在这节之前，我们一起见识了超级细菌的恐怖，也反思了我们与细菌斗智斗勇过程中所犯下的错误。纵使超级细菌如此威胁着我们的生命安全，在与微生物的抗争中，人类也还是取得了赫赫战绩。自20世纪以来，美国感染性疾病死亡率直线下降。同样的，感染性疾病死亡率在中国也呈明显下降趋势。1957年，呼吸系统疾病、急性感染性疾病和结核病是主要死亡原因；到了2005年，感染性疾病跌出了中国人群死因前3名，中国人群中每10万人仅有87人死于感染，而且这些人常常是伴有慢性疾病、免疫低下等原发疾病人群。降低死亡率的最大因素是有效的治疗手段，包括抗菌药物的使用和其他生命支持，以及使用疫苗，良好的卫生条件也有助于死亡率的下降。这些手段是伴随着人们对细菌的逐渐认识而出现的。

图1.4-1清晰地显示了抗菌药物诞生与发现相关耐药菌的时间关系。自磺胺类药物被发现有抗菌作用后，抗菌药物如同雨后春笋般出现，挽救了无数人的生命。但是耐药的细菌却犹如幽灵般阴魂不散。从图中我们可以发现，细菌对于抗菌药物的耐药性产生得越来越快。以往抗菌药物投入临床使用后可以用上10年左右才会出现耐药菌，像万古霉素使用了43年才出现耐药菌，而现在的新型药物利奈唑胺，上市1年后就出现了耐药菌。

为了避免“无药可用”的窘境，WHO在2018年的“世界提高抗生素认识周”提出了全球行动计划的5项目标：①通过沟通、教育和培训，提高对抗生素耐药性的关注和了解；②通过监测和研究，增强抗生素耐药性的知识和循证基础；③通过有效的卫生和感染预防措施，降低感染发病率；④在人和动物中优化抗菌药物使用；⑤增加对新药、诊断工具、疫苗和其他干预措施的资金投入。WHO从宏观层面提出了全球行动的策略和目标，那么各国、各地区应该如何行动起来达到目标呢？针对耐药菌的上述预防战略要真切地落到实处，需要从以下4方面来布置具体战术。

系统的细菌耐药性监测系统，包括建立国际、国家、地区、各城市，乃至各级医疗单位的细菌耐药性监测网，同时建立抗菌药物使用情况的监测系统。凡有条件的医疗单位都要开展微生物检测工作，临床微生物室定期（每年1～2次）总结分析、发布本院的病原学耐药性监测数据。医院应该按照每200～500张实际使用床位配备1名医院感染专职人员，专职人员需接受细菌耐药性监测知识培训并熟练掌握。医院内还应该组织相关科室的专业人员建立医院感染管理监控小组，及时报告管理医院感染病例，详细解读院内病原学耐药性监测数据，提出下一阶段的感染控制策略和计划。

在建立细菌耐药监测网的过程中，最重要的不外乎是耐药菌的检测方法。只有建立了统一的检测手段，不同地区的结果才有可比性，细菌耐药性的数据才有可信性。判断耐药菌的方法主要有两种：抗菌药物敏感试验（也称药敏试验）和耐药基因的检测。

药敏试验是临床中最常用的检验细菌耐药性的手段，能为临床使用抗菌药物提供第一手资料。药敏试验有许多不同的方法，常见的方法主要有纸片扩散法、稀释法以及Etest法。其中纸片扩散法属于定性试验，但能够提供细菌对某种药物的抑菌圈结果。医生根据抑菌圈大小可以选择相对敏感的抗菌药。而稀释法是一种定量试验，其原理是将配制好的不同浓度的抗菌药物与琼脂或肉汤混合，接种细菌后培育一定时间，肉眼观察能抑制细菌生长的最低药物浓度为该药物的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）。以MIC值与美国临床和实验室标准协会（clinical & laboratory standards institute, CLSI）标准的敏感（S）、中介（I）和耐药（R）折点值范围比较来判断细菌耐药结果。Etest法兼具纸片法和稀释法的优点，但成本比较昂贵，目前普及度还比不上前两种方法。除了上述这些方法之外，还可以使用全自动微生物鉴定药敏分析仪，这一方法可以最大程度地节省人力成本，同时兼具简单、准确、快速的优点，然而这种仪器也限制了抗菌药选择的自由度。以上方法都是检测细菌的耐药表型，即细菌是否表现出耐药，还有一种是使用聚合酶链式反应（polymerase chain reaction, PCR）检测细菌的耐药基因，这样的方法对低水平耐药或临界水平耐药的超级细菌有较高的敏感性，不会出现漏检的情况。

美国CLSI为细菌培养以及药敏试验等检验技术提供了技术标准，各国或地区也很重视细菌培养技术的一致性。只有细菌培养结果以及药敏试验可靠，才能为医生选择用药提供强有力的证据，保证某个国家或地区所监测的耐药菌流行病学数据是可靠的。由国家卫生健康委员会合理用药专家委员会、全国细菌耐药监测网组织的“以耐药监测促抗菌药物合理使用和科学管理——技术下基层”活动在全国各地开展，通过加强各地医院内多学科联动治疗耐药菌、为相关技术人员提供培训、宣教微生物标本送检原则等手段，促进成员单位内细菌耐药性监测的有效性以及抗菌药合理使用措施的落实。

在有了良好的检测方法后，医生要能够正确地阅读药敏试验报告，了解试验报告所提供的信息，结合当地的耐药菌情况，作出正确的医疗决策。这就要求提高医护人员的思想意识，要明确超级细菌产生的原因和预防环节，做到科学合理地使用抗菌药物。要提高医护人员的思想意识，就要从法律法规的角度出发，建立统一严格的规范以指导抗菌药物的合理使用。我国于2004年颁布了《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年更新），又在2012年颁布了《抗菌药物临床应用管理办法》（卫生部令84号），即“史上最严限抗令”。“限抗令”规定了抗菌药物分级制度、医院细菌耐药预警制度，要求对不合理使用抗菌药物的医师停止处方权。种种重拳直指由于不合理用药导致的超级细菌泛滥。与此同时，我国国家卫生健康委员会启动了一些如“全国基层医疗机构抗菌药物临床合理应用培训计划”（即星火计划）、“全国基层医疗机构微生物检测培训计划”（即萌芽计划）等计划，旨在促进临床合理使用抗菌药物，遏制抗菌药物的滥用。

医护人员要按照用药指征使用抗菌药。合理使用抗菌药物强调：诊断为细菌感染者才有使用抗菌药物的指征；尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物；制定抗菌药物治疗指南，为临床医生经验性使用抗菌药物提供可靠的临床证据；抗菌药物要分级管理，对广谱或毒性较大的抗菌药物进行限制使用；对于耐药菌感染、粒细胞减少、脓毒血症等重症感染的患者采用抗菌药物联合使用；规范抗菌药物疗程，根据所制定的相关指南确定治疗疗程，既不盲目延长治疗疗程，也不能缩短疗程导致病情反复；采用抗菌药物轮换政策，对已经产生耐药现象的抗菌药物应停用一段时间换用其他抗菌药物，并结合药敏试验结果及时换用敏感的窄谱抗菌药物；根据抗菌药物的药动学、药效学参数合理设计给药方案，避免诱导细菌耐药等。

WHO多国调查揭示公众对抗菌药耐药性问题普遍存在误解，因此针对大众百姓的宣传教育同样必不可少。对于中国的老百姓而言，抗菌药物就等于消炎药，咳嗽吃点抗菌药物，感冒吃点抗菌药物，拉肚子吃点抗菌药物……种种错误观念导致了抗菌药的不合理使用。由此可见，抗菌药物的合理使用不仅在于医生的专业水平，更在于百姓对于这些措施的配合。

首先，要让百姓明白目前超级细菌蔓延的严重态势，明白细菌耐药问题关系到每个人的健康，并不是医护人员或是已感染患者的事情。2015年开始，每一年11月的第3周，WHO都会进行“世界提高抗生素认识周”的推广，每年一个主题，旨在让百姓能够了解滥用抗菌药的危害。2017年WHO“世界提高抗生素认识周”的主题是：服用抗生素前要咨询合格医务人员（图1.4-2，图1.4-3）；2018年的主题则是：急需作出改变，我们很快就没有可用的抗生素了。从每一年的主题中可以看到，细菌耐药性和抗菌药滥用现状越来越严峻，且与每个人的健康息息相关，故每个人都应身体力行地投入到这场无声的斗争中，而非置身事外，甚至乱用滥用抗菌药。

其次，要让百姓学习抗菌药物的基础知识，了解超级细菌出现的原因，知晓滥用抗菌药物的严重后果，谨遵医嘱，配合医生的治疗方案，做到不私自更改治疗方案、不犯使用错误（如擅自缩短疗程、不按时服药、漏服等），合理使用抗菌药物。

再次，应教育民众注意日常生活细节，尽量减少感染风险，从而减少抗菌药物的使用和暴露。这类生活细节包括认真洗手（可以参考下文医务人员的七步洗手法）、食用清洁食物和水、生病（如感冒、上呼吸道感染时）时尽量避免与其他人的接触、安全的性行为并注意卫生、及时接种疫苗（如接种流感或肺炎链球菌疫苗）等。

最后，要辅以法律法规配合，限制无处方购买抗菌药物、超量购买抗菌药物等行为。只有多管齐下，才能够遏制住滥用抗菌药物的势头。这也是我们编写此书的目的，旨在向非专业人士传递细菌耐药相关知识，让大众能够安全、合理地使用抗菌药物。

医护人员的身体、操作行为、工作环境等是医院内耐药菌传播的媒介，只有对这些传播途径加以控制，才能进一步控制超级细菌在医院内的传播。数据显示，医务人员每进行一项操作，手上可能增加100～1 000个细菌。因此标准的流程化洗手、对医院环境进行消毒是必需的。由复旦大学附属中山医院感染性疾病科主任胡必杰教授主编的《医院感染预防与控制最佳实践丛书》，对医护人员的手卫生、无菌操作、工作环境的消毒、手术部位感染预防等内容作出了相关推荐。2013年，上海国际医院感染控制论坛（Shanghai international forum for infection control and prevention, SIFIC）组织医院感染各相关专业的专家共同编写了《SIFIC医院感染预防与控制临床实践指引（2013年）》，从专家共识的角度规范了医院感染预防与控制的临床策略。

以医护人员的手卫生为例，不仅是要求用肥皂或者皂液和流动水洗手，而且是有具体标准流程的——七步洗手法（图1.4-4）：①掌心相对，手指并拢相互揉搓，洗净手掌；②手心对手背，手指交叉，沿指缝相互揉搓，交换进行，洗净手背；③掌心相对，双手交叉，沿指缝相互揉搓，洗净指缝；④弯曲各手指关节，在另一手掌心旋转揉搓，交换进行，洗净指背；⑤一手握另一手大拇指旋转揉搓，交换进行，洗净大拇指；⑥将一手五指掌尖并拢，在另一手掌心旋转揉搓，交换进行，洗净指尖；⑦如有必要，螺旋式擦洗手腕，交换进行。

推广这些标准操作流程能够有效降低医院内耐药菌的传播，医院也应该根据各医院的具体情况，结合上述推荐流程建立防治耐药菌在院内传播的指导手册，规范医院内工作人员的操作流程。

除了手卫生外，还有其他措施来防止超级细菌在医院内广泛传播。对于已经出现耐药菌感染的患者应采取隔离预防。隔离预防的是疾病，并不是患者，不能因此歧视患者、区别对待。隔离预防要求对于患者要单间或同种病原体同室隔离；对于患者的体液、血液、排泄物、分泌物等需要单独处理；医护人员或其他人员进入隔离室前应该穿戴防护衣，离开前应该进行标准洗手。

除此之外，对于高危人群，如患有慢性阻塞性肺疾病的患者等，建议加强疫苗的接种来预防感染性疾病。目前比较有效的是肺炎链球菌疫苗，美国国家儿童健康和发育研究所（National Institute of Child Health and Human Development, NICHD）的科学家和Nabi生物技术公司发明的金黄色葡萄球菌疫苗也有着良好的临床前景。这些疫苗利用灭活或减毒的细菌或细菌的部分成分刺激人体免疫系统对此进行首次应答，而后当细菌大规模进攻人体时，人体免疫系统可以识别该细菌，从而发动“闪电战”，产生大量抗体，迅速消灭细菌，使得细菌不能在人体内“为非作歹”。这样的疫苗可以降低大规模耐药菌的感染，同时保护高危人群。

谈完耐药菌感染的预防，我们就要谈谈令人“头痛”的治疗问题了。耐药菌的治疗难关在于常见的抗菌药物对耐药菌“无计可施”。当前摸索出了一些针对耐药菌的治疗原则。

首先，耐药菌的治疗关键在于要根据药敏试验、临床经验以及指南推荐来选择药物。抗菌药物使用中要注意分级选择（表1.4-1），一些体外药敏试验结果可以预报耐药机制相同的抗菌药物的敏感性。

其次，给药方案设计既要达到良好的临床疗效，又要远离突变选择窗（mutant selection window, MSW），避免产生耐药突变株。抗菌药物存在防耐药突变浓度（mutant selection concentration, MPC），这是防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低药物浓度，当药物浓度大于或等于MPC时，仅发生一次耐药突变的病原菌无法生长，病原菌需至少发生两次耐药突变才能生长；而当药物浓度在MIC和MPC之间时，大量敏感细菌被抑制，发生一次耐药突变的细菌又得不到抑制，这些突变细菌便会被选择出来，得以继续生长，MIC和MPC间的浓度范围就是MSW。如果MSW较宽，抗菌药物浓度容易落入MSW，会加速耐药菌株的产生和生长。远离MSW的方法主要有两个：一是缩短血浆药物浓度在MSW的时间，即药物浓度快速通过MSW，维持在MPC浓度以上；二是减少MPC与MIC的距离，选择更加理想的药物。

再次，根据药物的药动学、药效学特点，合理设计给药方案。有些药物到达MIC后，浓度升高，杀菌（或抑菌）效果并未得到明显提高，反而有诱导细菌耐药的趋势，因而这些药品要以适当剂量、一天多次使用；而有的药品则是浓度越高，杀菌（或抑菌）效果越明显，这样的药品可以单次大剂量使用，保证疗效，否则也容易诱导耐药菌的产生。

最后，也是非常重要的一点就是，对于耐药菌要联合用药。临床抗感染的经验证明，单一的抗菌药物对耐药菌，尤其是超级细菌的治疗效果是很不理想的，常常导致治疗失败，增加了患者的痛苦，加重了治疗负担，甚至会危及患者生命。及时、合理地联合使用抗菌药物是非常有必要的，其能够减少耐药情况的发生，降低药物毒副作用，获得较好疗效。但不合理的联合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重的毒副作用、二重感染。抗菌药物联合在体外或动物体内可表现为无关、相加、协同和拮抗4种作用，这些作用需要通过开展严格对照的临床试验才能得到判断。无关作用指联合应用后总的作用不超过联合用药中抗菌活性较强者；联用后效果等于两者相加的总和称为相加作用；联合后的效果超过各药作用之和为协同作用；拮抗作用为联合用药的作用因相互发生抵消而减弱。联合用药时，最好能够选用具有两种不同作用靶点且具有协同作用的抗菌药物，如头孢哌酮/舒巴坦与美罗培南联合治疗耐药的鲍曼不动杆菌。

当然，在用好已有抗菌药作为有力武器的同时，多重耐药菌的治疗也要依赖于新型抗菌药物的发明。第五代头孢菌素在第三代头孢菌素的特点上增加了对MRSA的活性，主要是对耐药菌特有的PBP2a具有强大的亲和力，抑制了细菌细胞壁的合成。新型的碳青霉烯类药物如多尼培南、比阿培南，其对铜绿假单胞菌的MIC ₉₀（抑制90%细菌生长的最低药物浓度）要远低于亚胺培南和美罗培南，同类药物中的Topopenem还具有抗MRSA活性。但新型抗菌药物的研发速度目前远远落后于耐药菌的出现速度，一个新药上市后1～2年就会出现相应的耐药菌，新药变得无效。同时新型抗菌药物的安全性也是值得探讨和担忧的。

在这一章中我们走进了超级细菌的世界：见识了超级细菌的威力，了解了细菌家族的生物特性，明白了耐药菌出现的原因，知晓了防治耐药菌的一些手段，尤其是更加深刻地理解了抗菌药物合理使用的重要性。超级细菌的出现令人谈虎变色，所幸的是随着医学的进步以及合理使用抗菌药物的推广，我们仍有措施来遏制超级细菌的蔓延。但这并不意味着人类可以掉以轻心，放松警惕，高枕无忧，我们应该意识到超级细菌正不断蔓延的趋势以及无药可医的紧迫窘境，明白防治超级细菌事关每一个人。

细菌耐药性和抗菌药物是难解难分的一对冤家，此消彼长，正邪双方酣战不休。细菌的耐药性是伴随着抗菌药物的使用出现的，但这并不应归咎于抗菌药物本身，是不合理使用以至滥用抗菌药催生了无药可医的超级细菌，抗菌药物已是人类不能想当然坐拥的宝贵资源。抗菌药物从死神的手里拯救了千千万万的生命，可以说是20世纪最伟大的发明之一，它的发展史本身也是药物发展史的一个缩影。介绍完魔鬼般汹汹来袭的超级细菌，想在这场菌药博弈中有效迎击还得追本溯源，让我们从头说起抗菌药。下一章，让我们走进曾经天使般熠熠生辉的抗菌药世界，了解一下抗菌药的发现历史。