治疗创新的生命周期

1954年，欧内斯特·贾韦茨指出，药物支持率遵循一种特定模式。起初，在乐观期内，新药的使用迅速增加。然后，人们注意到一些不好的副作用。由于不信任和恐惧，支持率迅速下降到很低的水平。最后，使用量稳定在一个中等水平。这样的波动模式被称为“从灵丹妙药到毒药，再到平平无奇的普通药物”。贾韦茨模型完全符合氯霉素的生命周期：1948年，氯霉素作为一种有效的抗生素面世。1967年，人们发现每3万名氯霉素接受者中就有一人患再生障碍性贫血。于是，氯霉素的销量急剧下降，其制造商帕克-戴维斯被迫与华纳-兰伯特合并。合并之后，氯霉素的使用量缓慢上升至稳定，但比前一个稳定期低。

贾韦茨的曲线也与其他一些药物的自然发展历史契合，比如沙利度胺和洋地黄，后者在很长一段时间里不受欢迎。对洋地黄来说，是药是毒仅一线之隔，因为足以产生疗效的含量已经接近会产生副作用的含量。只有剂量得到稳定，药物支持率才会稳定（埃斯蒂斯，1979年）。

立法和谨慎的药物测试是为了消除波峰和波谷，使贾韦茨曲线更为平稳，但是这条曲线基本不可能变成一条直线。日渐谨慎的药物测试也许能消除由意想不到的副作用引起的使用量急剧下降的问题，但逐步递减的趋势是不会改变的，其原因可能是该药物被更加安全有效的新药所取代，或该药物针对的疾病的病因发生了改变（见第四章）。造成曲线下降的原因不仅是已知的副作用，还有流行疾病本身及该病的易感人群。

在过去的两个世纪中，使用最多或最畅销的药物都发生了显著变化（见表5.1）。但近年来的信息很难收集，更难以在时间和空间上进行有意义的对比。表5.1的信息，有些来自零售销售额，有些来自使用频率（比较表5.1中1997列和2004列的差异）。最畅销的药物指的是赚钱最多的药物，而不是在处方中出现最频繁的药物。一旦专利到期，非专利制药公司就可以开始销售该专利药品的廉价版。因此，药物研发不断寻找同一种药物的“新版本”。一些评论家认为，新版本的药品与它们所取代的老版药品之间可能只存在细微的差别，甚至不如老版药品更好用。

表5.11795—2007年间，各种医疗实践中使用最多或最畅销的药物或疗法

来源：

基于执业医师处方：J·W.埃斯蒂斯，“医院药物使用，老安德鲁·邓肯医生的例子”，引用于在格恩特·B.里斯的《苏格兰启蒙运动时期的医院生活：爱丁堡皇家医药室的护理和教学》，剑桥：剑桥大学出版社，1986年版，第351—384页。

基于执业医师处方：J.达芬，兰斯塔夫，《19世纪医疗生活》，多伦多：多伦多大学出版社，1993年版，第75页。

基于对4个州的超过12万份药品处方的调查。E.N.凯瑟科，《处方成分调查》，美国制药协会，1933年，第22页。

基于国家处方药销售额：加拿大制药协会，《年度回顾》，渥太华：加拿大采购管理协会，1996—1997年，第23页。

英国制药业协会，《事实与统计》，2007年http：//www.abpi.org/uk/statistics/intro.asp，信息取自2009年12月。

在笔者撰写此书之时，加拿大、英国和美国的药物畅销榜上几乎都是些有关慢性病的风险因素（而非病症）的药物，比如心脏病、高血压、高胆固醇、哮喘、胃灼热、精神障碍和关节炎。这些药物很多都是针对饮食和生活方式，或一些需要终生调养的问题。这份药物畅销榜单是社会老龄化的又一迹象，在这样的社会中，无论是患者还是医生都不是特别看中疾病预防的概念。不同的地区用药也不同，比如，在英国最畅销的药物中，哮喘类药品居多，而美国则是治疗胃灼热的药品居多。这是因为发病率的差异，还是因为地理差异引起的诊断率和服药意愿的差异？

用户调查显示，非处方类药物可能是最常用的药物，但它们有时并不包括在这些报告中。同样的道理，因为非处方类药物产生的收入较少，所以，其较老版本的非专利替代药在畅销榜上的排名较低。但这个榜单无法反映使用频率，也无法反映药品的有效性。

制药业也会参与创造疾病，从而为其产品创造更大的市场。伟哥的面世曾伴随一场广告宣传，这场广告宣传被包装成所谓的“增强民众意识”。但它也拔高了这种病情的地位，将其名称从原本只是显得有些虚弱的“阳痿”改为事关男子气概的“勃起功能障碍”（Erectile dysfunction，简称ED）。广告中还暗示这种药丸即使没病的人吃了也是有益的。“ED比你想象的更常见。”类似的，1986年百忧解（Prozac）上市（1977年获得专利）时，也有一场大张旗鼓的宣传，同样被包装成“增强民众意识”。以至于在其巅峰时期，人们连害羞和紧张时也要吃百忧解，这在2000年为公司带来了三十亿美元的收入。那时，简直是个活人就有百忧解缺乏症。礼来制药公司在其官方网站宣称，百忧解是“史上使用最广泛的抗抑郁类药物”，且全世界有“超过五千四百万人”被开过百忧解的处方。但是，这份声明掩盖了该公司在2002年初因争取延长专利失败所遭遇的严重问题。（更多关于百忧解这类SSRI[SSRI：Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，选择性血清素再吸收抑制剂。]药物的信息，见第十二章。）

专利申请一旦完成，倒计时就开始了，而在正式售卖前，药物开发可能还会持续十年之久。非专利的氟西汀[氟西汀为百忧解有效成分。]售价约为百忧解的十分之一。百忧解的专利期已过，礼来公司就在一年内失去了百忧解90%的市场份额，其净值在一天之内暴跌三百五十亿美元。虽然氟西汀并非市场上最畅销的药品，但要知道，每天都有数百万人服用它的仿制药。这个例子展示了成功的公司应该如何利用贾韦茨曲线和专利期限。新药一经推出，制药公司就必须开始计划其更新迭代。也就是说，在探索创新的同时，也在精益求精—这种对于同一药物的不同版本的探寻不仅耗费财力，也需要人才资源支持，但换来的是治疗罕见疾病的药物或者让贫困人民及贫穷国家得以用上有效的药物。

随后，药物普及度发生了更惊人的转变。2002年7月，《美国医学协会杂志》发表的一项临床试验表明，使用激素替代疗法更有可能患心脏病和癌症。一夜之间，本来广泛应用于所有绝经期妇女的预防性雌激素一下就消失了，随之而来的是预料之中的经济亏损。2004年9月，另一项临床试验发现，一种用于治疗关节炎的“选择性COX-2抑制剂（coxib）”药物会导致心脏病。生产相关药物（但不是前述临床试验中被研究的选择性COX-2抑制剂）的默克公司（Merck）立刻从市场上撤回了其产品（万络，Vioxx）。一夜之间，默克公司的股价暴跌，对其提出的人身伤害诉讼接连不断，有些至今仍在审理中。尽管许多早期试验都证明了这些药物的好处，但副作用的问题在之后的使用中仍然层出不穷。

药物的命运折点也并非都如上述一般。曲妥珠单抗（赫赛汀）是用分子医学精心研究设计出的药物，用来治疗某种特殊抗原型乳腺癌（见第八章）。2005年，一项临床试验显示，在该乳腺癌早期阶段，曲妥珠单抗确有疗效。尽管每个患者使用此药的花费为五万美元，女性们依然走上街头，自发请愿对政府进行游说，要求将药物用于所有适用者。在撰写此书之时，将赫赛汀（注射用曲妥珠单抗）作为辅助治疗药剂是否“合适”，这取决于患者的国籍、商业保险或个人财富。

虽然药理学变得越来越精确，但药物的命运和应用依然极其曲折。进行谨慎的临床试验必须是重中之重，毕竟新药皆无旧例可循。

拓展阅读建议参考书目网站：http：//histmed.ca.