、表观分布容积增加，血浆清除率降至肝功能正常者的30%，消除半衰期延长至14～16小时。老年患者的消除半衰期可能延长。

【不良反应】

1. 心血管系统

常见心力衰竭或心力衰竭加重、低血压、心动过缓（心率＜50次/min）、一度房室传导阻滞、面色潮红、皮肤发热；不常见心悸、心动过速、二及三度房室传导阻滞；极罕见心脏停搏。还可见心绞痛、心房颤动、心源性休克、心肌梗死、血管炎（表现为紫癜）。

2. 代谢/内分泌系统

糖耐量降低、高密度脂蛋白胆固醇升高。还可见男子乳腺发育、溢乳、高催乳素血症、月经紊乱、脂质异常、急性间歇性卟啉病。

3. 呼吸系统

咳嗽、咽炎、肺水肿、呼吸困难、上呼吸道感染、支气管痉挛、呼吸衰竭。

4. 肌肉骨骼系统

踝部水肿、肌痛、肌肉疲劳、重症肌无力加重、Lambert-Eaton综合征、晚期杜氏肌营养不良。还可见肌肉痉挛、关节痛。

5. 泌尿生殖系统

不常见勃起功能障碍，可出现尿频。

6. 免疫系统

超敏反应（支气管或喉部痉挛伴瘙痒和荨麻疹）。

7. 神经系统

头晕、头痛、昏睡、睡眠障碍、感觉异常、癫痫发作、嗜睡、眩晕、神经病变、震颤，晕厥、耳鸣、视物模糊、脑血管意外、平衡失调、锥体外系、抑郁、失眠、神经质、精神衰弱。还可见意识模糊、精神病症状。

8. 消化系统

常见便秘、恶心、干呕、腹胀；少见呕吐、腹部不适、可逆性转氨酶升高、碱性磷酸酶和胆红素升高；罕见可逆性的非阻塞性麻痹性肠梗阻、牙龈增生。

9. 血液系统

瘀斑、血小板聚集下降。

10. 皮肤系统

皮肤发红、皮疹、多汗、红斑性肢痛病、日光性皮炎、发色改变。还可见脱发、角化过度、斑疹、Stevens-Johnson综合征、多形红斑。

11. 其他

常见疲劳。还可见水肿（包括肢端水肿、外周性水肿）、滴注部位反应、滴注部位血栓性静脉炎、热感、无力、虚弱，以及传染性疾病、胸痛、跛行。

【监测指征】

存在明显的个体差异，主要与年龄、性别、疾病、药物相互作用、遗传因素有关，药动学特征复杂，需要个体化给药。该药为高警示药物，使用不当将会给患者带来严重危害。

【监测方法】

1. 采血时间点

评估稳态血药浓度一般可口服维拉帕米治疗1周后（至少4日后）采血，也有研究抽取给药后6小时的静脉血。

2. 采血类型

静脉血2～4ml，留取血浆进行测定。

3. 监测频率

通常给药后维拉帕米达稳态浓度后监测1次。对于严重肝损伤、出现毒性的患者应加强浓度监测频率。

4. 检测方法

HPLC-UV、HPLC-FI、LC-MS。

【注意事项】

1. 饮食

服药期间摄入乙醇会升高血液中的乙醇浓度；本药合用葡萄柚汁会增加药物的血药浓度。

2. 特殊人群

由于维拉帕米可透过胎盘屏障，因此妊娠期女性只有在明确需要时，才可使用。另外哺乳期妇女服用本品期间暂停哺乳（该药可随乳汁排泄，乳汁中的药物浓度约为母体血药浓度的23%）。

3. 疾病

肝功能不全者慎用。严重的肝功能不全使维拉帕米的半衰期延长到15小时左右；因此严重肝功能不全者仅需服用常规剂量的30%，其间应仔细监测P-R间期异常延长或其他过度药理作用的迹象。静脉给药时作用时间延长，反复用药可导致蓄积。肾功能不全患者慎用，约70%的维拉帕米作为代谢物排泄在尿液中，血液透析不能清除维拉帕米。使用起搏器的患者，使用本药后可能出现起搏和感受阈升高。神经肌肉传导减弱的患者需要降低本药的剂量。

4. 药物相互作用

（1）细胞色素P450（CYP）3A4抑制剂（如红霉素、西咪替丁、利托那韦）/诱导剂（如利福平、苯巴比妥）可以升高/降低本药的血药浓度。

（2）接受β受体拮抗剂治疗的心室功能障碍患者应避免使用本药，因可能增强对房室传导、心率和/或心脏收缩的抑制作用。

（3）氟卡尼与本药合用可能导致相加的负性肌力作用和延长房室传导，不建议合用。

（4）吸入性麻醉药合用本药，需要谨慎调整两者的剂量并严密监护。

（5）长期使用本药的患者合用洋地黄类药物时，应降低洋地黄类药物的维持剂量和洋地黄化剂量，且应对患者进行评估以避免出现洋地黄化过度或不足。

（6）本药与HMG-CoA还原酶抑制剂合用可能引起肌病或横纹肌溶解，如有必要合用，需降低HMGCoA还原酶抑制剂的剂量。

（7）肥厚型心肌病患者应避免合用本药和奎尼丁。

（8）使用本药前48小时或使用后24小时内不应使用丙吡胺。

（9）环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松、长春地辛、多柔比星、顺铂等细胞毒性药物可减少维拉帕米的吸收。

【药物基因多态性】

维拉帕米在体内的代谢可能与ABCB1基因的rs1045642位点和rs2032582位点（等级3）有关；疗效可能与CACNA1C基因的rs1051375位点和KCNIP1基因的rs11739136（等级3）有关；不良反应可能与PLEKHH2基因的rs11124945位点，NR1H3基因的 rs2279238位点（等级 3）、rs11039149位点（等级3）和rs12221497位点（等级3）有关。

十、阿托伐他汀（atorvastatin）

【商品名及别名】

阿伐他汀、阿乐、多华、金雪脂、立普妥、尤佳。

【临床应用】

1.原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症 一次10mg，一日1次。

2.杂合子家族性高胆固醇血症 初始剂量为一日10mg，随后根据需要逐步增量（间隔时间为4周）至一日40mg。若仍未达到满意疗效，可将剂量增至最大剂量（一日80mg）或以一日40mg的剂量与胆酸螯合剂联合治疗。

3.纯合子家族性高胆固醇血症 一日10～80mg。

4.严重的脂质紊乱（如纯合子家族性高胆固醇血症）4～17岁的儿童推荐起始剂量为一日10mg。根据患者的反应和耐受性，剂量可增至一日80mg。

【治疗窗】

暂无相关信息。

【药动学特征】

1. 吸收

口服的剂量范围为10～80mg/d，具有较好的溶解性和渗透性，在胃肠道中能被迅速吸收。口服剂量为10mg时，绝对生物利用度（F）约为14%，Cmax约为3.61µg/L，tmax约为1.5小时。

2. 分布

表观分布容积约为381L，主要分布在肝脏；血浆蛋白结合率＞98%。

3. 代谢

主要由CYP3A4酶代谢，主要活性代谢物是2-羟基阿托伐他汀酸和4-羟基阿托伐他汀酸。阿托伐他汀在肝脏和其他内脏器官中通过氧化、内酯化和葡糖醛酸化被大量代谢，其酯类代谢物对CYP3A4酶的亲和力远大于其酸类代谢物，约70%的对HMGCoA还原酶的循环抑制活性是由活性代谢产物产生的。

4. 排泄

阿托伐他汀代谢后主要经胆汁分泌消除。阿托伐他汀20%～30%经过肝脏首关效应代谢消除，只有2%～5%经过肾脏排泄，其平均消除半衰期约为14小时。

【不良反应】

1. 心血管系统

可能增加出血性卒中的风险，还可导致心脏状况恶化。

2. 代谢/内分泌系统

少见高血糖、低血糖、体重增加。有糖耐量异常、糖化血红蛋白升高、新发糖尿病、血糖控制不佳的报道。此外，使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗时，血浆泛醌（尤其是辅酶Q10）水平可显著降低32%～54%。

3. 呼吸系统

鼻咽炎、咽喉痛、鼻出血、罕见呼吸困难。

4. 肌肉骨骼系统

常见肌痛、关节痛、背痛，可见四肢痛、骨骼肌痛、肌肉痉挛、肌肉疲劳、颈痛、关节肿胀、肌酸磷酸激酶（CPK）升高（达正常值上限的10倍以上）、肌腱断裂，不常见肌病，罕见肌炎、横纹肌溶解。

5. 泌尿生殖系统

可见泌尿道感染、尿白细胞阳性，少见勃起功能障碍。偶有因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾衰竭的报道。

6. 免疫系统

常见变态反应，如血管神经性水肿。

7. 神经系统

常见头痛、感觉异常、失眠、梦魔、头晕、记忆力减退、视物模糊，少见健忘症、周围神经病变、轻微的神志不清、肢端感觉异常、反射亢进或共济失调、耳鸣。罕见认知障碍（表现为记忆力丧失、思维混乱）。

8. 精神

抑郁。还有用药后引起欣快感的个案报道。

9. 消化系统

便秘、胃肠胀气、消化不良、腹痛、腹泻、恶心、腹部不适、嗳气，少见畏食、呕吐、胰腺炎、GPT升高、胆汁淤积、血碱性磷酸酶升高、肝衰竭，罕见肝炎、胆汁淤积性黄疸。

10. 血液系统

不常见血小板减少。

11. 皮肤系统

常见皮疹、瘙痒，可见荨麻疹、大疱疹（包括多形红斑、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症），少见风疹。

【监测指征】

浓度相关的毒副作用（如横纹肌）明确，个体差异大、药物影响因素复杂、安全风险存在，有必要在临床实施个体化监测，主要关注合并、长期用药患者，尤其是老年患者。

【监测方法】

1. 采血时间点

用药达稳态后一般采集间隔给药前的谷浓度时间点；针对快代谢类型或合并使用药酶诱导剂时，必要时采集服药后1.5～2小时的峰浓度点和下次给药前的谷浓度点，同时测定血药浓度以调整给药间隔。

2. 采血类型

采集静脉血3～5ml，留取血清或血浆测定。

3. 监测频率

建议调整用药方案后的1周监测，正常用药每1～2个月监测1次；发生肌痛、血尿或其他不良反应时应及时监测。

4. 检测方法

HPLC、LC-MS。

【注意事项】

1. 饮食

食物不影响阿托伐他汀的吸收。摄入240ml葡萄柚汁可使本药的AUC增加37%，活性代谢物的AUC降低20.4%。但摄入大量葡萄柚汁（一日超过1.2L，连续5日）可分别增加本药及其活性代谢物的AUC 2.5倍和1.3倍。

2. 年龄

本药在儿童中的治疗经验仅限于少数（4～17岁）患有严重脂质紊乱（如纯合子家族性高胆固醇血症）的患者。

3. 疾病

有出血性卒中病史的患者使用本药可使再次发生出血性卒中的风险升高。肾功能损害可能为出现横纹肌溶解的危险因素，因此有肾功能损害病史者的患者用药时应密切监测药物对骨骼肌的影响。

4. 药物相互作用

（1）与CYP3A4抑制剂如贝特类药、红霉素、烟酸（调脂剂量）、环孢素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、伊曲康唑合用可导致本药的血浆浓度增加，使发生肌病的风险增加，罕见横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发肾功能不全。

（2）与胺碘酮合用可能增加本药的血药浓度，发生肌病或横纹肌溶解的风险增加，合用时需监测肌病或横纹肌溶解的症状或体征，并监测CPK水平。

（3）与夫西地酸合用可使两者的血药浓度均升高，使发生横纹肌溶解的风险增加。

（4）与地高辛合用时，本品一日10mg剂量下地高辛的稳态血浆浓度不受影响；本品一日80mg剂量下地高辛的稳态血药浓度上升约20%。

（5）与炔诺酮、炔雌醇合用时，可使两者的AUC分别增加30%和20%。

（6）与考来替泊合用时，可使本药及其活性代谢产物的血药浓度下降25%，但两药合用时的降脂效果优于单独用药。

（7）与含有氢氧化镁和氢氧化铝的口服抗酸药合用可，使本药及其活性代谢产物的血药浓度下降约35%，但本药降低血浆LDL-C的作用未受影响。

（8）与CYP3A4诱导剂利福平、依非韦伦合用，可使本药的血药浓度降低，尤其是利福平给药后可使本药血药浓度显著降低。

（9）与华法林合用时凝血酶原时间影响不大。

【药物基因多态性】

阿托伐他汀的疗效和不良反应与APOE基因和SLCO1B1基因具有相关性。SLCO1B1基因突变会引起药物的血药浓度上升，增加发生横纹肌溶解症或肌病的风险。ApoE基因多态性被认为是高脂蛋白血症及动脉粥样硬化性血管病的易感候选基因。ApoE4携带者患冠心病的风险要高40%，并且他汀类药物对ApoE4携带者的疗效往往不佳或无疗效，而对ApoE2携带者的降脂作用最强。

（李晓宇 王晓星）

上一章目录下一章