第三章　抗生素

第一节　氨基糖苷类药物

一、庆大霉素（gentamycin）

【商品名及别名】

宝乐、艮太霉素、杰力泰、硫酸艮他霉素、硫酸正泰霉素、庆大霉素C、庆大霉素硫酸盐、瑞贝克、威得、维伦、小儿利宝、欣他、正泰霉素、garamycin、gentak、gentamicin、gentamycinum、swibec。

【临床应用】

1. 适应证

适用于治疗敏感革兰氏阴性杆菌如大肠埃希氏菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌以及葡萄球菌甲氧西林敏感株所致的严重感染，如败血症、下呼吸道感染、肠道感染、盆腔感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、复杂性尿路感染等。

2. 用法用量

（1）一般感染

1）成人：i.m.或 iv.gtt（稀释后），一次 80mg（8 万 U）或按体重一次 1～1.7mg/kg，q8h.；或一次 5mg/kg，q.d.。疗程为7～14日。

2）小儿：i.m.或 iv.gtt（稀释后），一次 2.5mg/kg，q12h.；或一次 1.7mg/kg，q8h.。疗程为 7～14 日，其间应尽可能监测血药浓度，尤其是新生儿或婴儿。

（2）单纯性尿路感染：i.m.或 iv.gtt（稀释后），体重低于60kg者一次3mg/kg，q.d.。体重超过60kg者一次160mg，q.d.；或一次 1.5mg/kg，q12h.。

（3）严重的中枢神经系统感染

1）鞘内及脑室内给药：剂量为成人一次4～8mg，小儿（3个月以上）一次1～2mg，每2～3日1次。

2）口服：①成人肠道感染或术前准备，片剂、泡腾片、肠溶片、咀嚼片、胶囊一日240～640mg，分4次服用；颗粒剂一次 80～160mg，一日 3～4次。慢性胃炎、幽门螺杆菌导致的消化性溃疡，缓释片一次80mg，一日2次，餐后1小时服用，用于轻型急性肠炎的疗程为3～5日，用于幽门螺杆菌所致的胃感染时3～4周为1个疗程。②小儿肠道感染或术前准备，片剂、泡腾片、肠溶片、胶囊一日5～10mg/kg，分4次服用；颗粒剂一日10～15mg/kg，分 3～4 次服用。

（4）结膜炎、眼睑炎、睑板腺炎：滴眼，一次1～2滴，一日3～5次。

（5）肾功能减退患者的用量：肾功能正常者每8小时 1次，一次正常剂量为 1～1.7mg/kg；Ccr为 10～50ml/min时每12小时1次，一次为正常剂量的30%～70%；Ccr＜10ml/min时每 24～48小时给予正常剂量的20%～30%。

（6）血液透析后可按感染严重程度，成人按体重一次补给剂量1～1.7mg/kg，小儿（3个月以上）一次补给 2～2.5mg/kg。

（7）腹腔内注射：5～7mg/（kg·d），q.d.，静脉注射治疗 4～7日。

【治疗窗】

1. 国内证据

每8小时1次给药者的有效血药浓度应维持在 4～10μg/ml，避免 C_max超过 12μg/ml，谷浓度维持在1～2μg/ml；每24小时1次给药者的C_max应维持在 16～24μg/ml，谷浓度应 ＜1μg/ml。

2. 国外证据

常规剂量治疗过程中有条件时应监测谷浓度和峰浓度。肌内注射给药后（30～60分钟）的血药峰浓度参考范围为3～6μg/ml，应及时调整给药剂量避免峰浓度长时间超过12μg/ml；谷浓度的监测应在下次给药前，不应超过2μg/ml。

【药动学特征】

1. 吸收

本品肌内注射后在0.5～1小时达到C_max。成 人 一 次 肌 内 注 射 1mg/kg，平均 C_max约为 4μg/ml；一次静脉滴注80mg，平均C_max可达4～6μg/ml。婴儿单次给药 2.5mg/kg，平均 C_max可达 3～6μg/ml。发热或大面积烧伤患者的血药浓度可能会降低。局部冲洗或局部外用后也可经身体表面吸收一定的药量。口服后吸收很少，在肠道中能达高浓度；但在痢疾急性期或肠道广泛炎性病变或溃疡性病变时，口服吸收量可增加。

2. 分布

本品的蛋白结合率低，表观分布容积为0.2～0.25L/kg。药物吸收后主要分布于细胞外液中，其中5%～15%再分布到组织中，在肾皮质细胞中蓄积。尿液中的药物浓度较高，支气管分泌物、脑脊液、蛛网膜下腔、眼组织及房水中的药物浓度较低。药物可透过胎盘屏障。

3. 代谢与排泄

药物主要经肾小球滤过随尿液排出。24小时内排出给药量的50%～93%，尿中的浓度可超过100μg/ml。成人的半衰期为2～3小时，小儿为5～11.5小时，肾功能减退者为40～50小时；发热、贫血、严重烧伤患者或合用羧苄西林的患者半衰期可缩短。血液透析或腹膜透析可从血液中清除相当量的药物。

【不良反应】

1. 心血管系统

偶见低血压。

2. 代谢/内分泌系统

血钙、镁、钾、钠浓度的测定值可能降低。

3. 泌尿生殖系统

可能出现血尿、排尿次数显著减少或尿量减少、食欲减退、极度口渴等肾毒性反应。

4. 神经系统

由神经肌肉阻滞引起的呼吸困难、嗜睡、软弱无力等的发生率较低，也可能由肾毒性引起上述症状。

5. 肝脏

偶有肝功能减退（GPT、GOT、血清胆红素及血清乳酸脱氢酶升高）。

6. 胃肠道

偶见恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、腹胀等。

7. 血液

偶见贫血，白细胞、粒细胞减少；罕见特发性血小板较少性紫癜。

8. 眼

经眼给药后可见轻微的刺激感，偶见过敏反应（出现充血、眼痒、水肿等）。

9. 耳

可能引起听力减退、耳鸣或耳部饱满感等耳毒性反应，少数患者停药后仍有上述症状发生；影响前庭功能时可发生步履不稳、眩晕。

10. 呼吸系统

呼吸困难、呼吸抑制、喉头水肿和肺纤维化。

11. 过敏反应

偶见皮疹。

12. 其他

①全身应用合并鞘内注射可能引起腿部抽搐、皮疹、发热和全身痉挛等；②长期应用可能导致耐药菌过度生长。

【监测指征】

庆大霉素的治疗窗窄、安全性小，常规监测庆大霉素的血药浓度有助于尽快达到期望的有效浓度。监测峰浓度可以了解有效性，监测谷浓度可以避免药物蓄积，从而预防药物毒性作用。故建议常规监测庆大霉素的血药浓度。

【监测方法】

1. 采血时间点

一般第3次给药前后监测，除非肾功能不全或怀疑有毒性作用。

（1）静脉滴注：

静脉滴注30分钟，给药结束30分钟后采血测定峰浓度，再次给药前30分钟采血测定谷浓度。

（2）肌内注射：

给药后1小时测定采血峰浓度，再次给药前30分钟采血测定谷浓度。对于每日1次给药的患者，首次给药后6～14小时应监测随机血药浓度，根据预测列线图等确定合适的给药间隔。

（3）鞘内注射：

血药浓度监测应在下次鞘内注射前抽取脑脊液样本。

2. 采血类型

静脉血3～5ml，留取血清样本。

3. 监测频率

每日1次给药时，如果治疗超过5日，应每周监测1～2次血药浓度。

4. 检测方法

FPIA（荧光偏振免疫法）、微生物法和HPLC等。

【注意事项】

1.本品宜一日2～3次给药，以维持有效血药浓度并减轻毒性反应。不要将一日量集中在一次给予。

2.对链球菌感染无效，由链球菌引起的上呼吸道感染不应使用。

3.禁用于既往有明确过敏史的患者，慎用于对其他氨基糖苷类过敏的患者，避免在重症肌无力患者中使用，对于帕金森和其他肌无力患者应严密监测。

4.已知或可疑鼓膜穿孔的患者忌局部应用庆大霉素。

5.妊娠期应用庆大霉素可损害胎儿的前庭蜗神经。

6.用药时应给予充足的液体，以减少肾小管损害。

7.用药前后及用药时应监测听力、尿常规、肾功能、血药浓度等。不能测定血药浓度时，应根据测得的肌酐清除率调整剂量。

8.长期口服本药的慢性肠道感染患者应注意出现肾毒性或耳毒性症状的可能性。

9.其他具有肾毒性和耳毒性的药物均不宜与本药合用或先后连续应用，以免加重肾毒性或耳毒性。包括其他氨基糖苷类药物、卷曲霉素、顺铂、依他尼酸、呋塞米、万古霉素、去甲万古霉素、头孢噻吩、头孢唑林等。

10.与其他神经肌肉阻滞药合用可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制等症状。

11.与多黏菌素合用或先后连续局部或全身应用可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用。

【药物基因多态性】

庆大霉素的耳毒性与MTRNR1（rs267606617）基因位点（等级 1B）相关，携带1555G等位基因者使用庆大霉素时发生耳毒性的风险高于1555A等位基因携带者。

此外，rs267606619位点（等级2B）和rs267606618位点（等级2B）也与耳毒性有一定的相关性。

二、阿米卡星（amikacin）

【商品名及别名】

阿米卡霉素、硫酸阿米卡星、安卡星、氨羟丁酰卡那霉素、单硫酸丁胺卡那霉素、丁胺卡那霉素、丁胺卡那霉素二硫酸盐、立可信、硫酸丁胺卡那、硫酸丁胺卡那霉素、米丽先、米英杰、奇谷奇、amikacine、amikacinum、amiklin、biklin、briclin、fabianol、likacin。

【临床应用】

1. 适应证

本品适用于铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、大肠埃希氏菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰氏阴性杆菌与葡萄球菌属（甲氧西林敏感株）所致的严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染（包括脑膜炎）等。

2. 用法用量

（1）成人：

肌内注射或静脉滴注。

1）单纯性尿路感染：

对常用抗菌药耐药者，0.2g，q12h.。

2）用于其他全身性感染：

7.5mg/kg，q12h.或15mg/kg，q24h.。成人一日不超过 1.5g，疗程不超过10日。

（2）肾功能减退患者：

Ccr为 50～90ml/min者每12小时给予正常剂量（7.5mg/kg）的60%～90%；Ccr为10～50ml/min者每 24～48小时给予正常剂量（7.5mg/kg）的20%～30%。

（3）小儿：

肌内注射或静脉滴注。首剂按体重10mg/kg，继以 7.5mg/kg，q12h.或 15mg/kg，q24h.。

（4）老年人：

应采用较小的治疗量且尽可能在疗程中监测血药浓度。

【治疗窗】

1. 国内证据

每12小时给药7.5mg/kg者的C_max应维持在 15～30μg/ml，谷浓度为 5～10μg/ml；一日 1 次给药 15mg/kg者的 C_max应维持在 56～64μg/ml，谷浓度应为 ＜1μg/ml。

2. 国外证据

监测血药峰浓度，威胁生命的感染为 25～40μg/ml，严重感染为 20～25μg/ml，尿路感染为 15～20μg/ml；血药谷浓度应 ＜8μg/ml，美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）建议治疗医院获得性肺炎时谷浓度应为4～5μg/ml。毒性浓度为峰浓度＞40μg/ml，谷浓度 ＞10μg/ml。

【药动学特征】

1. 吸收

肌内注射后吸收迅速。一次肌内注射250mg、375mg和 500mg后，0.75～1.5小时后血药浓度达峰值，分别为 12μg/ml、16μg/ml和 21μg/ml，6 小时后尿中的药物浓度分别为 560μg/ml、700μg/ml和 830μg/ml。静脉滴注15～30分钟后达峰值，一次静脉滴注500mg，30分钟滴完时的血药浓度峰值为38μg/ml。

2. 分布

分布容积为（0.21±0.08）L/kg。药物吸收后主要分布于细胞外液中，有5%～15%的给药量重新分布到各种组织中，可在肾脏皮质细胞和内耳液中蓄积。正常婴儿脑脊液中的浓度可达同时期血药浓度的10%～20%，当脑膜有炎症时可达同期血药浓度的50%。阿米卡星可透过胎盘，在滑膜液中可达治疗浓度，但在支气管分泌物、胆汁、房水、心脏心耳组织、心包液、肌肉、脂肪和间质液内的浓度较低。阿米卡星的蛋白结合率较低，约为4%。

3. 代谢与排泄

药物在体内不代谢，主要经肾小球滤过随尿液排出，9小时内可排出给药量的84%～92%，24小时内可排出 94%～98%，10～20日内可完全排泄。药物可经血液透析与腹膜透析清除。健康成人的半衰期为2～2.5小时；烧伤患者为1～1.5小时；胎儿为3.7小时；新生儿为4～8小时；无尿患者的半衰期可长达30小时。

【不良反应】

1. 代谢/内分泌系统

血钙、镁、钾、钠浓度的测定值可能降低。

2. 肌肉骨骼系统

关节痛。

3. 泌尿生殖系统

主要损害近曲小管，可出现蛋白尿、管型尿，继而出现血尿、尿量减少或增多，进而发生氮质血症、血肌酐升高、肾功能减退、排钾增多等。大多呈可逆性，停药后即可减轻，但也有出现肾衰竭的个案报道。

4. 神经系统

①少数患者用药后出现头痛、针刺感、震颤、抽搐、视物模糊、面部及四肢麻木、感觉异常、面部灼烧感等。②神经肌肉阻滞：本药具有类似于箭毒阻滞乙酰胆碱和络合钙离子的作用，能引起心肌抑制、软弱无力、嗜睡、呼吸困难，也可出现心跳、呼吸骤停，严重者导致死亡。原有肌无力症或已接受过肌肉松弛药者更易发生。

5. 肝脏

可出现肝功能异常，少数患者用药后出现GPT、GOT、血清胆红素及血清乳酸脱氢酶升高。

6. 胃肠道

恶心、呕吐。

7. 血液

贫血。

8. 眼

有玻璃体注射后出现继发性斑状梗死的个案报道。

9. 耳

主要影响耳蜗神经，使患者的高频听力首先受损，以后听力减退逐渐发展至耳聋、耳鸣和耳部饱胀感等症状。

10. 过敏反应

偶见皮疹、荨麻疹、药物热、嗜酸性粒细胞增多等，甚至出现晕厥、低血压、过敏性休克等。

11. 其他

长期应用可干扰正常菌群，导致非敏感菌过度生长。

【监测指征】

阿米卡星的治疗窗窄、安全性小，严重的耳、肾毒性与血药浓度密切相关；峰、谷浓度同时控制在安全范围内才可避免毒性结果。

疗程中有条件时应监测血药浓度，尤其是新生儿、老年和肾功能减退患者。

应当测定初始及周期性血药峰浓度和谷浓度，特别是对于严重感染的危重症患者或可改变氨基糖苷类的药动学的疾病（如囊性纤维化、烧伤或大手术等）。

【监测方法】

1. 采血时间点

监测峰浓度，静脉滴注（静脉滴注时间为30分钟）完成后30分钟采血或从开始输注或肌内注射后1小时采血；监测谷浓度，下次给药前30分钟。

2. 采血类型

静脉血3～5ml，留取血清样本。

3. 监测频率

首次给药后6～14小时监测随机血药浓度。如果疗程＞5日，每周监测1～2次血药浓度。

4. 检测方法

FPIA、CMIA、EMIT、HPLC、LC-MS。

【注意事项】

1.交叉过敏 对一种氨基糖苷类过敏的患者可能对其他氨基糖苷类也过敏。

2.下列情况应慎用本品

（1）失水，可使血药浓度增高，易产生毒性反应。

（2）第Ⅷ对脑神经损害，因本品可导致前庭神经和听神经损害。

（3）重症肌无力或帕金森病，因本病可引起神经肌肉阻滞作用，导致骨骼肌软弱。

（4）肾功能损害者，因本品具有肾毒性。

3.氨基糖苷类与β-内酰胺类（头孢菌素类与青霉素类）混合时可导致相互失活，故本品与上述抗生素联合应用时必须分瓶滴注。阿米卡星亦不宜与其他药物同瓶滴注。

4.药物相互作用

（1）本品与其他氨基糖苷类合用或先后连续局部或全身应用可增加耳毒性、肾毒性及神经肌肉阻滞作用。

（2）本品与神经肌肉阻滞药合用可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制等症状。本品与卷曲霉素、顺铂、依他尼酸、呋塞米或万古霉素（或去甲万古霉素）等合用或先后连续局部或全身应用可能增加耳毒性与肾毒性。

（3）本品与头孢噻吩或头孢唑林局部或全身合用可能增加肾毒性。本品不宜与两性霉素B、头孢噻吩、磺胺嘧啶和四环素等注射剂配伍，不在同一瓶中滴注。

（4）本品与多黏菌素类注射剂合用或先后连续局部或全身应用可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用。

（5）与抗组胺药苯海拉明合用可能会掩盖本药的耳毒性。

（6）其他肾毒性药物及耳毒性药物均不宜与本品合用或先后应用（如利尿药、右旋糖酐），以免加重肾毒性或耳毒性。

【药物基因多态性】

阿米卡星的耳毒性与MTRNR1（rs267606617）基因位点（等级1B）相关，携带1555G等位基因者使用阿米卡星时发生耳毒性的风险高于1555A等位基因携带者。

此外，rs267606619位点（等级2B）和rs267606618位点（等级2B）也与耳毒性有一定的相关性。

三、依替米星（etimicin）

【商品名及别名】

爱大、爱益、博可达、创成、格美达、硫酸依替米星、潘诺、悉能、亦清、甘草酸依替米星、盐酸依替米星、etimicin sulfate、etimicin sulphate。

【临床应用】

1. 适应证

本品适用于对其敏感的大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、沙雷杆菌属、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、嗜血流感杆菌、铜绿假单胞菌和葡萄球菌等引起的呼吸道感染（如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等）、肾脏和泌尿生殖系统感染（如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等）、皮肤软组织和其他感染（如皮肤及软组织感染、外伤、创伤和手术后感染）及其他敏感菌感染。

2. 用法用量

静脉滴注，成人的推荐剂量如下。

（1）对于肾功能正常的泌尿系统感染或全身性感染患者，一次 0.1～0.15g，q12h.；或一次 0.2～0.3g，q.d.。稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液100ml或250ml中静脉滴注，每次滴注1小时。疗程为5～10日。依据患者的感染程度遵医嘱进行剂量调整。

（2）肾功能受损患者不宜使用本品。如必要使用时调整使用剂量，并应监测血清中的硫酸依替米星浓度。此外，血清肌酐水平及肌酐清除率也是最适合观察肾功能程度的指标。

（3）调整使用剂量时可采用下述两种方案中的一种：

1）改变给药次数的方案：延长两次常规给药的间隔时间。由于血清肌酐水平与硫酸依替米星的血清半衰期高度相关，因此实验室检查可提供调整给药间隔的指标。两次给药的间隔时间（小时）大致等于血清肌酐水平（mg/100ml）乘以8。例如一个体重为60kg的患者，血清肌酐水平为3.0mg/100ml，该患者使用硫酸依替米星的治疗方案应每次剂量为2mg/kg×60kg即120mg，两次间隔时间按血清肌酐水平3.0（mg/100ml）×8计算即24小时。

2）改变治疗剂量的方案：对肾功能不全的严重全身性感染者，可增加硫酸依替米星的给药次数，但应减少治疗剂量。对这类患者，应当测定血清硫酸依替米星浓度。

【治疗窗】

1. 国内证据

每12小时给药7.5mg/kg者应使峰浓度维持在 15～30μg/ml，谷浓度为 5～10μg/ml；一日 1次给药 15mg/kg者应使峰浓度维持在 56～64μg/ml，谷浓度 ＜1μg/ml。

2. 国外证据

药物治疗浓度：峰浓度为20～30μg/ml，谷浓度 ＜5μg/ml；毒性浓度：峰浓度 ＞50μg/ml，谷浓度 ＞10μg/ml。

【药动学特征】

1. 吸收

健康成人一次静脉滴注0.1g、0.15g和0.2g硫酸依替米星后的血清药物浓度分别为11.30mg/L、14.6mg/L和19.79mg/L。肌内注射后迅速吸收，约0.6小时后血药浓度达峰值，按1.5mg/kg给药，C_max达（5.39±0.99）μg/ml。

2. 分布

连续给药7日未见明显的蓄积作用，本品与血清蛋白的结合率为25%左右。基础研究显示本品可分布于周围各主要组织中，以肾脏中的浓度最高。

3. 代谢与排泄

血液药物消除半衰期（t_l/2β）约为1.5小时，24小时内原型药在尿中的排泄量约为80%。

【不良反应】

1. 心血管系统

静脉炎、心悸、胸闷。

2. 肝、肾功能

个别病例可见BUN、Scr或GPT、GOT、ALP等肝、肾功能指标轻度升高，但停药后即恢复正常。

3. 耳

本品的耳毒性和前庭毒性主要发生于肾功能不全患者，剂量过大或过量的患者表现为眩晕、耳鸣等，个别患者电测听力下降，程度均较轻。

4. 胃肠道系统

恶心。

5. 神经系统

使用时如果速度过快、剂量过大，容易导致神经肌肉阻滞作用，导致呼吸肌麻痹，引起呼吸、心搏骤停，危及生命，容易与过敏性休克相混淆。

6. 过敏反应

罕见皮疹及皮肤瘙痒等。

【监测指征】

依替米星的治疗窗窄、安全性小，可引起耳毒性和肾毒性。为防止毒副作用的发生，建议有条件时应监测血药浓度，并据此调整剂量，尤其对新生儿、老年人和肾功能减退患者。

【监测方法】

参考“庆大霉素”项。检测方法采用LC-MS。

【注意事项】

1.在使用本品治疗的过程中应密切观察肾功能和第Ⅷ对脑神经功能的变化，并尽可能进行血药浓度监测，尤其是已明确或怀疑有肾功能减退或衰竭患者、大面积烧伤患者、新生儿、早产儿、婴幼儿和老年患者、休克者、心力衰竭者、腹水者、严重脱水患者及肾功能在短期内有较大波动者。

2.本品可能发生神经肌肉阻滞现象，因此对接受麻醉剂、琥珀胆碱、筒箭毒碱或大量输入含有枸橼酸抗凝剂的血液的患者应特别注意，一旦出现神经肌肉阻滞现象应停用本品，静脉内给予钙盐进行治疗。

3.药物相互作用参见其他氨基糖苷类药物。

【药物基因多态性】

MT-RNR1（1555A＞G）（rs267606617）和 MT-RNR1（1494C＞T）（rs267606619）突变可能与依替米星的耳毒性有关。

四、链霉素（streptomycin）

【商品名及别名】

硫酸链霉素、甘草酸链霉素、盐酸链霉素、strepolin、streptomycin glycyrrhizinate、streptomycin hydrochloride、streptomycin pantothenate、streptomycin sulfate、streptomycin sulphate、streptomycinum sulfate、streptomycinum、streptothenat。

【临床应用】

1. 适应证

和其他抗生素合用治疗结核分枝杆菌、草绿色链球菌或肠球菌、革兰氏阴性杆菌所致的感染，以及联合用药治疗土拉菌病和鼠疫、腹股沟肉芽肿、布鲁氏菌病、鼠咬热等。

2. 用法用量

（1）成人的常规剂量

1）结核病：

与其他抗结核药合用，肌内注射，一日0.5g（以链霉素计，下同），q12h.；或一次 0.75g，q.d.。如采用间歇疗法，则一次1g，每周2～3次。

2）土拉菌病：

肌内注射，一次 0.5～1.0g，q12h.，连用 7～14日。

3）鼠疫：

肌内注射，与四环素合用，一次 0.5～1.0g，q12h.，连用 10 日。

4）布鲁氏菌病：

肌内注射，与四环素合用，一次1～2g，分2次给药，连用3周或3周以上。

5）草绿色链球菌所致的心内膜炎：

肌内注射，与青霉素联合，一次1g，q12h.，连用1周；然后一次0.5g，q12h.，连续 1 周。

6）肠球菌所致的心内膜炎：

肌内注射，与青霉素联合，一次 1g，q12h.，连用 2 周；然后一次 0.5g，q12h.，连续4周。

7）其他感染：

与其他抗菌药物合用，一次0.5g，q12h.。

（2）肾功能不全时的剂量：

按肾功能正常者链霉素的正常剂量为每日1次，15mg/kg肌内注射。Ccr为50～90ml/min者每24小时给予正常剂量的50%；Ccr为10～50ml/min者每24～72小时给予正常剂量的50%；Ccr＜10ml/min者每72～96小时给予正常剂量的50%。

（3）老年人的剂量

1）结核病：

肌内注射，一次 0.5～0.75g，q.d.。

2）草绿色链球菌所致的心内膜炎：

肌内注射，与青霉素联合，一次0.5g，q12h.，连用2周。

（4）小儿的剂量

1）结核病：

肌内注射，与其他抗结核药合用，一次20mg/kg，q.d.，每日最大剂量不超过 1g。

2）其他感染：

一日 15～25mg/kg，分 2 次给药。

【治疗窗】

1. 国内证据

每12小时给药7.5mg/kg者应使血药峰浓度维持在 15～30μg/ml，谷浓度为 5～10μg/ml；一日1次给药15mg/kg者应使血药峰浓度维持在56～64μg/ml，谷浓度 ＜1μg/ml。

2. 国外证据

药物治疗浓度：峰浓度为20～30μg/ml，谷浓度 ＜5μg/ml；毒性浓度：峰浓度 ＞50μg/ml，谷浓度 ＞10μg/ml。

【药动学特征】

1. 吸收

口服不易吸收，肌内注射后吸收良好。肌内注射0.5g或1g，30分钟后血药浓度达峰值，分别为 15～20μg/ml或 30～40μg/ml。有效血药浓度约可维持12小时。

2. 分布

蛋白结合率为20%～30%。分布容积（V_d）为0.26L/kg。药物吸收后主要分布于细胞外液中，并可分布于除脑以外的所有器官、组织中。链霉素可渗入胆汁、胸腔积液、腹水、结核性脓肿和干酪样组织中，在尿液中的浓度较高，在脑脊液和支气管分泌液中的浓度较低。链霉素可透过胎盘组织，在脐带血中达到的浓度与母体血中的浓度相近。

3. 代谢与排泄

半衰期为2.4～2.7小时，半衰期随年龄增长而延长（在青年人为2～3小时，在40岁以上为9小时或更长）；肾衰竭时半衰期可达50～110小时。药物在体内不代谢，80%～90%经肾小球滤过，随尿液在24小时内排出；另有约1%从胆汁排出，此外也有极少量从乳汁、唾液和汗液中排出。血液透析可清除相当剂量的药物。

【不良反应】

1. 代谢/内分泌系统

血钙、镁、钾、钠浓度的测定值可能降低。

2. 呼吸系统

偶见呼吸困难。

3. 泌尿生殖系统

肾毒性常和耳毒性同时出现，其损害程度随着药物剂量和疗程的增加而增大。主要损害近端小管，造成其上皮细胞退行性变和坏死，引起蛋白尿、管型尿，少数可产生BUN、肌酐升高，也可出现血尿、排尿次数显著减少或尿量减少、食欲减退、极度口渴等肾毒性反应。严重时可发生氮质血症、肾衰竭。

4. 神经系统

偶见嗜睡、软弱无力等，部分患者可出现面部或四肢麻木、针刺感等周围神经炎的症状。

5. 肝脏

可见GPT、GOT、血清胆红素及血清乳酸脱氢酶升高。

6. 皮肤

偶见皮疹、少用、红肿。

7. 眼

偶见视力减退。经眼给药后可见轻微的刺激感，偶见过敏反应（出现充血、眼痒、水肿等）。

8. 耳

影响前庭功能时可发生步履不稳、眩晕、头痛、恶心、平衡失调。影响听神经时可能出现听力减退、耳鸣或耳部饱满感。

9. 血液

偶见贫血，白细胞、粒细胞减少；罕见特发性血小板较少性紫癜。

10. 过敏反应

常见药物热、嗜酸性粒细胞增多，偶见血管神经性水肿、过敏性出血性紫癜、过敏性休克等。过敏性休克的发生率低于青霉素，但死亡率较高。

11. 心血管系统

偶见低血压。

12. 胃肠道系统

偶见恶心、呕吐。

【监测指征】

链霉素的治疗窗窄、安全性小，可引起耳毒性和肾毒性。为防止毒副作用的发生，建议有条件时应监测血药浓度，并据此调整剂量，尤其对新生儿、老年人和肾功能减退患者。

【监测方法】

参考“庆大霉素”项。

【注意事项】

1.交叉过敏 对一种氨基糖苷类过敏的患者可能对其他氨基糖苷类也过敏。

2.下列情况应慎用链霉素

（1）失水，可使血药浓度增高，易产生毒性反应。

（2）第Ⅷ对脑神经损害，因本品可导致前庭神经和听神经损害。

（3）重症肌无力或帕金森病，因本品可引起神经肌肉阻滞作用，导致骨骼肌软弱。

（4）肾功能损害，因本品具有肾毒性。

（5）眩晕、耳鸣患者（国外资料）。

3.有条件时应监测血药浓度，并据此调整剂量，尤其对新生儿、老年人和肾功能减退患者。

4.本药多用于强化期的抗结核治疗，治疗时需与其他抗结核药物联用，以延缓耐药性的发生。

【药物基因多态性】

链霉素的耳毒性与MT-RNR1（rs267606617）基因位点（等级1B）相关，携带1555G等位基因者使用链霉素时发生耳毒性的风险高于1555A等位基因携带者。

此外，rs267606619位点（等级2B）和rs267606618位点（等级2B）也与耳毒性有一定的相关性。

（徐姗姗）